Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,第八章膽堿受體阻斷藥（I）M膽堿受體阻斷藥,目的要求,1、掌握MR阻斷藥阿托品的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及禁忌癥；,2、熟悉東莨菪堿及山莨菪堿的作用特點(diǎn)及應(yīng)用；,3、了解阿托品的合成代用品后馬托品、托吡卡胺、異丙托溴銨、甲溴東莨菪堿及哌侖西平的特點(diǎn)；,M膽堿受體阻斷藥（cholinoceptor blocking drugs）,包括,天然形成的生物堿，如阿托品和東莨菪堿；天然生物堿的半合成衍生物；合成生物堿，其中某些藥物對(duì)M膽堿受體亞型具有選擇性拮抗作用，如后馬托品、托吡卡胺和哌侖西平等。,本類藥物能與膽堿受體結(jié)合但不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻能妨礙乙酰膽堿（ACh）或膽堿受體激動(dòng)藥與M膽堿受體結(jié)合，從而拮抗其擬膽堿作用,。,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如脊髓、皮層和皮層下中樞水平，其膽堿能傳遞涉及M和 N膽堿受體的功能，大劑量或毒性劑量的阿托品及其相關(guān)藥物通常,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有先興奮后抑制的作用,；但對(duì)于季銨類藥物，由于其較難透過(guò)血腦屏障，因此對(duì)中樞的影響很小。,M膽堿受體阻斷藥按其作用選擇性不同，主要可分為M,1,、M,2,、M,3,膽堿受體阻斷藥,。,第一節(jié)阿托品和阿托品類生物堿,1、來(lái)源與化學(xué),阿托品、東莨菪堿和山莨菪堿均可由植物中提取，其植物來(lái)源見(jiàn)下表。,天然存在的生物堿為不穩(wěn)定的左旋莨菪堿，在提取過(guò)程中可得到,穩(wěn)定的消旋莨菪堿，即為阿托品,。,東莨菪堿為左旋體,，其作用較右旋體強(qiáng)許多倍。,阿托品及其類似物基本結(jié)構(gòu)為托品酸的叔胺生物堿酯，基本化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)下圖。,2、體內(nèi)過(guò)程,阿托品,口服吸收迅速,，lh后血藥濃度達(dá)峰值，,生物利用度為50,。,阿托品及其他叔胺類藥吸收后,可廣泛分布于全身組織,，,尤其是東莨菪堿可迅速、完全地進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故其中樞作用強(qiáng)于其他藥物,。而季銨類藥物較難進(jìn)入腦內(nèi)，其中樞作用較弱。,阿托品可在體內(nèi),迅速消除，其t,1/2,為24h,，其中有5060的藥物以原形經(jīng)尿排泄。,阿托品用藥后對(duì)副交感神經(jīng)功能的拮抗作用可,維持約34h,，但,對(duì)眼（虹膜和睫狀?。┑淖饔每沙掷m(xù)72h或更久,。,阿托品,（atropine）,【,藥理作用及作用機(jī)制,】,阿托品,作用機(jī)制,為,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗 ACh或膽堿受體激動(dòng)藥對(duì)M膽堿受體的激動(dòng)作用，阿托品與M膽堿受體結(jié)合后，阻斷了ACh或膽堿受體激動(dòng)藥與受體結(jié)合，從而拮抗了它們的作用,。,阿托品,對(duì)M受體有較高選擇性,，但,大劑量時(shí)對(duì)神經(jīng)節(jié)的N受體也有阻斷作用,。,阿托品對(duì)各種M受體亞型的選擇性較低，對(duì)M,1,、M,2,、M,3,受體都有阻斷作用。,阿托品的,作用廣泛,，各器官對(duì)之敏感性亦不同。,隨著劑量增加可依次出現(xiàn)腺體分泌減少，瞳孔擴(kuò)大和調(diào)節(jié)麻痹，胃腸道及膀胱平滑肌抑制，心率加快現(xiàn)象，大劑量可出現(xiàn)中樞癥狀,。,1、,腺體,通過(guò)M受體的阻斷作用抑制腺體分泌。,對(duì)唾液腺（其分泌為M,3,受體亞型）與汗腺的作用最敏感,。在用0.5mg阿托品時(shí)，即可見(jiàn)唾液腺及汗腺分泌減少。,同時(shí)淚腺及呼吸道腺體分泌也明顯減少。較大劑量也減少胃液分泌。,2、,眼,阿托品阻斷M膽堿受體，使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，出現(xiàn)擴(kuò)瞳、眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹。,（1）,擴(kuò)瞳,：阿托品松弛瞳孔括約肌，故使去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的瞳孔擴(kuò)大肌功能占優(yōu)勢(shì)，使瞳孔擴(kuò)大。,（2）,眼內(nèi)壓升高,：由于瞳孔擴(kuò)大，使虹膜退向四周外緣，前房角間隙變窄，阻礙房水回流入鞏膜靜脈竇，造成眼內(nèi)壓升高。,故青光眼患者禁用,。,（3）,調(diào)節(jié)麻痹,：阿托品能使睫狀肌松弛而退向外緣，使懸韌帶拉緊，晶狀體變?yōu)楸馄剑湔酃舛葴p低，只適合看遠(yuǎn)物，而不能將近物清晰地成像于視網(wǎng)膜上。造成視近物模糊不清，此即為調(diào)節(jié)麻痹。,3、,平滑肌,阿托品對(duì)多種內(nèi)臟平滑肌有松弛作用，尤其對(duì)過(guò)度活動(dòng)或痙攣的平滑肌作用更為顯著,。,它可,抑制胃腸道平滑肌痙攣,，降低蠕動(dòng)的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛。阿托品也,可降低尿道和膀胱逼尿肌的張力和收縮幅度,，?？山獬伤幬镆鸬妮斈蚬軓埩υ龈?。阿托品,對(duì)膽管的解痙作用較弱,。阿托品,對(duì)胃腸括約肌作用常取決于括約肌的功能狀態(tài),，如當(dāng)胃幽門(mén)括約肌痙攣時(shí)，阿托品則具有一定松弛作用，但作用常較弱或不恒定。阿托品,對(duì)子宮平滑肌作用較弱,。,4、,心臟,（1）,心率,：,阿托品對(duì),心臟的主要作用為加快心率,，,（2）,房室傳導(dǎo),：,阿托品可拮抗迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所致的房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常,。,阿托品尚,可縮短房室結(jié)的有效不應(yīng)期，從而增加房顫或房撲患者的心室率,。,5、,血管與血壓,治療量阿托品可完全拮抗由膽堿酯所引起的外周血管擴(kuò)張和血壓下降,。,大劑量的阿托品（偶見(jiàn)治療量）可引起皮膚血管擴(kuò)張，出現(xiàn)潮紅、溫?zé)岬劝Y狀,。,6、,中樞神經(jīng)系統(tǒng),治療劑量的阿托品（0.51mg）可輕度興奮延髓及其高級(jí)中樞而引起弱的迷走神經(jīng)興奮作用，較大劑量（1-2mg）、可輕度興奮延髓和大腦，5mg時(shí)中樞興奮明顯加強(qiáng)，中毒劑量（10mg以上）可見(jiàn)明顯中樞中毒癥狀；,持續(xù)的大劑量可見(jiàn)中樞興奮轉(zhuǎn)為抑制，由于中樞麻痹和昏迷可致循環(huán)和呼吸衰竭。,【,臨床應(yīng)用,】,l、,解除平滑肌痙攣,適用于各種內(nèi)臟絞痛,，,對(duì)胃腸絞痛，膀胱刺激癥狀如尿頻、尿急等療效較好，但對(duì)膽絞痛或腎絞痛療效較差，常需與阿片類鎮(zhèn)痛藥,合用。,2、,制止腺體分泌,用于全身麻醉前給藥,，以減少呼吸道腺體及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的發(fā)生。也,可用于嚴(yán)重的盜汗及流涎癥,。,3、,眼科,（1）,虹膜睫狀體炎,：,可松弛虹膜括約肌和睫狀肌，使之,充分休息。有助于炎癥消退,。還可與縮瞳藥交替應(yīng)用以,預(yù)防虹膜與晶狀體的粘連,。,（2）,驗(yàn)光配眼鏡：,眼內(nèi)滴用阿托品可使睫狀肌松弛，具有調(diào)節(jié)麻痹作用，此時(shí)由于晶狀體固定，可,準(zhǔn)確測(cè)定晶狀體的屈光度,。,4、,緩慢型心律失常,阿托品,可用于治療迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所致竇房阻滯、房室阻滯等緩慢型心律失常,。,在,急性心肌梗死的早期,，尤其是發(fā)生在下壁或后壁的急性心肌梗死，,常有竇性心動(dòng)過(guò)緩，嚴(yán)重時(shí)可引起低血壓及迷走神經(jīng)張力過(guò)高，導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯,。,阿托品有時(shí),對(duì)昏厥伴過(guò)度的頸動(dòng)脈竇反射患者的嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩也有效,。,5、,抗休克,對(duì),感染性休克,患者，,可用大劑量阿托品治療，能解除血管痙攣，舒張外周血管，改善微循環(huán),。,6、,解救有機(jī)磷酸酯類中毒。,【不良反應(yīng)及中毒】,常見(jiàn)不良反應(yīng),有口干、視力模糊、心率加快、瞳孔擴(kuò)大及皮膚潮紅等。,阿托品中毒解救主要為對(duì)癥治療,。,可用冰袋及酒精擦浴，以降低患者的體溫,。,有,明顯中樞興奮時(shí)，可用地西泮對(duì)抗；不可使用吩噻嗪類藥物,。,【,禁忌證,】,青光眼、前列腺肥大及高熱患者禁用阿托品,。,山莨菪堿（anisodamine）,具有與阿托品類似的藥理作用，,但其抑制唾液分泌和擴(kuò)瞳作用僅為阿托品的120110,。,因不易進(jìn)入中樞，故其,中樞興奮作用很弱,。,山莨菪堿,可對(duì)抗ACh所致的平滑肌痙攣和抑制心血管作用，此作用與阿托品相似而稍弱,，但,其對(duì)血管痙攣的解痙作用的選擇性相對(duì)較高,。,主要用于感染性休克，也可用于內(nèi)臟平滑肌絞痛,。,不良反應(yīng)和禁忌證與阿托品相似，但其,毒性較低,。,東莨菪堿（scopolamine）,在治療劑量時(shí)即可,引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制,。,尚有欣快作用,。,東莨菪堿外周作用與阿托品相似，但在作用強(qiáng)度上略有差異，,其中抑制腺體分泌作用較阿托品強(qiáng)，擴(kuò)瞳及調(diào)節(jié)麻痹作用較阿托品稍弱，而對(duì)心血管系統(tǒng)作用軟弱,。,東莨菪堿主要用于麻醉前給藥,，,優(yōu)于阿托品,。可用于,暈動(dòng)病治療,。也,可用于妊娠嘔吐及放射病嘔吐,。,東莨菪堿對(duì)帕金森病也有一定療效,，與其,中樞抗膽堿作用,有關(guān)。,禁忌證同阿托品。,第二節(jié)顛茄生物堿的合成、半合成代用品,由于阿托品用于眼科作用太久，用于內(nèi)科副作用太多,，通過(guò),改變其化學(xué)結(jié)構(gòu),，合成了不少代用品，其中包括,擴(kuò)瞳藥、解痙藥和選擇性M受體阻斷藥,。,一、,合成擴(kuò)瞳藥,目前臨床主要用于擴(kuò)瞳的藥物,有后馬托品（homatropine）、托吡卡胺（tropicamide）、環(huán)噴托酯（cyclopentolate）和尤卡托品（eucatropine,）等，這些藥物與阿托品比較，,其擴(kuò)瞳作用維持時(shí)間明顯縮短，故適合于一般的眼科檢查,。,二、合成解痙藥,（）季銨類解痙藥,異丙托溴銨,為,非選擇性的M膽堿受體阻斷藥，而,噻托溴銨,具有M,和M,2,受體選擇性阻斷作用，但與M,受體結(jié)合后解離迅速,。兩藥,均無(wú)中樞作用,。,異丙托溴銨注射給藥具有擴(kuò)張支氣管平滑肌作用,。也,具有加快心率和抑制呼吸道腺體分泌作用,。,兩藥的主要臨床用途為治療慢性阻塞性肺疾病。,異丙托溴銨作用可維持46h。,噻托溴銨可持續(xù)24h,，故后者可每天服藥一次。,甲溴東莨菪堿,無(wú)東莨菪堿的中樞作用，藥效稍弱于阿托品,，,作用時(shí)間較阿托品長(zhǎng),，作用可維持68h，,主要用于胃腸道疾病的治療,。,溴丙胺太林（普魯本辛）對(duì)胃腸道M膽堿受體的選擇性較高，,治療量即可明顯抑制胃腸平滑肌，并能不同程度地減少胃液分泌,。,可用于胃、十二指腸潰瘍、胃腸痙攣和泌尿道痙攣，也可用于遺尿癥及妊娠嘔吐,。,（二）叔胺類解痙藥,叔胺類膽堿受體阻斷藥,可進(jìn)入中樞,，其中樞的抗膽堿作用,可用于帕金森病和抗精神病藥引起的錐體外系的副作用的治療,。主要藥物包括：,甲磺酸苯扎托品和鹽酸苯海索,。,用于解痙的叔胺類藥物為,鹽酸雙環(huán)維林、鹽酸黃酮哌酯和氯化奧昔布寧,，這些藥物,尚有非選擇性直接松弛平滑肌的作用,，在治療劑量下能,減輕胃腸道、膽道、輸尿管和子宮平滑肌痙攣。,貝那替秦（胃復(fù)康，benactyzine）,口服較易吸收，,能緩解平滑肌痙攣，抑制胃液分泌。此外尚有安定作用。適用于兼有焦慮癥的潰瘍病人，亦可用于腸蠕動(dòng)亢進(jìn)及膀胱刺激癥患者,。,叔胺類解痙藥尚有羥芐利明、阿地芬寧、氨戊酰胺、甲卡拉芬、地芬明、丙哌維林和曲地碘銨等。這些藥物,均有非特異性內(nèi)臟平滑肌解痙作用。,三、選擇性M受體阻斷藥,其合成或半合成的類似物，絕大多數(shù)對(duì)M膽堿受體亞型缺乏選擇性，因此在臨床使用時(shí)副作用較多，,選擇性M受體阻斷藥對(duì)受體的特異性較高，從而使副作用明顯減少,。,哌侖西平（pirenzepine）,為選擇性M,1,受體阻斷藥,其結(jié)構(gòu)式與丙米嗪相似，屬三環(huán)類藥物,。,替侖西平,為哌侖西平同類物，但其對(duì)M,1,受體的選擇性阻斷作用更強(qiáng)。,均用于與泌酸有關(guān)的消化性潰瘍的治療。可抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌。,哌侖西平在治療劑量時(shí)較少出現(xiàn)口干和視力模糊等反應(yīng)。,且由于其脂溶性低而,不易進(jìn)入中樞，故無(wú)阿托品樣中樞興奮作用,。,