Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,功效性胃腸病研究新進展,北京協(xié)和醫(yī)院 柯美云,-09-03,功能性胃腸病ROME專家講座,第1頁,Rome III,新點,發(fā)病機制研究進展,藥品治療進展,功能性胃腸病ROME專家講座,第2頁,功效性胃腸病,Rome,診療標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展,Rome 1988,Rome II 1996-1999,Rome III -,Gastroenterology,功能性胃腸病ROME專家講座,第3頁,Rome III,標(biāo)準(zhǔn)修正,時間設(shè)定,診療前,6,個月有癥狀，近,3,個月病情活動,分類種類,從,7,類增加到,8,類（,28+17,）,分類改變,FD,（,2,個亞型）,IBS,（,4,個亞型）,標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán),功效性膽囊和,OS,病,功能性胃腸病ROME專家講座,第4頁,A.,功效性食管?。?6,）,A1.,癔球感,A2.,反芻綜合癥,A3.,食管源性功效性胸痛,A4.,功效性燒心,A5.,功效性吞咽困難,A6.,非特異性食管疾病,B.,功效性胃十二指腸病,（,3,）,B1.,功效性消化不良,B2.,吞氣癥,B3.,功效性嘔吐,C.,功效性腸病 （,5,）,C1.,腸易激綜合征,C2.,功效性腹脹,C3.,功效性便秘,C4.,功效性腹瀉,C5.,非特異性功效性腸病,D.,功效性腹痛 （,2,）,D1.,功效性腹痛綜合征,D2.,非特異性腹痛,E.,胰膽功效性病（,2,）,E1.,膽囊功效障礙,E2. Oddi,括約肌功效障礙,F.,功效性肛門直腸?。?3,）,F1.,功效性大便失禁,F2.,功效性肛門直腸疼痛,F3.,盆底功效障礙,FGID,羅馬,II-1999,7,類,G.,兒童功效性胃腸病（,13,）,功能性胃腸病ROME專家講座,第5頁,A.,功效性食管?。?4,）,A1.,功效性燒心,A2.,功效性食管源性胸痛,A3.,功效性吞咽困難,A4.,癔球癥,B.,功效性胃十二指腸病,（,8,）,B1.,功效性消化不良,-,餐后、上腹痛,B2.,功效性噯氣癥,-,吞氣癥 非特異性,B3.,功效性惡心和嘔吐癥,-,特發(fā)性、功效性、周期性,B4.,成人反芻綜合征,C.,功效性腸病 （,5,）,C1.,腸易激綜合征,C2.,功效性腹脹,C3.,功效性便秘,C4.,功效性腹瀉,C5.,非特異性功效性腸病,D.,功效性腹痛綜合征 （,1,）,E.,膽囊和,SO,功效障礙（,3,）,E1.,膽囊功效障礙,E2.,膽道,SO,功效障礙,E3.,胰管,SO,功效障礙,F.,功效性肛門直腸病 （,7,）,F1.,功效性大便失禁,F2.,功效性肛門直腸疼痛,F3.,功效性排便障礙,FGIDs,新分類,羅馬,III,成人,6,類,ROME III DDW,功能性胃腸病ROME專家講座,第6頁,G.,新生兒和嬰幼兒功效性疾病（,7,）,G1.,嬰兒反胃,G2.,嬰兒反芻綜合征,G3.,周期性嘔吐綜合征,G4.,嬰兒腹痛,G5.,功效性腹瀉,G6.,嬰兒排便困難,G7.,功效性便秘,H.,兒童和青少年功效性疾病 （,10,）,H1.,嘔吐和吞氣癥,H1a.,青少年反芻綜合征,H1b.,周期性嘔吐綜合征,H1c.,吞氣癥,H2.,功效性胃腸病相關(guān)腹痛,H2a.,功效性消化不良,H2b.,腸易激綜合征,H2c.,腹型偏頭痛,H2d.,兒童功效性腹痛,H2d1.,兒童功效性,腹痛,綜合征,H3.,便秘和失禁,H3a.,功效性便秘,H3b.,非潴留性糞便失禁,FGIDs,新分類,羅馬,III,（兒童,2,類）,ROME III DDW,功能性胃腸病ROME專家講座,第7頁,0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195 210 225 240,長時間,餐后時間（分鐘）,1.6,1.4,1.2,1,0.8,0.6,0.4,0.2,0,飽滿,噯氣,惡心,疼痛,灼熱,胃脹,N=346,癥狀出現(xiàn)時間,癥狀計分,shops et al, Gastroenterology ; 126(Suppl.2):Abstract M1646,功能性胃腸病ROME專家講座,第8頁,符合以下一項或多項,餐后飽脹,早飽,上腹痛,上腹部燒灼感,無可能解釋癥狀器質(zhì)性疾病證據(jù),且過去3個月內(nèi)出現(xiàn)癥狀，且診療之前癥狀應(yīng)出現(xiàn)最少6個月,功效性消化不良,定義,Tack et al, Gastroenterology ; 136: 1466,羅馬,III,標(biāo)準(zhǔn),功能性胃腸病ROME專家講座,第9頁,Functional Dyspepsia,FD,FD,定義保持了臨床實用性,PDS,Postprandial Distress,Syndrome,EPS,Epigastric Pain,Syndrome,PDS,和,EPS,用于研究時應(yīng)以因子分析和教授意見為基礎(chǔ),Rome ,分型,Tack et al, Gastroenterology ; 136: 1466,功能性胃腸病ROME專家講座,第10頁,標(biāo)準(zhǔn),:,就診前最少,6,個月中癥狀最少連續(xù),3,月,ROME III,餐后不適綜合征,(PDS),診療標(biāo)準(zhǔn),必須包含以下之一,餐后飽脹不適,進食普通餐量后,一周最少發(fā)作數(shù)次,或,過早飽足,影響正常進餐量,一周最少發(fā)作數(shù)次,功能性胃腸病ROME專家講座,第11頁,上腹痛綜合征,(,EPS),診療標(biāo)準(zhǔn),必須包含以下條件：,疼痛或燒灼,間斷性,上腹部，最少中等程度，最少一周,1,次,而且無：,泛發(fā)性或位于其它腹部或胸部等區(qū)域,排便或排氣后可緩解,符合膽結(jié)石或,Oddi,括約肌功效紊亂標(biāo)準(zhǔn),必須滿足最少在,6,個月中近,3,個月癥狀連續(xù)診療標(biāo)準(zhǔn),ROME ,功能性胃腸病ROME專家講座,第12頁,進食相關(guān)胃功效,感覺,禁食,胃調(diào)整,排空,功能性胃腸病ROME專家講座,第13頁,胃排空延遲,23%,胃擴張高敏感性,35%,容受性舒張受損,40%,消化不良相關(guān)癥狀和進食 相關(guān)病生理機制,伴惡心，嘔吐及餐后飽脹感,伴腹痛，噯氣及體重下降,早飽，及體重下降,Tack et al,Gastroenterology ;127:1239,功能性胃腸病ROME專家講座,第14頁,非進食相關(guān)功效性消化不良病,理,生理,?,Samsom et al, Gastroenterology 1999; 116: 515,Feinle et al, Gut ; 48: 347,Tack et al, Gastroenterology ; 127: 1239,Tack et al, Gut ; : 54:1370,非酸性反流,非經(jīng)典非糜爛性反流病,中樞神經(jīng)系統(tǒng)功效異常,幽門螺桿菌感染,小腸動力異常,十二指腸對酸或脂質(zhì)高敏感性,胃節(jié)律紊亂,?,功能性胃腸病ROME專家講座,第15頁,進食相關(guān)和非進食相關(guān)消化不良,GN3,多態(tài)性,非進食相關(guān),FD,進食相關(guān),FD,CC,TT,CC,TT,337.2,91.1,P<0.005,P<0.005,NS,NS,0 10 20 30 40,比值比,(95%,置信區(qū)間,),Camillerl et al,Am J Gastroenterol ;101:581,功能性胃腸病ROME專家講座,第16頁,內(nèi)臟高敏感性,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,健康對照,(n=15),器質(zhì)性消化不良,(n=10),功效性消化不良,(n=15),患病率,(,患者,%),敏感性正常,高敏感性,Mertz et al, Gut 1998; 42(6): 814,變形計,壓力選擇器,功能性胃腸病ROME專家講座,第17頁,IBS,診療標(biāo)準(zhǔn),重復(fù)發(fā)作腹痛或腹部不適，在最近,3,個月內(nèi)每個月最少,3,天，且伴有以下兩條或兩條以上：,排便后,改進,發(fā)作時伴排便次數(shù)改變,發(fā)作時伴排便性狀改變,當(dāng)前癥狀連續(xù)最少,3,個月，且診療前最少,6,個月前有過一次發(fā)作,研究或臨床驗證時，疼痛或腹部不適頻率最少一周,2,天作為進入篩選期條件,Longstreth et al, Gastroenterology ; 130: 1480,Rome III,功能性胃腸病ROME專家講座,第18頁,IBS,按,排便性狀分類,Longstreth et al, Gastroenterology ; 130: 1480,IBS-C,塊狀,/,硬便,25%,，且稀,/,水樣便,25%,IBS-D,稀,/,水樣便,25%,，且塊狀,/,硬便,25%,IBS-M,稀,/,水樣便,25%,，且塊狀,/,硬便,25%,IBS-U,排便習(xí)慣改變未抵達IBS-C、D、M型要求,Rome III,功能性胃腸病ROME專家講座,第19頁,Rome III,診療標(biāo)準(zhǔn),不包含,心理社會原因,功能性胃腸病ROME專家講座,第20頁,FGID,患者診治,-,建立一個,治療,醫(yī)患關(guān)系,以病人為中心,患者對疾病關(guān)注,費效比,合了解釋疾病,對患者期望反應(yīng),應(yīng)激和癥狀可能關(guān)系,設(shè)置程度,使患者,進入,治療,推薦應(yīng)用一些治療,長久隨診,功能性胃腸病ROME專家講座,第21頁,FGIDs,治療流程,ROME III DDW,程度：,輕度 中度 重度,醫(yī)患關(guān)系和對疾病教育,對癥、運動、減負和放松,心理障礙藥品,認知行為治療,人際關(guān)系,應(yīng)激、放松、催眠,小劑量,TCA,或,SSRI,、,SNRI,4-6W,劑量,4-6W,聯(lián)合藥品,換藥或加藥,精神心理會診,胃腸癥狀 精神心理,功效損害,以往治療,診療,FGIDs,功能性胃腸病ROME專家講座,第22頁,Rome III,標(biāo)準(zhǔn)新點,發(fā)病機制研究進展,藥品治療進展,功能性胃腸病ROME專家講座,第23頁,感覺與動力互動,改變感覺,動力異常,感覺調(diào)控異常,接收異常,感覺,運動調(diào)控異常,異常化學(xué)刺激,功能性胃腸病ROME專家講座,第24頁,感覺與動力互動,外在性一級,傳入神經(jīng)元,腸細胞,ECs,ECs,背根神經(jīng)節(jié),CNS,ECs=,腸嗜鉻細胞,5-,HT1P,ACh,VIP,PACAP, NO,內(nèi)在性一級,傳入神經(jīng)元,5-,HT3,漿膜,縱形肌,腸肌叢,粘膜下層,粘膜肌層,上皮細胞,環(huán)形肌,P,物質(zhì),外在性信號通路,內(nèi)源性感覺通路,5-,HT4,5-,HT4,功能性胃腸病ROME專家講座,第25頁,IBS-D,和,IBS-C,患者,5-HT,信號系統(tǒng)改變,5-HT,濃度,(nmol/L),5-HIAA,濃度,(nmol/L),80,70,60,50,40,30,20,10,0,60,50,40,30,20,10,0,-120 60 0 30 60 90 120 150 180 210 240,-120 60 0 30 60 90 120 150 180 210 240,IBS-C,患者餐后血漿,5-,羥色胺濃度低于對照組及,IBS-D,組；,IBS-C,患者,5-HIAA,降低但,5-HIAA/5-HT,比值正常，提醒,5-HT,釋放障礙；,IBS-C,為,5-HT,釋放障礙疾病，,IBS-D,為,5-HT,再攝取降低造成疾病。,Atkinson et al, Gastroenterology ; 130: 34,Time relative to meal (minutes),Time relative to meal (minutes),IBS-D(n=55),Healthy controls(n=35),IBS-C(n=29),功能性胃腸病ROME專家講座,第26頁,FGID,生,物,-,心理,-,社會發(fā)病模式,生理,動力感覺,炎癥菌群,FGID,癥狀,行為,CNS,ENS,心理社會,原因,心理狀態(tài),競爭應(yīng)激,負性事件,社會支持,早年生活,遺傳學(xué),環(huán)境,結(jié)果,用藥,就診,每日功效,生活質(zhì)量,功能性胃腸病ROME專家講座,第27頁,胃腸,-,免疫軸,部分,IBS,患者,PI-IBS,：腸神經(jīng)內(nèi)分泌細胞,(EC),、淋巴細胞增多,IBS,：淋巴細胞、肥大細胞及血漿細胞素增多,與癥狀相關(guān),致病原因（如應(yīng)激）是,PI-IBS,危險原因,肥大細胞數(shù)量與腹痛及腹部不適相關(guān),細菌作用,抗生素和益生菌能緩解部分患者癥狀,Pimentel et al, Am J Gastroenterol ; 98: 412,Sharara et al, AM J Gastroenterol ; 101: 326,Atkinson et al, Gut ; 53: 1459,O'Mahony et al, Gastroenterology ; 128: 541,功能性胃腸病ROME專家講座,第28頁,FGID,重合現(xiàn)象,FD,CC,GERD,IBS,腹痛,便秘,噯氣,腹脹,不適,燒心,反流,Locke et al, Neurogastroenterol Motil , 16,Corazziari, Best Pract Res Clin. Gastroenterol , 18: 613,功能性胃腸病ROME專家講座,第29頁,研究者,調(diào)查方式,FGID,發(fā)生率,常見FGID和重合癥,Drossman,美國,1998,n = 8250,郵件,應(yīng)答率,66%,前三個月,69.0%最少有一個FGID,IBS,、腹瀉、消化不良和,GERD,Natasha A,澳大利亞,n=4500,age,18,應(yīng)答率,72%,34.6%,FED 和FBD,重合 19.2%,亞太地域,N=1353,門診,74.0%,重合 60.0%,FGID,與重合癥,功能性胃腸病ROME專家講座,第30頁,研究者,調(diào)查方式,FGID,發(fā)生率,常見FGID和,重合癥,北京地域,方秀才等,整群、分層、隨機,N= 2486,21.9%最少有一個FGIDs,6.2%,二種或以上,FD,、,CC,常見,廣州,李瑜元等,人群調(diào)查,N=1016,23.5%,FD,FD,中伴心理障礙為,15.5%,非,FD,中心理障礙為,2.3%,P < 0.01,香港地域,N= 4038,14.6%,FD,香港地域,FGID,與重合癥,功能性胃腸病ROME專家講座,第31頁,相同病理生理或病因,腦腸軸調(diào)整異常,遺傳與易感個體,胃腸道神經(jīng)反射,其它原因,引發(fā)癥狀重合可能原因,功能性胃腸病ROME專家講座,第32頁,FD,與,IBS,病理生理機制研究,機制和病因,內(nèi)臟高敏感性,上消化道動力障礙,下消化道動力障礙,大腦信息處理異常,5-HT,信號傳導(dǎo)異常,心理障礙,感染后,遺傳原因,Cremonini 20(57),功能性胃腸病ROME專家講座,第33頁,American Journal of Gastroenterology,;99 (6), 1152-1159,FD Overlap with IBS,FD,重合,IBS,與單獨,FD,患者無顯著癥狀和病理生理機制差異,FD,與,IBS,重合胃生理功效研究,病理生理,功能性胃腸病ROME專家講座,第34頁,FD,重合癥病理生理研究,N=120,重合癥：,60%,胃生理功效檢驗,近端胃適應(yīng)性功效,感覺功效,胃排空功效,多導(dǎo)胃電活動,自主神經(jīng)功效,生活質(zhì)量、情緒原因及睡眠障礙兩組間不一,NS,宋志強 等，,DDW,，,功能性胃腸病ROME專家講座,第35頁,IBS,和,GERD,遺傳原因,調(diào)查人群,Olmsted,鎮(zhèn)居民,892,名，應(yīng)答率,72,調(diào)查家族中發(fā)生,IBS,和,GERD,情況,遺傳原因？,相同社會心理或環(huán)境原因是否可造成家族性發(fā)?。?GERD,Diarrhea,Constipation,Dyspepsia,IBS,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,1.4,1.4,1.5,1.8,2.3,Morris-Yates et al, Am J Gastroenterol 1998; 93:1311,Levy et al, Gastroenterology ; 121: 799,Locke et al, Mayo Clin Proc ; 75: 907,FH (OR),遺傳原因,功能性胃腸病ROME專家講座,第36頁,IBS,和,GERD,孿生子研究,(n=1507,對,),Lembo et al, DDW,雙生子類型,IBS,FD,GERD,總計,組內(nèi)相關(guān)性,發(fā)病一致率（）,0.16,26.2,(20.6-31.0),0.007,27.4,(23.3-31.5),0.05,15.5,(10.8-19.9),單卵雙生子（,MZ,）,組內(nèi)相關(guān)性（,ICC,）,發(fā)病一致率（）,遺傳度（,）,0.23,33.1,(24.7-39.2),30,0.09,29.2,(23.2-34.2),6,0.19,28.6,(20.3-34.7),20,遺傳原因,功能性胃腸病ROME專家講座,第37頁,GERD,與,IBS,相關(guān)性,Talley et al, Unpublished data,比值比,年紀(jì)（歲） 女性,SSC,GERD VS IBS,GERD,和,IBS,之間在年紀(jì)、性別、軀體癥狀評分（,SSC,）方面存在顯著相關(guān)性，調(diào)整,OR,值為,2.3,（,95,CI1.7-3.2,）,不考慮顯著腸道習(xí)慣仍存在相同關(guān)聯(lián),4,3.5,3,2.5,2,1.5,1,0.5,0,易感個體,功能性胃腸病ROME專家講座,第38頁,胃結(jié)腸反射敏感,增加便次和緊迫感,IBS-C,、,CC,升結(jié)腸充盈,抑制胃容受功效 上腹脹和早飽,CC,抑制排便,延緩胃排空,FD,胃排空慢,增加近端胃容積,引發(fā)TLESR,誘發(fā)胃食管反流癥狀,GERD,食管內(nèi)滴酸,增加胃感覺敏感性,胃腸道神經(jīng)反射異常,功能性胃腸病ROME專家講座,第39頁,胃,腸,癥,狀,感覺動力調(diào)整,UGI-,重合,LGI-,重合,U/LGI,重合,時空關(guān)系,因果關(guān)系,心理原因,局部原因,聯(lián)合治療,FGID,無重合,FGID,伴重合癥處理標(biāo)準(zhǔn),功能性胃腸病ROME專家講座,第40頁,29,18,25,23,44,44,40,33,0,100,慢性便秘與,GERD,或,FD,重合者對替加色羅效果,治療,12,周后反應(yīng),（增加,>1 CSBM/,周）,患者（,%,）,撫慰劑（,n=863,）,替加色羅（,n=882,）,單純,CC,CC+FD CC+GER CC+GER+FD,*,P<0.01,*P<0.0001,23%,慢性便秘患者重合有,GERD,或,NUD,。,上消化道病史對慢性便秘患者中替加色羅治療效果沒有影響,。,Lembo et al, Am J Gastroenterol ; 100(9 Suppl): S46,*,*,*,功能性胃腸病ROME專家講座,第41頁,Rome III,標(biāo)準(zhǔn)新點,發(fā)病機制研究進展,藥品治療進展,功能性胃腸病ROME專家講座,第42頁,從,FGID,病理生理到治療,精神原因,內(nèi)臟高敏,遺傳原因,食 物,5-HT,動力改變,內(nèi)臟高敏,感染或炎癥,胃腸道,生理功效,功能性胃腸病ROME專家講座,第43頁,5-HT,能同時改進內(nèi)臟敏感性、動力和分泌,5-HT,乙酰膽堿,NO,SP,VIP,縮膽囊素,Kim,et al,.,Am J Gastroenterol ; 95: 2698,.,Grider et al, Gastroenterology 1998; 115: 370,.,After Wood,.,Gastroenterol Endosc News ; S1,.,Cooke,.,Ann N Y Acad Sci ; 915: 77,.,3,%: CNS,95%:,胃腸道,90% ECs,10%,神經(jīng)元,2,%:,PLT, etc.,內(nèi)臟敏感性,:,5-HT,速激肽,CGRP,（降鈣素基因相關(guān)肽）,神經(jīng)激肽,A,腦啡肽,分泌,:,5-HT,乙酰膽堿,VIP,動力,:,功能性胃腸病ROME專家講座,第44頁,替加色羅治療,IBS-C,雙盲對照多中心臨床試驗（）,N= 510,符合羅馬,II,C-IBS,診療標(biāo)準(zhǔn),為期 8,W 2W,基線期，4,W,替加色羅6,mg，2/d,或撫慰劑，2,W,停藥隨訪,結(jié)果 對便秘程度、糞便性狀、排空感、腹部不適、腹痛都有效,林三仁 周麗亞等,功能性胃腸病ROME專家講座,第45頁,慢性便秘藥品治療有效性及安全性系統(tǒng)回顧,文件搜索,:,在,Medline,和,Pubmed,數(shù)據(jù)庫里搜索從,1966,年到,年文件,選擇標(biāo)準(zhǔn),:,隨機開放性研究，撫慰劑對照研究，平行研究或交叉研究；是與撫慰劑進行比較，還是兩種藥品之間進行比較以確定其有效性和安全性,受試者為成人,以全文形式發(fā)表,Ramkumar D, Rao S.C. : Am J Gastroenterol ;100(4):936-971,功能性胃腸病ROME專家講座,第46頁,結(jié)果,PEG,證據(jù),級，推薦意見,A,級,乳果糖證據(jù),級，推薦意見,B,級,山梨醇證據(jù),級，推薦意見,C,級,刺激性瀉劑證據(jù),級，推薦意見,C,級,甲基纖維素證據(jù),級，推薦意見,C,級,麥麩證據(jù),級，推薦意見,C,級,歐車前證據(jù),級，推薦意見,B,級,聚卡波非鈣證據(jù),級，推薦意見,C,級,秋水仙素證據(jù),級，推薦意見,C,級,米索前列醇證據(jù),級，推薦意見,C,級,替加色羅證據(jù),級， 推薦意見,A,級,沒有相關(guān)草藥治療便秘英文文件,Ramkumar D, Rao S.C. : Am J Gastroenterol ;100(4):936-971,功能性胃腸病ROME專家講座,第47頁,治療,FGID,新藥方向,5,HT,激動劑與拮抗劑,腸道受體活化劑（便秘、腹瀉）,中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控藥,功能性胃腸病ROME專家講座,第48頁,研發(fā)中,IBS,治療藥品,臨床前期,期,期,期,FDA,許可 投入市場,dextofisopam,HT,1A,拮抗劑（,AZD7371,）,5HT,3,拮抗劑,/5HT,4,激動劑（倫扎必利和,E-3620,）,5HT,3,拮抗劑,(,那扎西隆,/,蘇羅同,),胃動素激動劑（,Mitemcinal,）,GLP-1,激動劑,NK,1,拮抗劑,NK,2,拮抗劑,(Nepadutant,和,SR46986),NK,3,拮抗劑（,NK3,拮抗劑,Talnetant,）,Kappa,阿片拮抗劑（阿西馬朵林）,電壓門控,Ca,+2,-2-,亞基調(diào)整蛋白（,PD17014,）,胃腸道藥品腸道選擇性異構(gòu)體,功能性胃腸病ROME專家講座,第49頁,