惡性腫瘤靶向治療新進展,惡性腫瘤靶向治療的概念,由于腫瘤免疫學和分子生物學的發(fā)展，人們對腫瘤形成過程的基因、受體、傳導信號、新生血管等一系列細胞生物特性有了進一步的認識，臨床上設(shè)計以特征改變?yōu)榘悬c，直指腫瘤細胞的治療方法，稱之謂靶向治療。,靶向治療的特點,具有非細胞毒性和靶向性對正常細胞無攻擊性。對腫瘤細胞具有生理調(diào)節(jié)和穩(wěn)定作用.針對靶點的用藥是個體化治療的基礎(chǔ)。其毒副反應機制與化療藥物不同。一般單抗類和抗腫瘤新生血管藥物與常規(guī)化療聯(lián)合應用有顯著的增效作用。,目前主要靶向治療藥物的分類,小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、埃羅替尼?？笶GFR的單抗，如西妥昔單抗（C-225）?？笻ER-2的抗體，如赫賽汀。Ber-AbI和kit酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼?？笴D20的單抗，如利妥昔單抗（美羅華）?？笴D33的單抗(GO),抗腫瘤新生血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑，如貝伐單抗（Avastin）、血管內(nèi)皮抑制素-恩度、參一膠囊等.具有多靶點的靶向藥物，如:索拉非尼、范德他尼等 據(jù)報道用于臨床的靶向藥物已接近80多種,但屬于EGFR和VEGF兩類藥物占60%以上,而且均取得一定療效.,常用的靶向治療藥物及臨床研究結(jié)果,伊馬替尼（格列衛(wèi)、IM）,2001年上市，首先用于腫瘤臨床的靶向藥物，它是一個具有選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點包括： Ber-AbI異常融合蛋白基因和kit基因等。臨床研究表明，它對慢性粒細胞白血病（CML）和胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）有突出療效。用藥方法：400mg/d1 口服，最大劑量600mg/d1毒副反應：惡心，腹瀉，皮疹，肌痙攣和骨痛等。,IM治療CML的臨床研究,CML的遺傳學特征為 t（9：22）染色體易位，從而產(chǎn)生Ber-AbI異常融合基因，該基因成為治療慢粒的最理想靶點， IM作為酪氨酸激酶抑制劑成為該靶點的攻擊目標，起到良好的治療效果。 綜合文件報告：RR 88-95%，并可達到細胞遺傳學轉(zhuǎn)陰，急變期亦可有60%的療效。近年來國內(nèi)外學術(shù)界已公認格列衛(wèi)可以作為CML治療的早期一線治療藥物。,多國家、多中心隨機研究表明（期臨床1106例）,格列衛(wèi)治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的臨床研究,分子生物學研究發(fā)現(xiàn)， GIST的發(fā)生是kit基因突變的結(jié)果，KIT是kit基因編碼的蛋白產(chǎn)物，通過免疫組化檢測CD117和CD34陽性結(jié)果是GIST的診斷依據(jù)，是格列衛(wèi)治療的又一臨床適應癥。GIST的治療以手術(shù)為主，但對復發(fā)、轉(zhuǎn)移的晚期病人放、化療無效。近年來，格列衛(wèi)的靶向治療成為治療GIST的成功范例。,ST-1571臨床研究結(jié)果,86例GIST晚期患者入組。400mg/d1和600mg/d1療效無顯著差異?？陀^有效率 PR 59% 受益率89%,北京腫瘤醫(yī)院沈琳等報告（2006年 CSCO會議）,吉非替尼（易瑞沙、Irassa）,吉非替尼是強有力的表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，是一種糖蛋白跨膜受體，屬于EGFR家族中的一員。表皮生長因子（EGF）在腫瘤增殖、細胞分化、細胞生存和新生血管生成過程起著很重要的作用。EGFR是激活EGF受體。已知大部分NSCLC表達率增加，小細胞癌表達率很低。以EGFR為靶點阻斷EGFR信號的傳導成為近年來治療非小細胞肺癌新方法。,吉非替尼適應癥用法,2000年日本批準上市，2004年美國批準上市，2005年2月在中國上市.主要適應癥：非小細胞肺癌用法：250mg/d1副作用：以皮疹和腹瀉為主，部分病人有間質(zhì)性肺炎（0.2%-0.4%）。,吉非替尼治療治療NSCLC療效,最早一項IDEA12研究報告 PR 11.8%，受益率43%日本一項大樣本研究結(jié)果 PR 29.4%，疾病控制率62.8%來自中國的二期臨床報告 153例，CR 2例，PR 41例，客觀有效率27%，疾病控制率54.1%,1年生存率44%。,INTEREST研究,第1個EGFR-TKI直接對照標準二線化療(多西他賽)的隨機、開放、平行組、國際多中心的III期臨床研究比較易瑞沙與多西他賽治療既往接受過含鉑化療的局部晚期或復發(fā)或轉(zhuǎn)移NSCLC的療效研究主要終點為總生存期，并采用非劣效性設(shè)計總共入組1466例，亞裔323例，中國5家研究中心中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 北京協(xié)和醫(yī)院復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 交通大學附屬上海胸科醫(yī)院廣東省人民醫(yī)院,研究設(shè)計,Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea,結(jié)論,總生存期易瑞沙與多西他賽相似EGFR基因復制數(shù)高表達的患者中總生存期并未支持易瑞沙顯著優(yōu)于多西他賽的假設(shè)藥物安全性資料易瑞沙優(yōu)于多西他賽生活質(zhì)量改善率易瑞沙顯著優(yōu)于多西他賽,Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea,INTEREST的研究意義,第1個在NSCLC二線治療中開展的EGFR-TKI與標準化療頭對頭的全球III期臨床研究第1次證明NSCLC二線治療在未經(jīng)選擇的患者中EGFR-TKI的總生存期與標準化療相當，但更加安全、生活質(zhì)量更高易瑞沙是晚期NSCLC二線的標準治療方案,現(xiàn)在一般認為Irassa對下列人群相對有效,女性患者不吸煙患者東方人，特別是亞洲人肺腺癌，特別是肺泡癌 關(guān)于亞裔患者接受吉非替尼治療的療效優(yōu)于非亞裔患者與種族基因有關(guān)。,埃羅替尼（Tarceva）,埃羅替尼是又一種表皮生長因子受體（Her-/EGFR）酪氨酸激酶抑制劑, 作用機制與Irassa大致相同，并有更高的血濃度和較強抑制磷酸活性，抑制腫瘤細胞增埴、侵襲和轉(zhuǎn)移.在2005年ASCO會議報告確認， Tarceva可以延長NSCLC生存期，并使生存質(zhì)量明顯提高。,主要適應癥:非小細胞肺癌. 近年來文獻報道該藥對胰腺癌有一定療效.聯(lián)合Avastin治療腎癌有效.用法:150mg/dl 口服主要副作用: 皮疹和腹瀉,西妥昔單抗（C-225，Cetuximab）,C-225是一種EGFR的IgG，人鼠嵌合的單克隆抗體。它可與多種腫瘤細胞的EGFR特異性結(jié)合，競爭阻斷EGFR與其他配體的結(jié)合，起到酪氨酸激酶抑制劑作用，阻斷細胞內(nèi)信號傳導途徑，從而干擾腫瘤細胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移，抑制細胞修復和血管發(fā)生，誘導癌細胞凋亡。,臨床研究表明，-225單藥對直結(jié)腸癌，頭頸部鱗癌等腫瘤治療有效聯(lián)合化療可增效。2005年ASCO會議一項期臨床研究結(jié)果認為：-225FOLFOX4作為一線方案治療EGFR表達陽性的直結(jié)腸癌，CR9%，PR63，中位PFS 12.3個月。,2007年ASCO會議報告:C-225聯(lián)合鉑方案與其他含鉑方案相比，中位生存時間(MST)是10.1:7.4月，延長了2.7個月，使25年來晚期/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌全身治療首次得到延長.,利妥昔單抗（美羅華，Ritaximab）,利妥昔單抗是一組具有鼠抗CD20變異區(qū)域的人類IgG1單抗。美羅華進入人體特異性結(jié)合CD20的非霍奇金淋巴瘤（NHL）細胞，導致細胞溶解，抑制增殖，誘導凋亡。,美羅華的治療適應癥,惰性淋巴瘤：包括小細胞淋巴瘤、淋巴漿細淋巴胞瘤、濾泡型淋巴瘤等和其他CD20陽性的NHL。單用有效，聯(lián)合CHOP方案可以明顯增效。值得提出的是，近年來在治療彌漫性大細胞性淋巴瘤取得明顯療效。美羅華(R) CHOP方案治療CD20陽性的彌漫性大細胞淋巴瘤已成為標準一線方案。,美羅華的用法及療效,用法：375mg/m2加入1mg/ml濃度的N.S緩慢滴注，每周一次，周為一療程如聯(lián)合CHOP方案，可在美羅華用藥后第二天化療。主要毒副作用是預防過敏，可有皮癢和周身疼痛的癥狀。,R-CHOP方案在成人和老年DLBCL隨機對照結(jié)果,曲妥珠單抗（赫賽?。?赫賽汀是一種人源化的受阻DNA IgG 單抗，乳腺癌患者1/4呈現(xiàn)表皮生長因子受體Her-2高表達，檢測Cerb-B2陽性， Her-2基因高表達的提示：腫瘤細胞惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、復發(fā)，對化療藥物抗拒，預后差。,赫賽汀用藥后，與調(diào)控的表面蛋白結(jié)合進入人體乳腺癌細胞表面蛋白Her-2受體的靶點，使腫瘤細胞受到抑制，干擾癌細胞生長的進程，達到治療目的。1998年赫賽汀被美國 FDA批準上市，主要治療Her-2陽性的乳腺癌。用法：mg/kg，每周一次，以后每周4mg/kg維持。主要毒副作用是心肌損害。,赫賽汀治療Her-2( )乳腺癌的療效,赫賽汀的單藥有效率15-30%。2005年ASCO會議報告中顯示，赫賽汀聯(lián)合化療組與單用化療組比較，乳腺癌的復發(fā)風險減低52%，死亡風險降低33%。美國曾觀察40例， Her-2( )的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者赫賽汀聯(lián)合化療有效率可達到70-80%。,NSABP B31/NCCTG N9831實驗結(jié)果認為，在AC方案后，使用赫賽汀給Her-2( )乳癌患者可以顯著降低復發(fā)風險和死亡風險。,抗CD33單抗(GO),CD33是髓系造血細胞特異性膜抗元，90%以上的AML患者表達，美國FDA批準應用首次復發(fā)的老年AML.單藥的有效率CR15%、PR15%、RR30%.CWOG隨機用OG+DA化療方案治療初診青年AML、CR可達89%.,抗腫瘤新生血管生成的靶向治療,1971年美國Judah Folkman 教授提出的腫瘤始終依賴新生血管生成的觀點。腫瘤細胞的生物特性是不受抑制的瘋狂生長。腫瘤細胞的增殖是由供應其營養(yǎng)和氧氣的新生血管決定的。阻斷新生血管生成，就能控制腫瘤的生長，遏制腫瘤的侵襲、復發(fā)和轉(zhuǎn)移。,實驗證實，腫瘤在mm3以下無需新生血管，但 -2 mm3后沒有新生血管生成，就不能供給營養(yǎng)和氧氣，腫瘤細胞凋亡。血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）是新生血管生成的重要因素。,貝伐單抗（Avastin，Bevaizumab）,Avastin是一個具有生存優(yōu)勢的抗新生血管生成靶向抗體。用藥后競爭性結(jié)合VEGF受體，使VEGF活性失效抑制內(nèi)皮細胞的有絲分裂 減少和阻斷新生血管生成 切斷腫瘤生長必要的營養(yǎng)不能形成mm3以上的瘤灶，最終達到抗靶向治療的目的。,Avastin 2004年月美國FDA批準用于轉(zhuǎn)移性的結(jié)腸癌治療，聯(lián)合化療為主的治療方案成為一線治療方案。適應癥主要有直結(jié)腸癌、非小細胞肺癌和乳腺癌等。用藥方法：5mg/kg 靜注，每兩周一次。,Avastin療效研究（2005年，ASCO）,E3200研究證實， Avastin聯(lián)合FOLFOX4治療轉(zhuǎn)移性直腸癌，較單用化療總生存率提高32%。,2005年ASCO會議顯示晚期乳腺癌 Avastin治療療效,以上研究表明， Avastin 5mg/kg，每周一次，聯(lián)合紫杉醇治療乳腺癌與單用紫杉醇化療無病進展生存期提高近倍。,4599研究治療結(jié)果,b-期NSCLC隨機對照，紫杉醇卡鉑Avastin與單用紫杉醇卡鉑療效結(jié)果。,Bevaizumab由于這種抑制血管生長的抗腫瘤機制可能涉及多種惡性腫瘤，除非小細胞肺癌、乳腺癌、直腸癌外，現(xiàn)在已有胰腺癌、腎癌、胃癌等多種腫瘤的臨床報告。,血管內(nèi)皮抑制素恩度（Endostation）,在2006年CSCO會議上，另一個抗腫瘤生成靶向藥物血管內(nèi)皮抑制素恩度倍受大家關(guān)注。國內(nèi)24家醫(yī)院進行了恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機雙盲結(jié)果。 用法用量：7.5mg/加入250-500ml生理鹽水靜脈點滴，連續(xù)給藥天。,恩度聯(lián)合化療對晚期NSCLC的療效對照,初治療效對照,復治療效對照,參一膠囊,該藥是我國中藥人參提取物Rg3，實驗研究具有抗腫瘤新生血管的作用，我國多中心雙盲期臨床研究結(jié)果表明參一膠囊聯(lián)合NP方案治療非小細胞肺癌有明顯增效作用,NP+參一膠囊,NP方案,病例數(shù),有效率,平均生存期,中位生存期,51,33.4%,15.3月,10月,55,14.5%,9.7月,8月,多靶點靶向藥物,索拉菲尼 2005年美國批準上市，主要適應癥是腎癌和肝癌.2007年美國CSCO會議報告，索拉菲尼對肝癌治療多中心研究結(jié)果表明，索拉菲尼與安慰劑對照，TTP(疾病進展時間)由12.3周延長到24周，總生存期(OS)由34.4周延長到46.3周，被認為是第一個延長肝癌生存期的治療藥物. 范德他尼 2005年在美國上市，對晚期甲 狀腺癌治療有效.,小結(jié),惡性腫瘤的靶向治療開始于20世紀末，21世紀初逐漸成熟。腫瘤內(nèi)科治療從經(jīng)驗治療規(guī)范治療 個體化靶向治療。發(fā)達國家個體化靶向治療已成為一線治療方案。靶向治療已在頭頸部腫瘤、肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌、泌尿系腫瘤、婦科腫瘤等各個領(lǐng)域全面啟動，并取得了一定療效。2007年CSOC會議認為靶向治療使一些相對難治性腫瘤， 如腎癌、肝癌、胃腸間質(zhì)瘤等取得了突破性的療效和獲益.多靶點治療已成為今后研究的熱點.聯(lián)合化療加靶向治療是我國今后腫瘤內(nèi)科治療的必然趨勢。,謝 謝！,