項(xiàng)目名稱(chēng)： 分子靶標(biāo)導(dǎo)向的綠色化學(xué)農(nóng)藥創(chuàng)新研究首席科學(xué)家： 錢(qián)旭紅 華東理工大學(xué)起止年限： 2010 年 1 月-2014 年 8 月依托部門(mén)： 上海市科委一、研究?jī)?nèi)容擬發(fā)展出生態(tài)環(huán)境藥效代謝相互關(guān)聯(lián)制約、解決候選農(nóng)藥化學(xué)多樣性及生物合理性的綠色化學(xué)與分子設(shè)計(jì)學(xué)技術(shù)平臺(tái)；擬發(fā)展出先導(dǎo)靶標(biāo)毒理生態(tài)相互關(guān)聯(lián)制約、解決分子靶標(biāo)特異性的比較生物化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)。通過(guò) “從分子 設(shè)計(jì)學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到比 較生物化學(xué)”和“從比較生物化學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到分子設(shè)計(jì)學(xué)”的基本策略，開(kāi)展以超高效、調(diào)控、免疫為特征的殺蟲(chóng)劑、除草 劑、新殺菌抗病毒及激活劑的分子靶標(biāo)及變 構(gòu)靶標(biāo)導(dǎo)向的農(nóng)藥創(chuàng)新基礎(chǔ)研究。構(gòu)建集成現(xiàn)代分子設(shè)計(jì)學(xué)與合成化學(xué)、生物學(xué)與分子生物學(xué)、信息科學(xué)與技術(shù)的分子靶標(biāo)導(dǎo)向農(nóng)藥創(chuàng)新研究體系，完成農(nóng)藥基礎(chǔ)理論創(chuàng)新的第二步戰(zhàn)略，使我國(guó)進(jìn)入綠色農(nóng)藥創(chuàng)新的先進(jìn)國(guó)家行列。具體的：）候選農(nóng)藥化學(xué)多樣性與生物合理性。基于綠色化學(xué)與分子設(shè)計(jì)學(xué)，發(fā)展及采用手性農(nóng)藥對(duì)映體的內(nèi)分泌干擾差異性及環(huán)境毒理方法、DFT/QSAR、多聚態(tài) QSAR、構(gòu)象柔性度分析反抗性分子 設(shè)計(jì)策略，基于生態(tài)環(huán)境藥效代謝相互關(guān)聯(lián)制約，驗(yàn)證候選藥 物的生物合理性， 實(shí)現(xiàn)候 選藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的高效性、藥效的高活性。進(jìn)行候選藥 物先導(dǎo)生物及綠色化學(xué)衍生，建立探索搜尋新靶標(biāo)極其結(jié)構(gòu)信息的化學(xué)方法。）候選靶標(biāo)生物特異性及化學(xué)成藥性?；诒容^生物化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)，發(fā)展及采用分子靶標(biāo)的化學(xué)搜尋方法、潛在分子靶標(biāo)與哺乳動(dòng)物等非靶標(biāo)及變構(gòu)靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)比較方法、農(nóng)藥 先導(dǎo)小分子與靶標(biāo)大分子相互作用分析技術(shù)，基于先導(dǎo)靶標(biāo)毒理生態(tài)相互關(guān)聯(lián)制約，以分析與驗(yàn)證候選分子靶標(biāo)的特異性、成藥性， 闡明先導(dǎo)與靶標(biāo)間選擇性及抗性的分子基礎(chǔ)及機(jī)理。3）殺蟲(chóng)劑及昆蟲(chóng)調(diào)控相關(guān)的候選藥物與分子靶標(biāo)。順式硝基烯候選藥物的優(yōu)化與創(chuàng)新，其小分子與煙堿受體大分子靶標(biāo)間的相互作用模式及依此的生物合理性結(jié)構(gòu)的拓展；基于魚(yú)尼汀受體的新先導(dǎo)探索；幾丁質(zhì)酶相關(guān)的分子靶標(biāo)及乙酰膽堿等變構(gòu)酶潛在靶標(biāo)、候選靶標(biāo)的研究、 創(chuàng)新及生物特異性分析與驗(yàn)證，并依此開(kāi)展相關(guān)化學(xué)成藥性的研究；農(nóng)藥小分子與靶標(biāo)生物大分子的各種相互作用研究。4）植物及病害調(diào)控相關(guān)的候選藥物與分子靶標(biāo)。乙酰乳酸酶等支鏈氨基酸相關(guān)酶、丙 酮酸脫氫酶及光合作用相關(guān)酶的候選藥物或先導(dǎo)在生物體與環(huán)境的變化規(guī)律研究，針對(duì)變構(gòu)酶 候選靶標(biāo)的新除草劑先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新及小分子與大分子相互作用研究。開(kāi)展殺 菌抗病毒潛在新靶標(biāo)的驗(yàn)證研究、針對(duì)病毒核酸顆粒組裝靶標(biāo)的抗病毒候選藥物研究、開(kāi)展超高效的多分子靶標(biāo)光敏殺菌劑候選藥物、基于免疫激活機(jī)制的殺 菌抗病毒雜環(huán)等候選藥物以及小分子與靶標(biāo)大分子相互作用研究。二、預(yù)期目標(biāo)總體目標(biāo)：從我國(guó)綠色化學(xué)農(nóng)藥的重大需求出發(fā)，立足國(guó)際前沿，開(kāi)展分子靶標(biāo)導(dǎo)向的綠色化學(xué)農(nóng)藥創(chuàng)新的交叉性基礎(chǔ)研究。通過(guò)本項(xiàng)目的實(shí)施形成多學(xué)科集成的分子靶標(biāo)導(dǎo)向農(nóng)藥創(chuàng)新研究體系；構(gòu)建以提高候選農(nóng)藥化學(xué)多樣性與生物合理性為導(dǎo)向的綠色化學(xué)與分子設(shè)計(jì)學(xué)技術(shù)平臺(tái)和以解決分子靶標(biāo)特異性、先導(dǎo)與靶標(biāo)間選擇性及抗性為導(dǎo)向的比較生物化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)；完善以發(fā)現(xiàn)超高效、調(diào)控、免疫為特征的殺蟲(chóng)劑與昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、除草劑、新殺菌抗病毒與激活劑的分子靶標(biāo)及變構(gòu)靶標(biāo)導(dǎo)向的農(nóng)藥創(chuàng)新體系。為解決我國(guó)重大病蟲(chóng)草害提供自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的候選農(nóng)藥，使我國(guó)進(jìn)入綠色農(nóng)藥創(chuàng)新的先進(jìn)國(guó)家行列，促使中國(guó)成為世界上繼美、日、德、瑞士、英、法之后第七個(gè)具有完全獨(dú)立創(chuàng)制新農(nóng)藥能力的國(guó)家。五年預(yù)期目標(biāo)：1構(gòu)建集成現(xiàn)代分子設(shè)計(jì)學(xué)與合成化學(xué)、生物學(xué)與分子生物學(xué)、信息科學(xué)與技術(shù)的分子靶標(biāo)導(dǎo)向農(nóng)藥創(chuàng)新研究體系；2發(fā)展出生態(tài)- 環(huán)境-藥效-代謝相互關(guān)聯(lián)制約、提高候選農(nóng)藥化學(xué)多樣性和生物合理性的綠色化學(xué)與分子設(shè)計(jì)學(xué)技術(shù)平臺(tái)；3發(fā)展出先導(dǎo)- 靶標(biāo)-毒理-生態(tài)相互關(guān)聯(lián)制約、以解決分子靶標(biāo)特異性、先導(dǎo)與靶標(biāo)間選擇性及抗性為導(dǎo)向的比較生物化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)；4發(fā)現(xiàn) 30-40 個(gè)超高活性先導(dǎo)、 5-10 個(gè)候選農(nóng)藥及 5-10 個(gè)左右的潛在新農(nóng)藥作用靶標(biāo)；2 個(gè)候選靶標(biāo)。 實(shí)現(xiàn) 5-10 個(gè)候選農(nóng)藥和靶標(biāo)相互驗(yàn)證；經(jīng)細(xì)胞和（或）動(dòng)物模型、田間藥效、環(huán)境代謝毒理驗(yàn)證，獲得 1 3 個(gè)具有產(chǎn)業(yè)前景的田間試驗(yàn)農(nóng)藥，1 個(gè)新作用試驗(yàn)靶標(biāo) 。5. 發(fā)表 SCI 收錄的學(xué)術(shù)論文 200 篇以上。其中，在相關(guān)領(lǐng)域的國(guó)際一流刊物上發(fā)表論文 50 篇以上。取得具有國(guó)際影響的原創(chuàng)性成果，獲得專(zhuān)利 10-20 項(xiàng)。6以本項(xiàng)目的實(shí)施為契機(jī), 促進(jìn)生物、信息、化學(xué)與農(nóng)藥學(xué)研究的銜接和交叉集成，培養(yǎng)一批化學(xué)生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)、農(nóng)藥學(xué)等領(lǐng)域的交叉學(xué)科人才。三、研究方案學(xué)術(shù)思路：本項(xiàng)目以分子靶標(biāo)導(dǎo)向的綠色化學(xué)農(nóng)藥為研究主線，以發(fā)現(xiàn)新的分子靶標(biāo)與候選藥物為目標(biāo), 結(jié)合 “從分子設(shè)計(jì)學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到比較生物化學(xué)”和“從比較生物化學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到分子設(shè)計(jì)學(xué)”的兩種基本策略，組織化學(xué)生物信息學(xué)、功能基因組學(xué)、分子與結(jié)構(gòu)生物學(xué)和農(nóng)藥學(xué)(包括化學(xué)和藥理學(xué))等優(yōu)勢(shì)力量，開(kāi)展多學(xué)科優(yōu)勢(shì)綜合集成研究。具體而言，本項(xiàng)目旨在開(kāi)展新綠色農(nóng)藥的分子靶標(biāo)與候選農(nóng)藥創(chuàng)新基礎(chǔ)研究， 為我國(guó)環(huán)境生態(tài)及工農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展奠定綠色化學(xué)農(nóng)藥的理論及技術(shù)基礎(chǔ)，為 突破我國(guó)自主創(chuàng)新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的瓶頸奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。為 控制農(nóng)作物重大病蟲(chóng)草害的發(fā)生提供候選新藥劑。技術(shù)途徑：為達(dá)到以上目的，本項(xiàng)目將在上一個(gè) 973 項(xiàng)目的基礎(chǔ)上，建立“ 二個(gè)技術(shù)平臺(tái)”，采取 “二條研究策略”，從 “四類(lèi)候選靶標(biāo)” 開(kāi)展新農(nóng)藥創(chuàng)新的基礎(chǔ)研究，構(gòu)筑集成現(xiàn)代分子設(shè)計(jì)學(xué)與合成化學(xué)、生物學(xué)與分子生物學(xué)、信息科學(xué)與技術(shù)等前沿高新技術(shù)于一體的分子靶標(biāo)導(dǎo)向的農(nóng)藥創(chuàng)新研究體系。以解決我國(guó)重大病蟲(chóng)草害防治這一重大需求，將我國(guó) 綠色農(nóng)藥向原始創(chuàng)新推進(jìn)。“二個(gè)技術(shù)平臺(tái) ”：建立“生態(tài)-環(huán)境-藥效-代謝”相互關(guān)聯(lián)制約，以候選農(nóng)藥化學(xué)多樣性和生物合理性為導(dǎo)向的綠色化學(xué)與分子設(shè)計(jì)學(xué)技術(shù)平臺(tái)和“先導(dǎo)-靶標(biāo)-毒理- 生 態(tài)”相互關(guān)聯(lián)制約 ，以 驗(yàn)證分子靶標(biāo)特異性、闡明先導(dǎo)與靶標(biāo)間選擇性及抗性規(guī)律的比較化學(xué)生物學(xué)與化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)?！岸l研究策略 ”：包括“從分子設(shè)計(jì)學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到靶標(biāo)”的策略和“ 從比較生物化學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到靶標(biāo)”的策略?！八念?lèi)候選靶 標(biāo)” ：包括能導(dǎo) 致超高效、調(diào)控、免疫特征的殺蟲(chóng)劑與昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑發(fā)現(xiàn)的候選靶標(biāo)；能導(dǎo)致超高效除草劑發(fā)現(xiàn)的候選靶標(biāo)；能導(dǎo)致新殺菌抗病毒與雜環(huán)類(lèi)抗病激活劑發(fā)現(xiàn)的候選靶標(biāo)；新出現(xiàn)的潛在分子靶標(biāo)、候選靶標(biāo)及變構(gòu)靶標(biāo)。附圖顯示了本項(xiàng)目的總體研究方案和技術(shù)路線，主要包括建立兩個(gè)公共技術(shù)平臺(tái)和體現(xiàn)“ 比較生物化學(xué) 經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到分子 設(shè)計(jì)學(xué)” 和“從分子設(shè)計(jì)學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到比較生物化學(xué)”兩個(gè)基本策略的四條并行或協(xié)同進(jìn)行的技術(shù)途徑。公共技術(shù)平臺(tái)：包括綠色化學(xué)與分子設(shè)計(jì) 學(xué)技術(shù)平臺(tái) 及比較生物化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)兩個(gè)公共技術(shù)平臺(tái)，以高效活性先導(dǎo)化合物為 基礎(chǔ)，進(jìn)行新靶標(biāo)農(nóng)藥的先導(dǎo)化合物的優(yōu)化及生物學(xué)研究，發(fā)展及采用熒光標(biāo)記農(nóng)藥先導(dǎo)的分子靶標(biāo)搜尋方法、分子靶標(biāo)及潛在靶標(biāo) 與哺乳動(dòng)物等非靶標(biāo)及變構(gòu)靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)比較方法、農(nóng)藥先導(dǎo)與靶標(biāo)小分子與大分子相互作用分析技術(shù)，基于“ 生態(tài)- 環(huán)境-藥效-代謝”相互關(guān)聯(lián)制約、以提高先導(dǎo)結(jié) 構(gòu)發(fā)現(xiàn)的高效性、候 選農(nóng)藥的化學(xué)多樣性與生物合理性；基于先導(dǎo)出“ 先導(dǎo)-靶 標(biāo)- 毒理-生態(tài)”相互關(guān)聯(lián) 制約、以解決分子靶標(biāo)特異性、先導(dǎo)與靶標(biāo)間選擇性及抗性, 以高效活性候選藥物為基礎(chǔ)，開(kāi)展綠色農(nóng)藥潛在新靶標(biāo)的化學(xué)生物學(xué)驗(yàn)證研究提供候選藥物?！皬谋容^生物 化學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到分子 設(shè)計(jì)學(xué)” 的策略：途徑：擬發(fā) 展出“ 生態(tài)-環(huán)境-藥效-代謝”相互關(guān)聯(lián)制約的農(nóng)藥先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)方法，揭示候選藥物與靶標(biāo)的結(jié)合模式；基于我們所獲得的農(nóng)藥學(xué)相關(guān)的分子靶標(biāo)而非生物個(gè)體或組織的結(jié)構(gòu)與功能，比較生物化學(xué)包括哺乳動(dòng)物、非靶標(biāo)生物及變構(gòu)靶標(biāo)比較及相互作用，采用 熒光標(biāo)記農(nóng)藥先導(dǎo)的分子靶標(biāo)搜尋方法、潛在分子靶標(biāo)與哺乳動(dòng)物等非靶標(biāo)及變構(gòu)靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)比較方法、農(nóng)藥先導(dǎo)小分子與靶標(biāo)大分子相互作用分析技術(shù)，應(yīng) 用農(nóng)藥化學(xué)生物信息技術(shù)進(jìn)行分析，搜索和預(yù)測(cè)綠色農(nóng)藥潛在新靶標(biāo)；利用分子生物學(xué)技術(shù)，研究比較生物化學(xué)功能，確定候選變構(gòu)靶標(biāo)，特 別是反抗性先導(dǎo)及抗性變構(gòu)受體靶標(biāo)，模建候選靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)并篩選或設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物，在生態(tài) 、環(huán)境、藥效、代 謝水平上對(duì)候選靶標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)證。強(qiáng)調(diào)分子靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)新中的哺乳動(dòng)物、非靶標(biāo)生物及變構(gòu)靶標(biāo)的比較生物化學(xué)研究。途徑：基于 “先導(dǎo)-靶標(biāo)- 毒理-生態(tài)”相互關(guān)聯(lián)制約、擬發(fā)展出驗(yàn)證候選分子靶標(biāo)特異性、成藥性的方法，闡明選擇性與抗性分子 間相互作用基礎(chǔ), 將作用特征獨(dú)特的候選藥物化合物作用于相應(yīng)哺乳動(dòng)物、非靶標(biāo)生物及變構(gòu)靶標(biāo)，采用化學(xué)分離工程、親和層析、基因芯片或蛋白質(zhì)芯片研究化合物作用前后基因/蛋白質(zhì)表達(dá)譜的差異，再通過(guò)途徑 的方法研究先導(dǎo)與靶標(biāo)選擇性和抗性，獲得新農(nóng)藥靶標(biāo)。在此基礎(chǔ)上優(yōu)化先 導(dǎo)結(jié)構(gòu),開(kāi)發(fā)候選藥物。 高 活 性 先 導(dǎo)比 較 生 物 化 學(xué)比 較 生 物 化 學(xué) 2 2生 態(tài) -環(huán) 境 藥 效 -代 謝先 導(dǎo) -靶 標(biāo) 毒 理 -生 態(tài)分 子 設(shè) 計(jì) 學(xué)分 子 設(shè) 計(jì) 學(xué) 化 學(xué) 生 物 學(xué)化 學(xué) 生 物 學(xué)靶 標(biāo)靶 標(biāo) 候 選 農(nóng) 藥候 選 農(nóng) 藥農(nóng) 藥農(nóng) 藥品 種品 種13-56高 活 性 先 導(dǎo)比 較 生 物 化 學(xué)比 較 生 物 化 學(xué) 生 態(tài) 環(huán) 境 藥 效 代 謝先 導(dǎo) 靶 標(biāo) 毒 理 生 態(tài)分 子 設(shè) 計(jì) 學(xué)分 子 設(shè) 計(jì) 學(xué)分 子 設(shè) 計(jì) 學(xué)分 子 設(shè) 計(jì) 學(xué) 化 學(xué) 生 物 學(xué)化 學(xué) 生 物 學(xué)化 學(xué) 生 物 學(xué)化 學(xué) 生 物 學(xué)靶 標(biāo)靶 標(biāo)靶 標(biāo)靶 標(biāo) 候 選 農(nóng) 藥候 選 農(nóng) 藥候 選 農(nóng) 藥候 選 農(nóng) 藥農(nóng) 藥農(nóng) 藥品 種品 種農(nóng) 藥農(nóng) 藥品 種品 種附圖： 總體研究方案和技術(shù)路線示意圖“從分子設(shè)計(jì) 學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到比 較生物化學(xué)” 的策略：途徑：建立基于 “生態(tài)-環(huán)境-藥效-代謝”相互關(guān)聯(lián)制約的農(nóng)藥先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)方法,突出強(qiáng)調(diào)農(nóng)藥先導(dǎo)與作用靶標(biāo)的相互關(guān)系，并采用定向合成方法和手性農(nóng)藥對(duì)映體的內(nèi)分泌干擾差異性及環(huán)境毒理方法、DFT/QSAR、多聚態(tài) QSAR、構(gòu)象柔性度分析反抗性分子設(shè)計(jì)策略，采用分子模擬及復(fù)合單晶方法揭示候選藥物與靶標(biāo)的結(jié)合模式，提高高活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)高效性與特異性，再用上述類(lèi)似的方法進(jìn)行先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的優(yōu)化,候選藥物開(kāi)發(fā)。途徑: 強(qiáng)調(diào)基于分子靶標(biāo)而非生物個(gè)體或組織的結(jié)構(gòu)與功能和分子設(shè)計(jì)學(xué)中的環(huán)境生態(tài)因素的考慮， 進(jìn)行農(nóng)藥先導(dǎo)的研究, 考慮農(nóng)藥先導(dǎo)的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化中的綠色化學(xué),建立并采用農(nóng)藥結(jié)構(gòu)、環(huán)境生態(tài)因素、代謝及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)，基于 現(xiàn)有的候選藥物與靶標(biāo)的結(jié)合模式知識(shí)對(duì)其進(jìn)行“虛 擬搜尋” 、定向化學(xué)合成、高效靶標(biāo)與非靶標(biāo)活體篩選，確定 農(nóng)藥先導(dǎo)與作用靶標(biāo)在分子水平相互關(guān)系，發(fā)展所針對(duì)的靶標(biāo)與變構(gòu)靶標(biāo)的研究及反抗性分子設(shè)計(jì)，提高高活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的高效性與特異性，設(shè)計(jì)新的活性分子，進(jìn)行先導(dǎo)結(jié) 構(gòu)的優(yōu)化與候選藥物發(fā)現(xiàn)。四、年度計(jì)劃第一年度：研究?jī)?nèi)容：1）開(kāi)展基于已有高活性化合物的綠色化學(xué)設(shè)計(jì)、衍生技術(shù)的研究2）研究活性小分子與靶標(biāo)之間的相互作用，提出可能的作用機(jī)制；研究靶標(biāo)未知的活性化合物可能的潛在靶標(biāo)3）研究活性分子對(duì)環(huán)境影響，初步建立環(huán)境安全評(píng)價(jià)體系4）設(shè)計(jì)合成基于靶標(biāo)信息的新的活性化合物，結(jié)構(gòu)多樣性衍生，合成、篩選、生物活性驗(yàn)證等預(yù)期目標(biāo)：設(shè)計(jì)合成新化合物 200-300 個(gè)，發(fā)表 SCI 收錄的學(xué)術(shù)論文 30 篇以上。其中，在相關(guān)領(lǐng)域的國(guó)際一流刊物上發(fā)表論文 10 篇以上。發(fā)現(xiàn)先導(dǎo) 8-10 個(gè)，申請(qǐng)國(guó)內(nèi)專(zhuān)利 3-5 項(xiàng)。培養(yǎng)化學(xué)生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)、農(nóng)藥學(xué)等領(lǐng)域的交叉學(xué)科博碩士生 15-20 名。第二年度：研究?jī)?nèi)容：1）借助綠色化學(xué)設(shè)計(jì)學(xué)及合成學(xué)，建立結(jié)構(gòu)多樣性衍生的方法組及化合物庫(kù)2）確認(rèn)高活性化合物的靶標(biāo)或提出其可能潛在靶標(biāo)，開(kāi)展活性分子與生物大分子相互作用的研究，提出候選靶標(biāo)3）針對(duì)高活性先導(dǎo)，在環(huán)境安全的制約下，開(kāi)展與生態(tài)相關(guān)評(píng)價(jià)體系構(gòu)建4）進(jìn)一步對(duì)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)進(jìn)行衍生，系統(tǒng)研究高活性先導(dǎo)的生物活性、毒理學(xué)特征，提出可能的候選農(nóng)藥預(yù)期目標(biāo)：設(shè)計(jì)合成新化合物 200-300 個(gè)，發(fā)表 SCI 收錄的學(xué)術(shù)論文 40 篇以上。其中，在相關(guān)領(lǐng)域的國(guó)際一流刊物上發(fā)表論文 10 篇以上。發(fā)現(xiàn)先導(dǎo) 8-10 個(gè)，發(fā)現(xiàn) 1-2個(gè)候選農(nóng)藥，2-3 個(gè)左右的潛在新農(nóng)藥作用靶標(biāo)；申請(qǐng)國(guó)內(nèi)專(zhuān)利 3-5 項(xiàng)，國(guó)際PCT 專(zhuān)利 1 項(xiàng)以上。培養(yǎng)化學(xué)生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)、農(nóng)藥學(xué)等領(lǐng)域的交叉學(xué)科博碩士生 15-20 名。第三年度：研究?jī)?nèi)容：1）針對(duì)具有成藥性的靶標(biāo)，開(kāi)展分子設(shè)計(jì)學(xué)研究，提出新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，驗(yàn)證候選靶標(biāo)生物特異性及化學(xué)成藥性2）系統(tǒng)研究具有成藥性的靶標(biāo)的種屬差異和靶標(biāo)特異性，發(fā)現(xiàn)相關(guān)靶標(biāo)的環(huán)境及生態(tài)安全特征3)研究高活性候選農(nóng)藥的環(huán)境及生態(tài)行為特征，確認(rèn)侯選農(nóng)藥的環(huán)境及生態(tài)安全性，提出進(jìn)入實(shí)質(zhì)性開(kāi)發(fā)的候選農(nóng)藥4)進(jìn)一步結(jié)合靶標(biāo)、生態(tài)、環(huán)境等制約因素，開(kāi)展基于靶標(biāo)的分子多樣性衍生預(yù)期目標(biāo)：設(shè)計(jì)合成新化合物 200-300 個(gè)，發(fā)表 SCI 收錄的學(xué)術(shù)論文 30 篇以上。其中，在相關(guān)領(lǐng)域的國(guó)際一流刊物上發(fā)表論文 10 篇以上。發(fā)現(xiàn)先導(dǎo) 8-10 個(gè)，發(fā)現(xiàn) 1-2個(gè)候選農(nóng)藥，實(shí)現(xiàn) 2-5 個(gè)候選農(nóng)藥和靶標(biāo)相互驗(yàn)證；2-3 個(gè)左右的潛在新農(nóng)藥作用靶標(biāo)；申請(qǐng)國(guó)內(nèi)專(zhuān)利 3-5 項(xiàng)，國(guó)際 PCT 專(zhuān)利 1 項(xiàng)以上。培養(yǎng)化學(xué)生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)、農(nóng)藥學(xué)等領(lǐng)域的交叉學(xué)科博碩士生 15-20 名。第四年度：研究?jī)?nèi)容：1）構(gòu)建生態(tài)-環(huán)境-藥效-代謝相互關(guān)聯(lián)制約的綠色化學(xué)與分子設(shè)計(jì)學(xué)技術(shù)平臺(tái)；2）構(gòu)建先導(dǎo)-靶標(biāo)-毒理-生態(tài)相互關(guān)聯(lián)制約的比較生物化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)；3）完成成藥性靶標(biāo)和活性小分子之間相互驗(yàn)證4）開(kāi)展 35 個(gè)高活性候選農(nóng)藥開(kāi)發(fā)為新農(nóng)藥的正式登記前的準(zhǔn)備工作預(yù)期目標(biāo)：設(shè)計(jì)合成新化合物 200-300 個(gè)，發(fā)表 SCI 收錄的學(xué)術(shù)論文 50 篇以上。其中，在相關(guān)領(lǐng)域的國(guó)際一流刊物上發(fā)表論文 10 篇以上。發(fā)現(xiàn)先導(dǎo) 8-10 個(gè)，發(fā)現(xiàn) 1-2個(gè)候選農(nóng)藥，發(fā)現(xiàn) 1-2 個(gè)候選農(nóng)藥，實(shí)現(xiàn) 2-5 個(gè)候選農(nóng)藥和靶標(biāo)相互驗(yàn)證；2-3 個(gè)左右的潛在新農(nóng)藥作用靶標(biāo)；一個(gè)候選靶標(biāo)；申請(qǐng)國(guó)內(nèi)專(zhuān)利 3-5 項(xiàng)，國(guó)際PCT 專(zhuān)利 1 項(xiàng)以上。培養(yǎng)化學(xué)生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)、農(nóng)藥學(xué)等領(lǐng)域的交叉學(xué)科博碩士生 15-20 名。第五年度：研究?jī)?nèi)容：1）完成集成現(xiàn)代分子設(shè)計(jì)學(xué)與合成化學(xué)、生物學(xué)與分子生物學(xué)、信息科學(xué)與技術(shù)的分子靶標(biāo)導(dǎo)向農(nóng)藥創(chuàng)新研究體系的構(gòu)建；2）確認(rèn)成藥性靶標(biāo)和完成新農(nóng)藥的前期開(kāi)發(fā)3）全面總結(jié)工作，發(fā)表論文，全面完成項(xiàng)目預(yù)期目標(biāo)。預(yù)期目標(biāo)：設(shè)計(jì)合成新化合物 200-300 個(gè)，發(fā)表 SCI 收錄的學(xué)術(shù)論文 50 篇以上。其中，在相關(guān)領(lǐng)域的國(guó)際一流刊物上發(fā)表論文 10 篇以上。發(fā)現(xiàn)先導(dǎo) 8-10 個(gè)，發(fā)現(xiàn) 1-2個(gè)候選農(nóng)藥，發(fā)現(xiàn) 1-2 個(gè)候選農(nóng)藥，2-3 個(gè)左右的潛在新農(nóng)藥作用靶標(biāo)；獲得13 個(gè)具有產(chǎn)業(yè)前景的田間試驗(yàn)農(nóng)藥，1 個(gè)新作用試驗(yàn)靶標(biāo)。培養(yǎng)化學(xué)生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)、農(nóng)藥學(xué)等領(lǐng)域的交叉學(xué)科博碩士生 15-20 名。