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惡性腫瘤靶向治療的進展,依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中設(shè)及的異常分子和基因，設(shè)計針對這些特定分子和基因靶點的藥物，選擇性殺傷腫瘤細胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療（Molecular targeted therapy）。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。,腫瘤靶向治療的基本概念,理想的腫瘤靶點具有以下特點：,①是一種對惡性表型非常重要的大分子 ②在重要的器官和組織中無明顯表達 ③具有生物相關(guān)性 ④能在臨床標本中重復(fù)檢測 ⑤與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性,分子靶向藥物的共同特點,①具有調(diào)節(jié)作用和細胞穩(wěn)定作用 ②臨床治療不一定需要達到劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD） ③毒性作用和臨床表現(xiàn)與細胞毒藥物有很大區(qū)別 ④直接針對引起癌變分子機制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性 ⑤與常規(guī)治療（化療、放療）合用，常有更好的療效,分子靶向藥物的范疇,①信號轉(zhuǎn)導抑制劑 ②腫瘤血管生成抑制劑 ③單克隆抗體 ④基因治療 ⑤抗腫瘤疫苗,主要分子靶向藥物的分類,⒈ 小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑： 吉非替尼（Gefitinib）、埃羅替尼（Erlotinib）等。 ⒉ 抗EGFR的單抗：西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab）、Matuzumab(EMD 72000)。 ⒊ 抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。 ⒋ Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、達沙替尼（Dasatinib）。 ⒌ 抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單抗：貝伐單抗（Bevacizumab） ⒍ 抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab)。 ⒎ IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541。 ⒏ mTOR激酶抑制劑：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。 ⒐ 泛素-蛋白酶體抑制劑：硼替佐米（Bortezomib）。 ⒑ 其他：Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等。 ⒒ 多靶點抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。,表皮生長因子受體（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑,苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR的信號傳導通路。 2002年7月，美國FDA批準吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）。,吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839） 商品名：易瑞沙（Irressa） 生產(chǎn)商：英國阿斯利康（AstraZeneca）,該藥全球已超過10萬例報告，為腫瘤生物靶向治療中較為成熟者： 1.與化療合用不增加療效和生存期，適用于晚期NSCLC的二、三線治療 2. 對東方人、女性、腺癌（尤其是細支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好 3.對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有效，不受食物動力學影響。 4.對晚期頭頸部鱗癌EGFR高表達患者，一線臨床獲益率45%，二線為25%。 5.Gefitinib聯(lián)合FOLFOX4治療難治性晚期大腸癌,有效率23%。,1. 是第一個被證實能夠延長腫瘤患者生存的表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑，以喹唑啉為基礎(chǔ)藥物，通常對EGFR基因多倍體或擴增者療效更佳。 2. 與安慰劑相比，Erlotinib在生存期上有優(yōu)勢，且對非東方人、男性、吸煙者、鱗癌都有效，受食物動力學影響。 3. 2004年11月18日，美國FDA正式批準埃羅替尼上市用于治療至少接受過一種化療失敗的局部進展期或轉(zhuǎn)移性NSCLC,埃羅替尼（Erlotinib, OSI-774) 商品名：特洛凱（Tarceva） 生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏 F.Hoffmann-La Roche,國際多中心Ⅲ期臨床試驗PA.3顯示, Erlotinib與GEM合用治療晚期胰腺癌，臨床獲益率57.5%，PFS 3.75月,OS 6.37月,均優(yōu)于單用GEM(49.2%,3.55月,5.91月), EGFR表達狀態(tài)對治療結(jié)果無影響， GEM+Erlotinib現(xiàn)已成為晚期胰腺癌的標準治療方案,這是首次證實EGFR酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療比單純化療更有效。,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑,是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治療慢性粒細胞白血?。–ML），單藥有效率98%。,甲磺酸伊馬替尼（Imatinib,mesylate，STI571) ： 商品名：格列衛(wèi)（美國稱Gleevec，歐洲稱Glivec） 生產(chǎn)商：瑞士諾華（Novartis）,是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治療慢性粒細胞白血?。–ML），單藥有效率98%。,2001年5月10日，美國FDA批準伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢性粒細胞白血?。–ML）。2002年2月，美國FDA批準伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最早也是最成功的范例 。,GIST的組織病理學: 診斷應(yīng)用的生物學標記,GIST 表達 CD117 (c-Kit 酪氨酸激酶受體) 陽性率 >95% CD34 (間質(zhì)/造血前體細胞標記物) 陽性率 60% － 70% 波形蛋白及平滑肌肌動蛋白 陽性率 15% － 60% GIST 不表達 結(jié)蛋白 S-100,CD117 (c-Kit)–陽性 GIST組織染色,c-Kit 受體結(jié)構(gòu),,,,,,,,配體（SCF） 結(jié)合位點,C-Kit受體,細胞膜,與ATP位點結(jié)合的激酶區(qū),已證實的伊馬替尼可能作用機制,細胞核,信號轉(zhuǎn)導通路的活化,c-Kit 受體,伊馬替尼應(yīng)用前,伊馬替尼,阻斷 ATP結(jié)合,信號轉(zhuǎn)導通路受抑制,細胞膜,ATP 結(jié)合受體激酶部分,,,CT 掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小,2000年6月27日,2000年10月4日,伊馬替尼治療前,伊馬替尼治療后,CT 與 PET 掃描比較,2000年7月3日,2000年10月5日,,,,,,,伊馬替尼治療前,伊馬替尼治療后,伊馬替尼治療進展期 GIST的臨床研究,*存活率指的是12個月時的情況,Bcr-Abl激酶功能區(qū)域突變導致ABL化學結(jié)構(gòu)改變，使Imatinib與其無法緊密結(jié)合。為此，Novartis對Imatinib進行了化學修飾后合成了Nilotinib ，使之與ABL激酶更緊密地結(jié)合，對酪氨酸激酶的抑制作用比Imatinib強30倍。 Nilotinib可抑制對Imatinib耐藥的Bcr-Abl突變型的激酶活性，還能抑制Kit和PDGFR激酶活性,親和力大小依次是Bcr-Abl>PDGFR>c-Kit，而Imatinib: PDGFR> c-Kit >Bcr-Abl)。,尼洛替尼（Nilotinib，AMN 107） 生產(chǎn)商：瑞士諾華（Novartis）,Nilotinib用于對Imatinib耐藥或不耐受的慢性粒細胞白血?。–ML）、難治性或復(fù)發(fā)的Ph染色體陽性的急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、胃腸道間質(zhì)細胞瘤（GIST）以及初治的系統(tǒng)性肥大細胞增多癥（SM）。,抗EGFR的單克隆抗體,是一種表皮生長因子受體（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR或c-erbB-1）Ig G1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人Ig G1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。 與EGFR有很強的親和力，能封閉生長因子的結(jié)合位點，阻止配體誘導的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細胞增殖有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導通路，抑制細胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進細胞凋亡。,西妥昔單抗（Cetuximab IMC-C225) 商品名：愛必妥（Erbitux）生產(chǎn)商：德國默克（Merck）,2004年2月26日，美國FDA批準C225與CPT-11聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性CRC ，或單藥用于不能耐受化療的CRC 美國FDA也批準將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案 2007年C225在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。,C225的臨床適應(yīng)癥,對EGFR陽性、CPT-11耐藥的晚期CRC， C225單藥有效率11%；聯(lián)合CPT-11有效率23%，聯(lián)合5-Fu/FA+ CPT-11，有效率48%～63%；聯(lián)合FOLFOX4一線治療轉(zhuǎn)移性CRC，有效率72%。 C225H聯(lián)合Bevacizumab，三線治療大腸癌CRC的有效率20%，高與FOLFOX或FOLFIRI二線治療的療效。 C225+Bevacizumab+CPT-11聯(lián)合治療CPT-11耐藥的晚期CRC，有效率為37%，與一線化療療效相當。 Cetuximab還能明顯抑制高表達EGFR的頭頸部鱗癌，無論單藥還是聯(lián)合放化療，均能提高局部晚期頭頸部鱗癌的療效。,C225是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物 ——臨床療效,抗Her-2的單克隆抗體,Her-2/Neu是一種癌基因，編碼酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌細胞生長的酪氨酸激酶通路活化。 1998年9月25日上市的Trastuzumab是一種將人Ig G1穩(wěn)定區(qū)和針對Her-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗P185單克隆抗體。 作用機制是干擾 Her-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細胞的增殖。,曲妥珠單抗（Trastuzumab）商品名：赫賽?。℉erceptin） 生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-La Roche）,Trastuzumab用于治療Her-2陽性的晚期乳腺癌和乳腺癌的輔助和新輔助治療。 單藥對乳腺癌的有效率15%～24%，與化療合用有效率41%～56%，與化療無論同時抑或序貫使用均能顯著提高患者的PFS和OS。 與AC方案合用時，心臟不良反應(yīng)發(fā)生率高達27%，而單用AC方案化療，發(fā)生率僅8%。 Trastuzumab術(shù)后應(yīng)用可提高Her-2陽性乳腺癌患者DFS和OS。,臨床療效,抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單克隆抗體,是一種針對血管內(nèi)皮生長因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A）亞型的重組人源化單克隆抗體（93%人，7%鼠），能結(jié)合并中和VEGF的活性，阻斷其活化而產(chǎn)生抗腫瘤作用。,貝伐單抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯?。ˋvastin） 生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏 （F.Hoffmann-La Roche）,Avastin單藥治療晚期大腸癌，有效率僅12%，聯(lián)合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。 Avastin聯(lián)合DDP、CPT-11治療晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期臨床研究中，16例可評價病例中12例PR（75%）；聯(lián)合PTX，PFS 10.9個月，而單用PTX，PFS 6.1個月。 Avastin聯(lián)合PTX比單用PTX治療晚期乳腺癌可以將PFS由6.11月提高到10.9月。,Avastin的臨床療效,2005年ASCO會議，E4599（ECOG）試驗顯示 Avastin加PTX+CBP方案可提高Ⅲb和Ⅳ期非鱗型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月 vs 10.2月）(P=0.0075)；臨床緩解率提高17%（27% vs 10%）(P<0.0001)；PFS提高近2月（6.4月 vs 4.5月）(P<0.0001)。 證實靶向藥物顯著提高非鱗癌、無腦轉(zhuǎn)移、無出血的NSCLC患者生存期的研究，是10年來唯一能提高晚期NSCLC生存率的陽性研究。,Avastin的臨床療效,2004年2月26日，美國FDA批準貝伐單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個批準上市的VEGFR抑制劑。 2005年，美國NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期NSCLC的一線治療方案。 2005年，美國ASCO將貝伐單抗提高大腸癌生存率和非小細胞肺癌化療療效作為當年的十一個重要成果之二。 2006年10月11日，美國FDA批準將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為局部進展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型的NSCLC的一線治療方案。,Avastin的臨床適應(yīng)癥,2005年獲中國新藥證書，用于治療NSCLC。 NP方案分別聯(lián)合YH-16與安慰劑，有效率分別為35.4%和19.5%(P=0.0003)，臨床獲益率分別為 73.3%和64%(P=0.035)，中位TTP分別是6.3個月和3.6個月。（P<0.001）,內(nèi)皮抑素（rh-endostatin,YH-16） 商品名：恩度（Endostar） 生產(chǎn)商：中國江蘇先聲藥業(yè)公司,抗CD20的單克隆抗體,利妥昔單抗Rituximab)商品名：美羅華（Mabthera）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-La Roche）,1997年11月26日上市，是第1個應(yīng)用于臨床腫瘤的靶向治療藥物。 由小鼠可變區(qū)和人恒定區(qū)結(jié)合的單抗。與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和補體介導的溶細胞作用殺傷靶細胞，從而抑制B細胞增殖，誘導B細胞凋亡，提高腫瘤細胞對化療的敏感性。,初治的侵襲性惡性淋巴瘤CHOP方案化療總有效率是69%，其中CR 63%；R-CHOP方案總有效率是82%，其中CR 75%。 R-CHOP方案和單用CHOP方案相比，能夠提高老年彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的DFS和OS；對年輕的DLBCL患者中，R-CHOP的RR優(yōu)于CHOP方案。 在濾泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能夠顯著提高緩解率，延長DFS。,,美羅華的臨床療效,利妥昔單抗已批準用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或濾泡性CD20陽性的B細胞淋巴瘤； 與CHOP方案或其他以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)方案聯(lián)合用于一線治療彌漫性大B細胞CD20陽性的淋巴瘤患者。 與CVP方案合用濾泡性淋巴瘤的一線治療，也可以用于CVP方案治療后部分或完全緩解切病情穩(wěn)定的低度惡性淋巴瘤患者。,美羅華的臨床適應(yīng)癥,泛素-蛋白酶體抑制劑,泛素-蛋白酶體途徑在維持細胞內(nèi)特殊蛋白的適當濃度、抗原提呈、調(diào)控細胞凋亡中有重要作用。 26S蛋白酶體是分子量較大的蛋白復(fù)合體，具有糜蛋白酶樣活性，作用是降解泛素蛋白。 PS341是第一個應(yīng)用于臨床的26S蛋白酶體可逆性抑制劑，通過抑制26S蛋白酶體的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-κB（細胞轉(zhuǎn)錄因子蛋白 ）、CDK抑制蛋白等，發(fā)揮抑制血管生成、誘導細胞凋亡，從而抑制腫瘤生長。,硼替佐米（Bortezomib，PS 341） 商品名：萬珂（Velcade） 生產(chǎn)商：美國千年制藥和比利時楊森（Janssen）聯(lián)合研制,治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，優(yōu)于大劑量地塞米松18%的有效率（P<0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）。 既往的治療類型不會影響B(tài)ortezomib的療效優(yōu)勢，對自體移植后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤也同樣有效。 美國FDA于2003年5月批準該藥作為新型靶向藥物，用于治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤 。 美國NCCN治療指南推薦Bortezomib作為套細胞淋巴瘤的二線用藥。,PS341的臨床療效,一項Ⅱ期開放性多中心臨床研究結(jié)果顯示，該藥治療193例復(fù)發(fā)性和頑固性多發(fā)性骨髓瘤，RR達到35%，中位生存期16個月，中位緩解期12個月。 2004年ASCO會議上，Ｃonnor報告PS-341治療25例復(fù)發(fā)性和難治性惰性淋巴瘤，９例濾泡性患者中５例療效達PR，１例達CR，提示PS-341對濾泡性惰性淋巴瘤有肯定的療效。,多靶點抑制劑,是一種針對VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-β、KIT、Flt-3(Fms樣酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受體）、RET（神經(jīng)膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體）等多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑。,舒尼替尼（Sunitini，SU11248) 商品名：舒坦（Sutent） 生產(chǎn)商：美國輝瑞（Pfizer）,2006年1月，美國FDA批準舒尼替尼上市，用于伊馬替尼治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌的治療。 在Imatinib治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤患者中，Sunitini組無疾病進展時間27個月，而未治療組僅為6個月。KIT基因外顯子9突變的患者對Imatinib治療不理想，但對Sunitini療效較佳。 2006年ASCO大會上，一項Ⅲ期臨床試驗報道一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，Sunitini組治療有效率24.8%,而干擾素組僅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者僅24.9周。,,索拉非尼（Sorafinib，Bay 43-9006） 商品名：多吉美（Nexevar） 生產(chǎn)商：德國拜耳（Bayer）,2005年12月20日，美國FDA快速批準索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準的第一個治療腎癌的藥物。,是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶。 1.抑制Raf/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長; 2.通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。,Sorafinib的作用機制,2005年前，IL-2一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌是唯一獲美國FDA批準的治療方法，但有效率僅15%，中位生存期16.3月。 對化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腎癌患者，Sorafinib較安慰劑明顯延長PFS（167天 vs 84天，P<0.000001），總有效率達39%。 2007年ASCO報告對肝功能較好的肝細胞肝癌患者單藥有效率達到40%以上。,Sorafinib的臨床療效及適應(yīng)癥,酪氨酸激酶抑制劑，能同時阻斷Her-2和 Her-1（EGFR）的同源二聚體或異二聚體。,拉帕替尼（Lapatinib，GW572016) 生產(chǎn)商：英國葛蘭素史克（GlaxoSmithKline,GSK）,Lapatinib治療乳癌的臨床療效,在EGF100151試驗中，對蒽環(huán)類、紫杉類或Trastuzumab治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，Lapatinib聯(lián)合Capecitabine比單用后者能明顯延長至疾病進展時間（TTP）和無疾病進展生存時間（PFS）。 Lapatinib對Her-2陽性的炎性乳癌的療效突出，與Trastuzumab不同，能夠透過血腦屏障，對Her-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效肯定。Lapatinib與Trastuzumab無交叉耐藥。,Lapatinib治療腎癌的臨床療效,在EGF20001試驗中，對一線治療失敗的EGFR過度表達的腎癌患者，其比激素治療能明顯延長中位TTP（15.1周 Vs 10.9周，P= 0.06）及生存期（46.0周 Vs 37.9周，P= 0.02）。,是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷EGFR、VEGFR和RET多個靶點，還可選擇性地抑制其他酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。 2005年10月， FDA批準的適應(yīng)癥是濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型以及局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的乳頭型甲狀腺癌。 2006年2月2日，F(xiàn)DA批準范德他尼為治療甲狀腺癌的快速通道藥物。,范德他尼(Vandetanib，ZD 6474) 商品名：Zactima 生產(chǎn)商：英國阿斯利康（AstraZeneca）,與TXT合用二線治療Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC有協(xié)同作用，較Gefitinib增加了有效率（8% vs 1%）,延長了TTP（11.9周 vs 8.1 周）(P=0.011)。 40%的散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因的過度表達，故Vandetanib治療甲狀腺髓樣癌的主要靶點是RET酪氨酸激酶。,Vandetanib的臨床適應(yīng)癥,口服氟尿嘧啶藥物,通用名：卡培他濱（Capecitabine,CAPE)商品名：希羅達（Xeloda) 化學名：5-脫氧-5-氟-N-[（戊氧基）羰基]-胞苷,開發(fā)希羅達（Xeloda)的目的是為了設(shè)計一種在腫瘤組織中被選擇性活化的分子，導致腫瘤細胞中的5-Fu濃度高于正常組織，避免5-Fu廣泛分布于全身，在保持高水平抗腫瘤活性的同時使全身性毒性反應(yīng)減少。 希羅達口服后腫瘤組織內(nèi)的5-Fu的濃度明顯高于血液（100倍以上）和肌肉（2倍）水平，對多種動物腫瘤的療效顯著高于5-Fu，與多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用。,三級酶鏈反應(yīng),卡培他濱（Capecitabine,CAPE),,,小腸,CE（carboxylesterase，羧酸酯酶）,5’-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷（5’-DFCR）,,肝臟、腫瘤,CyD（cytidine deaminase，胞苷脫氨酶）,5’-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷（5’-DFUR） (Doxifluridine,Furtulon,氟鐵龍）,,腫瘤,TP(thymidine phosphorylase，胸苷磷酸化酶）,5-氟尿嘧啶（5- fluorouracil,5-Fu）,,,,胸腺嘧啶磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）與二氫嘧啶脫氫酶（ dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD）,TP在結(jié)構(gòu)和功能上與腫瘤相關(guān)血管生成因子和血小板衍生內(nèi)皮細胞生長因子相同。TP在大多數(shù)實體腫瘤中具有高度活性并與惡性腫瘤的快速生長和浸潤能力相關(guān)。TP能防止腫瘤細胞凋亡，TP是許多惡性實體腫瘤存活的預(yù)后因素。 DPD的功能是降解5-Fu，TP/DPD的比值與腫瘤細胞對希羅達的敏感性正相關(guān)。乳腺、胃、結(jié)直腸、頸部、子宮、腎、甲狀腺及卵巢癌患者腫瘤組織中TP活性顯著高于同一患者的正常組織。 羧酸酯酶（carboxylesterase，CE）主要存在于肝內(nèi)且在正常肝臟組織和肝臟腫瘤組織間其活性水平幾乎沒有差異。胞苷脫氨酶（cytidine deaminase，CyD）在肝臟腫瘤組織和肝臟中高于腫瘤鄰近的正常組織。,發(fā)展歷史,5-Fu,,FT-207,,UFT,,S-1,FT-207:Uracil=1:4,FT-207:CDHP:OXO,1:0.4:1,(1957),(1967),(1979),(1996),S-1 （TS-1，替吉奧）膠囊組成及作用,FT-207：CDHP：OXO=1：0.4：1（分子量比） FT-207：在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-Fu，抗腫瘤作用 CDHP：gimeracil，吉美嘧啶，抑制DPD酶的能力是U的200倍。 OXO：oteracil，奧替拉西，乳清酸鉀,阻止5-Fu在胃腸道組織的磷酸化，減少嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)。,S-1作用機制,FT-207,,5-Fu,P-450(肝內(nèi)）,,FdUMP(氟尿嘧啶脫氧核苷酸）↑,,×,肝內(nèi),FBAL↓,（F-β-alanine，丙氨酸）,DPD,,,CDHP,,胃腸毒性↓,×,,OXO,奧替拉西,吉美嘧啶,二氫嘧啶脫氫酶,S-1用法,體表面積＜1.25 m2，40 mg/次。 體表面積1.25～1.50 m2， 50 mg/次。 體表面積＞1.50 m2， 60 mg/次。 最大劑量：75 mg/次，常用80 ～150 mg/d,Bid,力比泰獨特的多靶點作用機制[1]：,Reference:1. Shin C, et al. Cancer Res. 1997; 57: 1116-1123.,多靶點抗腫瘤，顯著延長生命,,同時高效抑制三個葉酸依賴性酶,力比泰與其他抗葉酸藥物比較：三靶點協(xié)同抑制作用,%,[CI=5.9,13.2],[CI=5.7,12.8],,,NSCLC – Second LineDocetaxel vs. ALIMTA – Responses,Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ALIMTA (n=283),,Docetaxel (n=288),% Progression,,,,MPFS = 2.9 mos,MPFS = 2.9 mos,ITT = intent to treat HR = hazard ratio CI = confidence interval MPFS = median progression-free survival,HR 0.97 95% CI of HR (0.82, 1.16),,,,NSCLC – Second LineDocetaxel vs. ALIMTA – DFS,Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ALIMTA (n=283),,Docetaxel (n=288),Survoival,Months,,,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,,0.0,2.5,5.0,7.5,10.0,12.5,15.0,17.5,20.0,22.5,,MST 8.3 m 1-year: 29.7%,HR 0.99 95% CI of HR (0.82-1.20),,MST 7.9 m 1-year: 29.7%,,,NSCLC – Second LineDocetaxel vs. ALIMTA – Overall Survival (ITT),Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004,ALIMTA Docetaxel (n=265) (n=276) p Neutropenia 5.3 40.2 <.001 Febrile Neutropenia 1.9 12.7 <.001 Infection w/ G3-4 Neutropeni 0 3.3 0.004 ALT elevatio 1.9 0.0 0.028 Alopecia (all grades) 6.4 37.7 <.001,,,,Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004,NSCLC – Second LineDocetaxel vs. ALIMTA – Toxicity *,* Significant CTC G3-4 Toxicity Differences,,謝 謝,