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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,多發(fā)性骨髓瘤（MM）的發(fā)生發(fā)展是一個涉及多種因素的復(fù)雜的病理生理過程，其中免疫功能的紊亂和失調(diào)在MM的發(fā)病機制中起著重要作用。人類8型皰疹病毒感染、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)、骨髓微環(huán)境、骨髓血管新生、染色體和基因異常等與發(fā)病相關(guān)。,多發(fā)性骨髓瘤（MM）的發(fā)生發(fā)展是一個涉及多種因素的復(fù)雜的病,1,多發(fā)性骨髓瘤是老年人易患的腫瘤，是血液系統(tǒng)第二大惡心腫瘤，當(dāng)前仍認(rèn)為是不可治愈的疾病。我國的發(fā)病率低于歐洲各國，年發(fā)病率約1/10萬人口，隨著醫(yī)療水平的不斷提高和人口的老齡化，MM的發(fā)病率也不斷上升。不適當(dāng)?shù)闹委煶?dǎo)致治療

2、失敗，還可能危及生命，規(guī)范化的治療時延長生存期、改善預(yù)后的重要途徑。這些治療包括：MM的初始治療，造血干細(xì)胞移植，靶位移植（沙利度胺、蛋白酶體抑制劑、砷劑），維持治療和MM治療。,多發(fā)性骨髓瘤是老年人易患的腫瘤，是血液系統(tǒng)第二大惡心腫瘤，當(dāng),2,關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的療效報準(zhǔn)國內(nèi)外略有不同,一、Bataille提出簡易分期（第六版內(nèi)科學(xué)）：,期ALB（血清白蛋白）30g/L和2-MG（2微球蛋白）30g/L和2-MG（2微球蛋白）6.0mg/L,期ALB（血清白蛋白）6.0mg/L,關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的療效報準(zhǔn)國內(nèi)外略有不同,3,因為血清2微球蛋白水平與骨髓漿細(xì)胞總數(shù)密切相關(guān)，血清白蛋白水平與骨髓細(xì)

3、胞生長因子白介素-6的活性負(fù)相關(guān)，次項標(biāo)準(zhǔn)僅有兩項參數(shù)：血清白蛋白水平和2微球蛋白。,今年來細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)特征作為判斷預(yù)后的決定性因素的重要性不斷得以重視。13號染色體缺失或異位，t(4；14),p53缺失表示預(yù)后不良。,因為血清2微球蛋白水平與骨髓漿細(xì)胞總數(shù)密切相關(guān)，血清白蛋白,4,二、MM的治療,（一）MM的初始的治療,新診斷的MM，初始治療至關(guān)重要，其目的是有效地降低腫瘤負(fù)荷，緩解癥狀，盡快達(dá)到平臺期。2004年美國NCCN推薦的初始治療方案包括：MP（美法侖、潑尼松），VAD（長春新堿，多柔比星，地塞米松），TD(沙利度胺，地塞米松)，這些治療的最佳方案已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。,二

4、、MM的治療,5,1.化療方案的選擇,對于初始治療準(zhǔn)備進(jìn)行自體干細(xì)胞移植的患者（ASCT），因此為了采集到足夠數(shù)量和質(zhì)量良好的干細(xì)胞，初始治療要避免使用具有積累性骨髓抑制的藥物（如馬法蘭、干擾素）。一般情況下ASCT前的誘導(dǎo)方案包括VAD方案，DVD方案，TD方案，單用地塞米松或VAD沙利度胺等方案，大量研究資料表明：初始治療后獲得CR或nCR的患者進(jìn)行ASCT的預(yù)后更好。,1.化療方案的選擇,6,2.MP方案和一烷化劑為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合方案是最基本，最常用的治療方案。,（1）MP方案：由美法侖和潑尼松組成。美法侖0.25mg/(kg.d)或8mg/(m2.d),口服1-4天，潑尼松60mg/(

5、m2.d),口服，1-4天，每46周重復(fù)。MP方案的有效率為4060，不倒5的患者達(dá)到完全緩解（CR），部分患者可進(jìn)入穩(wěn)定/平臺期，平臺期持續(xù)1824個月，中位生存期大約3年，不倒10的患者生存率超過10年。,2.MP方案和一烷化劑為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合方案是最基本，最常用,7,MP方案的特點是起效緩慢，可發(fā)生遲發(fā)性骨髓抑制，因而療效判也應(yīng)于3-4個療程之后進(jìn)行。治療有效可一直用至平臺期，大約需1年時間；未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)但疾病無進(jìn)展也可繼續(xù)用藥；不主張更長期應(yīng)用，其理由是：對溶骨性損害無效，持續(xù)每月或每六周給藥可導(dǎo)致MDS或AL嚴(yán)重?fù)p害造血干細(xì)胞導(dǎo)致移植失敗，并且長期應(yīng)用可導(dǎo)致肺纖維化。另外在應(yīng)用該方

6、案須注意以下幾點：空腹服用Mel以減少食物影響藥物吸收；年齡大于70歲或腎功能不全者藥量需減少1/3；如果出現(xiàn)明顯骨髓抑制藥量減少25；如下一療程前白細(xì)胞3*109/l,PTL100化療延期一周進(jìn)行。,MP方案的特點是起效緩慢，可發(fā)生遲發(fā)性骨髓抑制，因而療效判也,8,（2）以烷化劑為基礎(chǔ)的多藥組合方案：最有代表性的是M2方案，即VBMCP方案：長春新堿1.2mg/(m2.d)，靜脈注射，D1，卡氮芥20 mg/(m2.d)，D1，靜脈注射，美法侖8 mg/(m2.d)，口服，D1-4，環(huán)磷酰胺400 mg/(m2.d)，靜脈注射，D1，潑尼松40-60 mg/(m2.d)，口服，D1-14。被

7、廣泛應(yīng)用的還有VMCP和ABCM方案，有研究報道與作為標(biāo)準(zhǔn)方案的MP方案相比較，總的生存期沒有明顯差異。對于預(yù)后較好的患者M(jìn)P方案較適合。,（2）以烷化劑為基礎(chǔ)的多藥組合方案：最有代表性的是M2方案，,9,（3）MTP方案：即Mel+Pred+Thal（反應(yīng)停，沙利度胺）,Palumbo等Mel4mg/(m2.d),d1-7;Pred 40mg/(m2.d),d1-7,Thal100mg/d,持續(xù)口服，每28天一個周期，共6個周期，MPT與MP的CR+n CR分別是27.7和5.4（P0.001），PR分別是49.4和43.1，中位無事件生存期分別是25.2個月和13.7個月（P0.001），

8、但深靜脈血栓形成發(fā)生率MPT高于MP組，分別是21.3和7.1。,（3）MTP方案：即Mel+Pred+Thal（反應(yīng)停，沙利,10,MTP方案治療MM方案緩解率高,給藥方便,僅口服用藥,患者可以在加重服藥治療,定期門診復(fù)查,本方案的化療毒副反應(yīng)較低,適用于高齡患者及體質(zhì)虛弱者.,MTP方案治療MM方案緩解率高,給藥方便,僅口服用藥,患者可,11,3.VAD和DVD方案,VAD方案包括VCR0.4mg/d持續(xù)靜點，d1-4;ADM 9mg/(m2)持續(xù)靜點，d1-4,Dex20mg/(m2/d)，口服，d1-4,d9-27,d17-20,每28-35天重復(fù)。本方案的VCR和ADM采用持續(xù)靜脈給

9、藥方法，以增強對MM細(xì)胞在S期的殺傷力。該方案對初治的MM誘導(dǎo)緩解率達(dá)55-84，其中10-30達(dá)CR，中位生存期36-44個月。,3.VAD和DVD方案,12,VAD方案的特點：1用于初治MM患者的反應(yīng)率高，完全緩解率可達(dá)30，用于烷化劑耐藥者亦可得到較好的療效；2.起效快，大多數(shù)化者可在兩個療程達(dá)到預(yù)期效果；3.此方案不損害干細(xì)胞，對于準(zhǔn)備進(jìn)行干細(xì)胞移植者可行此方案，,VAD方案的特點：1用于初治MM患者的反應(yīng)率高，完全緩解率可,13,4.此方案不影響腎臟功能，適用于伴有腎功能不全的患者，不增加患者的腎毒性，5.應(yīng)用本方案由于類固醇含量大，反復(fù)用會出現(xiàn)高血糖、易感染等副作用，應(yīng)給與及時處理

10、，6.VAD方案緩解期不持久，獲得長期緩解的比例不高，配合其它治療。,4.此方案不影響腎臟功能，適用于伴有腎功能不全的患者，不增加,14,與VAD相似的方案有幾種類型：1.用其他蒽環(huán)類藥物代替ADM，如去氧柔紅霉素，米托蒽醌，脂質(zhì)體柔比多星；2.以甲潑尼龍代替Dex。,DVD方案：為NCCC2007推薦的多發(fā)性骨髓瘤首選常規(guī)化療方案，DVD方案特點：1.替代VAD方案中的阿霉素，并減少地塞米松劑量，2.半衰期長，延長了惡性將細(xì)胞與高濃度藥物的接觸時間，從而獲得更高的抗腫瘤活性3.藥物在腫瘤組織內(nèi)聚集，降低全身和心臟毒性，4.第一天，一小時靜脈滴注，方便快捷，縮短因化療而住院的時間。,與VAD相

11、似的方案有幾種類型：1.用其他蒽環(huán)類藥物代替AD,15,楷萊+長春新堿+減少劑量的地塞米松聯(lián)合治療新診斷的多發(fā)性骨髓瘤的二期臨床試驗：33位新診斷者的MM患者，中位年齡54歲，方案：楷萊40mg/m2,第一天，長春新堿2.0mg，第一天，地塞米松40mg/d，連用4天，每4周一個周期，連續(xù)應(yīng)用6個或者更多周期，達(dá)到最佳療效后再繼續(xù)應(yīng)用2個周期，緩解率達(dá)88，CR+nCR67副作用中性粒細(xì)胞減少：15，血小板減少15，腎靜脈血栓10，便秘10，皮疹5，外周神經(jīng)疾病5，手足綜合征可用維生素B6預(yù)防治療?？R的作用靶點之一為骨髓微血管。,楷萊+長春新堿+減少劑量的地塞米松聯(lián)合治療新診斷的多發(fā)性骨髓,

12、16,4.TD方案,Rajkumar等Thal，200mg/d,口服和Dex,40mg/d,口服d1-4,d9-12,d17-20,每月為一個周期.,TD方案治療反應(yīng)率較高,患者可在門診治療.沙利度胺,地塞米松對正常細(xì)胞影響小,次方案毒副反應(yīng)輕微,應(yīng)用安全.可常規(guī)在自體干細(xì)胞移植動員采集干細(xì)胞前使用或者用于體質(zhì)虛弱者.,4.TD方案,17,5.放射治療,將細(xì)胞瘤對放射治療(RT)和敏感,但MM屬于全身性疾病,限制了RT的應(yīng)用,對于孤立性將細(xì)胞瘤和骨髓外將細(xì)胞瘤,RT是公認(rèn)的最佳治療方法.,A,孤立性將細(xì)胞瘤和髓外將細(xì)胞瘤:應(yīng)用RT治療的有效率分別為94%和93%,長期局部控制率分別為100%和

13、85%,脊柱病變者局部治療失敗率較高,但多數(shù)報道認(rèn)為40Gy可以獲得最近局部病情控制,而不產(chǎn)生嚴(yán)重毒性.,5.放射治療,18,B.多發(fā)性骨髓瘤的治療,化療仍是主要的治療手段,RT可以有效的緩解疼痛.減輕骨折和脊柱的壓迫癥狀.劑量為8Gy單次照射或15-20Gy分7-10次照射,這可以有效的緩解疼痛,骨痛癥狀常于放療后數(shù)日減輕.放療所致的局部水腫,給與地塞米松加以預(yù)防和治療.,C.全身放療已不再作為獨力的治療手段.目前常用于造血干細(xì)胞移植,作為預(yù)處理方案的一部分,長給與總量的8-12Gy的TBI.,B.多發(fā)性骨髓瘤的治療,化療仍是主要的治療手段,RT可以有,19,（二）MM造血干細(xì)胞移植治療,常

14、規(guī)的化療，對于高齡患者，無論具體方案如何，中為生存期都不超過3年。與標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)化療相比，大劑量化療（HDC）聯(lián)合造血干細(xì)胞移植（HSCT）大大提高了患者的CR、EFS和OS。當(dāng)前臨床應(yīng)用的HSCT包括自體造血干細(xì)胞移植（Auto-HSCT），異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）和非清隨性造血干細(xì)胞移植（也稱小移植）。、,（二）MM造血干細(xì)胞移植治療,20,自體造血干細(xì)胞移植,在過去的10年中，為了控制病情和延長生存期，應(yīng)用高劑量的化療（HCD）加自體造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤取得了良好療效，并廣泛應(yīng)用于臨床。HCD一般用在以VAD,TD,HD為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療的患者。外周血造血干細(xì)胞通常

15、在化療和生長因子聯(lián)合動員后采集，在疾病的不同階段用HCD和AHSCT治療均有效。,自體造血干細(xì)胞移植,21,一些研究表明在新診斷的MM中，這種方法可取得25-50的完全緩解率（CR），平均無病生存期（DFS）和總生存期（OS）分別超過3年和5年，明顯優(yōu)于常規(guī)化療。作為治療方法，年齡因素是影響AHSCT預(yù)后的因素之一，隨著G-CSF和GM-CSF應(yīng)用于外周血干細(xì)胞的采集，AHSCT變得更加安全并可應(yīng)用于老年人。年齡并不是病人接受HCDAHSCT的不良預(yù)后因素。,一些研究表明在新診斷的MM中，這種方法可取得25-50的,22,目前更推薦單用高劑量美法侖作為移植 的預(yù)處理方案。對于初治的MM患者，采

16、用自體/異基因自體造血干細(xì)胞移植聯(lián)合的治療方案；標(biāo)準(zhǔn) 的美法侖200mg/m2之后進(jìn)行自體HSCT，60-90天內(nèi)應(yīng)用低劑量200cGy全身照射，采用更易耐受的“微”預(yù)處理方案進(jìn)行非清隨骨髓移植（NMAT），自體移植可控制腫瘤，而NMAT主要作為免疫療法，自體移植到CR達(dá)20，行NMAT后上升至60，而移植相關(guān)死亡率僅4，有81的患者移植后生存期為12-37個月，該方法的CR率高，易耐受。,目前更推薦單用高劑量美法侖作為移植 的預(yù)處理方案。對于初治的,23,2.異基因造血干細(xì)胞移植,MM發(fā)病的平均年齡較高，僅一小部分患者適合做Allo-HSCT，由于高移植相關(guān)死亡率和移植后的高復(fù)發(fā)率，Allo-HSCT對MM的治療仍有爭議。,對骨髓瘤病人Allo-HSCT存在兩方面的限制：1.Allo-HSCT通常僅用于50歲以下的病人，并且能夠有HLA相合供者的病人，實際上不到1/3，能進(jìn)入移植的病人很少；2.由于骨髓瘤病人的年齡相對偏大，因感染和GVHD等并發(fā)癥所致的移植相關(guān)基因死亡率很高。在疾病相對早期進(jìn)行移植，可降低移植相關(guān)死亡率。,2.異基因造血干細(xì)胞移植,24,3.非清髓性干細(xì)胞移植,骨髓