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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,ICU患者抗生素使用與腎功能障礙,2009年2月,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎(chǔ),二,、抗生素致ARF,三、患者藥物性腎損害易患因素,四、抗生素致ARF的預(yù)防,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎(chǔ),、腎前性,、腎實(shí)質(zhì)性,、腎后性,、腎前性,每分鐘流經(jīng)腎臟的血液占心搏量的25%，而腎臟只占體重的0.4%，按重量計(jì)算腎臟是體內(nèi)各器官中血流最豐富者。,正常腎臟需有充分的血流和氧供，耗氧量極大，缺血、缺氧情況下，增加了腎臟對(duì)藥物毒的敏感性。,、腎前性,典型藥物,有效循環(huán)血量不足,利尿藥

2、,引起腎小動(dòng)脈收縮的藥物,兩性霉素B、,非甾體類抗炎藥,腎小球灌注壓力下降,ACEI,、腎實(shí)質(zhì)性損傷,劑量依賴性毒性作用,病理改變?yōu)槟I間質(zhì)水腫和腎小管退行性改變，如腎小管腫脹，刷狀緣脫落，空泡形成，溶酶體腫脹破裂，細(xì)胞壞死和凋亡。,與劑量相關(guān),AGs,跨膜蛋白,核內(nèi)體,溶酶體,溶酶體體積膨大,溶酶體破裂,活性酶,磷脂質(zhì)的蓄積和磷脂尿的產(chǎn)生是AGs腎損害的早期變化的表現(xiàn)。,尿磷脂的測(cè)定可作為AGs腎損害的指標(biāo)之一，可信度較高。,、腎實(shí)質(zhì)性損傷,、腎實(shí)質(zhì)性損傷,劑量依賴性毒性作用典型藥物：,氨基糖苷類抗生素,頭孢菌素,兩性霉素B,萬(wàn)古霉素,、腎實(shí)質(zhì)性損傷,免疫機(jī)制,腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面積很大

3、，約1.5平方米，增加了藥物在體內(nèi)形成的抗原抗體復(fù)合物在腎小球上沉積的機(jī)會(huì)。,藥物通過刺激腎小球和小管細(xì)胞表達(dá)不同的抗原，產(chǎn)生自身抗體，激活白細(xì)胞，導(dǎo)致血管病變，藥物性間質(zhì)性腎炎導(dǎo)致的急性腎功衰。,、腎實(shí)質(zhì)性損傷,免疫機(jī)制,病理改變?yōu)殚g質(zhì)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)。,表現(xiàn)為無菌性膿尿和(或)白細(xì)胞管型，嗜酸性粒細(xì)胞尿，血尿和輕到中度蛋白尿。,免疫炎癥腎損傷,一般與藥物劑量無關(guān),，有時(shí)小劑量或一次用藥后即可造成病變。,、腎實(shí)質(zhì)性損傷,免疫機(jī)制典型藥物,青霉素類抗生素,以半合成青霉素最常見：甲氧西林、苯唑西林、氨芐西林,頭孢菌素,頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定,利福平,磺

4、胺,、腎后性損害,藥物導(dǎo)致腎后性損害的主要原是梗阻，如結(jié)晶尿和腎結(jié)石導(dǎo)致的梗阻。促進(jìn)結(jié)石形成的因素包括曾有腎結(jié)石史或現(xiàn)在有結(jié)石、尿量減少和尿pH減低或升高、高尿鈣或低尿鈣。,、腎后性損害,典型藥物,磺胺類,喹諾酮類,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎(chǔ),二、抗生素致ARF,三、患者藥物性腎損害易患因素,四、抗生素致ARF的預(yù)防,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,二、抗生素致ARF,氨基糖苷類,首次給藥潛伏期2天 2月，80在3周內(nèi)起病，再次給藥潛伏期為35天。,早期僅表現(xiàn)為近端腎小管功能損害、尿酶NAG（N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶)增加。,光鏡下見廣泛腎小管上皮細(xì)胞壞死，以近端小管最為嚴(yán)重。電鏡下

5、特征性改變?yōu)槟I小管上皮細(xì)胞內(nèi)初級(jí)與次級(jí)溶酶體明顯增加。,二、抗生素致ARF,內(nèi)酰胺類,大多數(shù)在9天內(nèi)出現(xiàn)，一般不超過2周。,最早出現(xiàn)血尿、無菌性白細(xì)胞尿，嗜酸性粒細(xì)胞，也可表現(xiàn)為少量蛋白尿。,可出現(xiàn)全身過敏反應(yīng)、溶血性貧血、肝功能損害、淋巴結(jié)腫大，甚至合并剝脫性皮炎、MODS等，可伴有發(fā)熱、皮疹，關(guān)節(jié)疼痛等癥狀。血清IgE升高，末梢血嗜酸性粒細(xì)胞增多。,二、抗生素致ARF,頭孢菌素類抗生素,腎損害機(jī)制多為直接腎毒性作用，其腎毒性與劑量有關(guān)，還可因過敏反應(yīng)導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎。,二、抗生素致ARF,喹諾酮類抗生素,尿pH堿性時(shí)，溶解度差。,磺胺類,尿pH酸性時(shí)，溶解度差。,變態(tài) 過敏反應(yīng)。,大環(huán)內(nèi)

6、酯類抗生素,目前尚未發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)腎的損害，但有紅霉素引起間質(zhì)性腎炎的報(bào)道。,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎(chǔ),二,、抗生素致ARF,三、患者藥物性腎損害易患因素,四、抗生素致ARF的預(yù)防,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,三、ICU患者藥物性腎損害易患因素,、高齡,高齡容易出現(xiàn)腎動(dòng)脈硬化，腎血流量減少，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低。,、過敏體質(zhì),、脫水或應(yīng)用利尿劑,脫水或應(yīng)用利尿劑會(huì)導(dǎo)致腎血流量不足，加重抗生素腎損害。,三、ICU患者藥物性腎損害易患因素,4、各種原因引起的有效循環(huán)血容量減少,細(xì)菌感染引起的內(nèi)毒素血癥和其他原因引起的高粘滯綜合癥。,5、合并其它疾病,糖尿病、肝臟疾病、肥胖、低鈉

7、血癥、低鉀血癥和,原有慢性腎臟病,，也會(huì)使得藥物性腎損害易于發(fā)生或病情加重。,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎(chǔ),二,、抗生素致ARF,三、患者藥物性腎損害易患因素,四、抗生素致ARF的預(yù)防,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,四、抗生素急性腎功能損傷的預(yù)防,氨基糖苷類,腎小管細(xì)胞對(duì)AGs攝取在一定時(shí)間內(nèi)飽和而不再攝取，每日1次給藥可明顯減少腎小管細(xì)胞對(duì)AGs的攝取。,療程5 d與5 d相比，療效并不會(huì)進(jìn)一步改善。,四、抗生素急性腎功能損傷的預(yù)防,氨基糖苷類,避免與強(qiáng)效利尿劑、腎毒性藥物。,堿化尿液，存在腎損害高危因素的患者，應(yīng)用氨基糖苷類藥物時(shí)，可用碳酸氫鈉堿化尿液，減少腎小管對(duì)藥物的吸收。,有條

8、件作血藥濃度監(jiān)測(cè)。,四、抗生素急性腎功能損傷的預(yù)防,內(nèi)酰胺類,使用前詢問藥物過敏史，宜分次給藥,磺胺類藥物,充分水化，同時(shí)堿化尿液,喹諾酮類藥物,充分水化，但避免與堿性藥物同服,四、抗生素急性腎功能損傷的預(yù)防,萬(wàn)古霉素,血藥濃度監(jiān)測(cè)，峰濃度2540mg/L，谷濃度510mg/L。,萬(wàn)古霉素對(duì)于多數(shù)老年患者是安全的。但是對(duì)于,APACHE評(píng)分40,的危重高齡老年患者，其腎毒性嚴(yán)重，甚至導(dǎo)致腎功能衰竭。,用藥總療程應(yīng)短于2周(714d)。,四、抗生素急性腎功能損傷的預(yù)防,兩性霉素B,靜脈使用的藥液濃度不可超過0.1mg/ml。,水化：0.9%氯化鈉注射液1000ml，每次用藥前都要用，但應(yīng)防止引起

9、心衰。,避光，滴注時(shí)間大于6小時(shí)。,24h尿量2000ml，觀察尿色、量、質(zhì)。,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎(chǔ),二,、抗生素致ARF,三、患者藥物性腎損害易患因素,四、抗生素致ARF的預(yù)防,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,用量維持原量,主要經(jīng)肝臟代謝和排除的藥物且對(duì)腎臟無明顯毒性的抗生素。,大環(huán)內(nèi)酯類,頭孢曲松,哌拉西林,莫西沙星,頭孢哌酮 棘白菌素類,伏立康唑,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,雙通道排泄,莫西沙星,硫酸化物（38）經(jīng)糞便排泄,葡萄糖醛酸化物（14）經(jīng)腎臟排泄,原型排泄25經(jīng)糞便，20經(jīng)腎臟,頭孢曲松,原型排泄4050經(jīng)膽道，5060經(jīng)腎臟,頭

10、孢哌酮,原型排泄40%經(jīng)膽道，60經(jīng)腎臟,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,卡泊芬凈,在肝臟和血漿中代謝，41%的代謝產(chǎn)物從腎臟中排泄，35%的代謝產(chǎn)物從糞便中排泄。10%原型從腎排泄。,米卡芬凈,在肝臟代謝，75%從糞便排泄。,伏立康唑,在肝臟代謝，僅有2%原型藥物從腎臟排泄。Ccr50ml/min的患者靜脈使用伏立康唑時(shí)可能發(fā)生賦性劑,環(huán)糊精的蓄積，故此類患者宜口服給藥。,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,用量適當(dāng)調(diào)整,主要經(jīng)腎臟排除的藥物，但對(duì)腎臟無明顯毒性的抗生素。,絕大多數(shù)的青霉素類和頭孢類抗生素,左氧氟沙星,氟康唑,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,必須減量使用,有明顯腎臟毒性且主要經(jīng)腎

11、臟排泄的藥物,氨基糖苷類,萬(wàn)古霉素,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,透析患者的抗生素使用,影響藥物可透析性的因素,透析方式對(duì)藥物清除的影響,尿素 60,肌酐 113,2,一微球蛋白 11800,人血清白蛋白 67000,莫西沙星 401,左氧氟沙星 370,伏立康唑 349,氟康唑 306,利奈唑胺 337,美羅培南 437,亞胺培南 317,萬(wàn)古霉素 1435,卡泊芬凈 1213,兩性霉素B 924,硫酸阿米卡星 781,依替米星 722,阿奇霉素 748,頭孢哌酮 645,頭孢他啶 636,頭孢曲松 576,頭孢地嗪 584,哌拉西林 535,影響藥物可透析性的因素,藥物與蛋白結(jié)合特性,蛋白質(zhì)結(jié)合率高的藥物不易被透析清除，但可以通過吸附、灌流方式清除。,藥物的分布容積(V,d,),V,d,大的藥物，被血液透析清除的量小，反之V,d,少的藥物可被移出的量較大。V,d,2Lkg則極少被透析清除。,透析方式對(duì)藥物清除的影響,CRRT可清除物質(zhì)包括,各種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、活化的補(bǔ)體成分、,2,一微球蛋白,、甲狀旁腺激素、多種藥物及毒物等、尿素氮、肌酐、胍類等小分子溶質(zhì)。,“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂?！?黃帝內(nèi)經(jīng),