TACE聯(lián)合索拉非尼的方式與時機(jī)聯(lián)合索拉非尼的方式與時機(jī) 1 目前已完成的TACE聯(lián)合索拉非尼、 期研究 SOCRATES II 期研究期研究 2011.6 KUDO III 期研究期研究2011.9 JOHNS HOPKINS 期研究期研究 2011.10 SPACE II 期研究期研究 2012.2 CUTSUN II 期研究期研究 2012.6 START II 期研究期研究 2012.9 上述研究因聯(lián)合方式選擇的不同，產(chǎn)生了不同的結(jié)果上述研究因聯(lián)合方式選擇的不同，產(chǎn)生了不同的結(jié)果 2 TACE聯(lián)合索拉非尼方式：三種模式 序貫治療序貫治療 *： 最后一次TACE完成后再給予索拉非尼治療 間斷治療：間斷治療： 第一次TACE前后及后續(xù)每次TACE治療間隔期間給予索拉非尼，在TACE完成后繼續(xù)給予索拉非尼治療 連續(xù)治療：連續(xù)治療： 索拉非尼TACE連續(xù)治療，沒有間歇期 Bruno M. Strebel, Jean-Fran ois Dufour. Expert Rev Anticancer Ther. 2008;8(11):1743-9. 索拉非尼索拉非尼 TACE TACE TACE TACE TACE TACE TACE TACE TACE 索拉非尼 TACE * 如在使用索拉非尼后，再行TACE，仍歸為序貫療法 間歇期 3 聯(lián)合方式：序貫治療 索拉非尼索拉非尼 TACE TACE TACE 日韓一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對照日韓一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對照期晚期肝癌化療栓塞后索拉非尼臨床研究期晚期肝癌化療栓塞后索拉非尼臨床研究 研究終點(diǎn) 索拉非尼 安慰劑 (4 周） (3cm 最大腫瘤不超過10cm 既往未接受TACE治療 終點(diǎn)終點(diǎn)指標(biāo)指標(biāo) 安全性#和耐受性（主要） TTP PFS OS TACE次數(shù) 有效率和疾病 穩(wěn)定率 血清AFP變化 第第1次次TACE后后 第第4-7天天 1周期：6周-8周 TACE* 阿霉素30-60 mg 索拉非尼：索拉非尼： 索拉非尼索拉非尼 400 mg BID N = 300 TACE 阿霉素30-60 mg *選擇性對營養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進(jìn)行栓塞； #安全性根據(jù)NCI CTCAE version 3.0進(jìn)行評估。 TTP=至疾病進(jìn)展時間，PFS=無疾病進(jìn)展時間，OS=總生存期 TACE TACE 4-7天 4-7天 4-7天 2012年8月4日越南胡志明市亞太拜耳靶向治療專家研討會（APBESTT） 14 最終分析結(jié)果：TTP、PFS 中位中位TTP 達(dá)達(dá)13.8個月個月 中位中位PFS達(dá)達(dá)12.8個月個月 生存百分比生存百分比 時間時間 (天天) 75 150.0 50 (中位中位) 384.0 25 705.0 生存百分比生存百分比 時間時間 (天天) 75 170.0 50 (中位中位) 415.0 25 715.0 生存患者 95% CI下限 95% CI上限 95% CI上限 生存患者 95% CI下限 結(jié)論：結(jié)論：TACE 聯(lián)合索拉非尼安全、耐受聯(lián)合索拉非尼安全、耐受 2012年8月4日越南胡志明市亞太拜耳靶向治療專家研討會（APBESTT） 15 國內(nèi)研究-中山醫(yī)院 納入標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn) BCLC B-C期期HCC ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B 試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì) TACE+索拉非尼索拉非尼 (N=45) TACE (N=45) 終點(diǎn)指標(biāo)終點(diǎn)指標(biāo) OS N=90 索拉非尼索拉非尼400mg/bid 所有患者每6-8周隨訪一次，每次隨訪內(nèi)容都包括詳細(xì)的病史和體格檢查、ECOG體能狀態(tài)評分、Child-Pugh評估和腹部CT /MRI掃描 TACE前前3天中斷和天中斷和TACE后至少后至少3天天中斷索拉非尼治療中斷索拉非尼治療 Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:263. 3天 至少3天 TACE 索拉非尼：索拉非尼： 16 聯(lián)合治療顯著延長中位OS 聯(lián)合組中位聯(lián)合組中位OS 27個月個月, 單用組中位單用組中位OS 17個月個月 Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:263. 17 正在進(jìn)行II 期研究：TACTICS 入組標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn) 無法切除HCC 適用TACE 之前做過0-1次TACE ECOG PS 0-1 Child-Pugh A TACE+索拉非尼* 當(dāng)腫瘤數(shù)目增加時， TACE治療將重復(fù)進(jìn)行 N = 228 單獨(dú)TACE 當(dāng)腫瘤數(shù)目增加時， TACE治療將重復(fù)進(jìn)行 由日本肝癌臨床研究機(jī)構(gòu) KUDO M 教授發(fā)起的一項(xiàng)隨機(jī)對照期研究 評估TACE聯(lián)合索拉非尼vs.TACE 安全性和療效 試驗(yàn)時間：2010年10月-2016年 http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01217034?term=TTUP+HCC&rank=1 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)： TTUP 次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)： TTP OS ORR 腫瘤標(biāo)記物 安全性 2天 3天 TACE 索拉非尼索拉非尼 400 mg QD TTUP:無法治療的腫瘤進(jìn)展時間；ORR客觀有效率 18 聯(lián)合方式：連續(xù)治療 期研究 JOHNS HOPKINS SPACE TACE TACE TACE 19 JOHNS HOPKINS 研究 首次首次TACE 前前1周開始周開始 索拉非尼索拉非尼 400 mg BID DEB-TACE 100mg阿霉素 索拉非尼連續(xù)給藥索拉非尼連續(xù)給藥* DEB-TACE 100mg阿霉素 終點(diǎn)指標(biāo)：終點(diǎn)指標(biāo)： 安全性（主要）安全性（主要） 客觀緩解率客觀緩解率 疾病控制率疾病控制率 1周期：6周 每6個月內(nèi)最多4次治療 N = 35 # BCLC C期患者高：64%, ChildPugh為A級者占89%; *白細(xì)胞計(jì)數(shù) 3,000/L; 絕對中性粒細(xì)胞數(shù) 1,500/ L; 血小板 50,000 /L; 肌酐2.0 mg/dL; 左室射血分?jǐn)?shù)45%； AST 和ALT 18歲 ECOG PS 0-1 Child-Pugh A- B7 足夠的終末器官 功能 Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7. 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 3天 3天 TACE TACE TACE 20 聯(lián)合治療療效好 依據(jù)RECIST/EASL 標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤緩解情況 (56 個病變)* RECIST標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) EASL標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 例數(shù) % 例數(shù) % 完全緩解 - - 2 (56) 4 部分緩解 5 (56) 9 30 (56) 54 疾病穩(wěn)定 48 (56) 86 24 (56) 43 疾病進(jìn)展 3 ( 56) 5 - - 客觀有效率 (ORR) 9 58 疾病控制率疾病控制率 (DCR) 92 100 疾病控制率高達(dá)疾病控制率高達(dá)92%（RECIST）/100%（EASL） Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7. 21 不良反應(yīng)（%） 不良反應(yīng)（%） 1-2級 3-4級 聯(lián)合治療耐受性和安全性好 不良反應(yīng)（%） 1-2級 3-4級 第1周期 (索拉非尼聯(lián)合DEB-TACE;發(fā)生率25%的不良反應(yīng)) 累積不良反應(yīng) (與2-6周期相關(guān)的、發(fā)生率25%的不良反應(yīng)) 同步治療最常見不良反應(yīng)：疲勞、皮膚不良反應(yīng)。同步治療最常見不良反應(yīng)：疲勞、皮膚不良反應(yīng)。 最常見為最常見為1/2級不良反應(yīng)級不良反應(yīng)( (83 %) vs 3/4級級 (17%)。 2周期后周期后3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率與級不良反應(yīng)發(fā)生率與1 1周期后相似周期后相似( (16% vs 17%)。 通過索拉非尼劑量調(diào)整可控制不良反應(yīng)。通過索拉非尼劑量調(diào)整可控制不良反應(yīng)。 Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7. 22 SPACE 研究 索拉非尼索拉非尼400mg bid 安慰劑安慰劑 入組標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn) 不可切除、多處結(jié)節(jié)不可切除、多處結(jié)節(jié)HCC Child-Pugh A，無腹水，無腹水或肝性腦病或肝性腦病 ECOG PS = 0 排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn) 血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移（VI/EHS） 計(jì)劃行肝移植計(jì)劃行肝移植 靶病灶曾經(jīng)接受過局部治靶病灶曾經(jīng)接受過局部治療療 既往既往TACE或全身治療或全身治療 隨隨 機(jī)機(jī) 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) 至疾病進(jìn)展時間至疾病進(jìn)展時間 (中心影像學(xué)評估中心影像學(xué)評估) 次要終點(diǎn)次要終點(diǎn) 總生存期總生存期 至至VI/EHS的時間的時間 至無法治療進(jìn)展時間至無法治療進(jìn)展時間 安全性安全性 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 TACE (DEB) (可選的可選的) 影像影像 周期數(shù) (=4周) n=307 n=154 n=153 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的II期研究 根據(jù)方案，組間比較采用單側(cè)log-rank 檢驗(yàn)，設(shè)定為 0.15（85%的把握度） 在開始使用索拉非尼或安慰劑后的3 7天進(jìn)行第一次DEBDOX TACE治療 然后分別在周期3、7和13的第1天（ 4天）進(jìn)行DEBDOX TACE治療，之后每6個周期進(jìn)行一次 如果研究者認(rèn)為有必要，患者可以在周期7和周期13之間、周期13和周期19之間接受額外的DEBDOX TACE治療 TACE TACE TACE 23 研究證實(shí)：TACE聯(lián)合索拉非尼療效顯著 OS TTP（月）（月） 亞洲人群死亡風(fēng)險降低32.3% 整體人群疾病進(jìn)展風(fēng)險降20.3% 亞洲人群疾病進(jìn)展風(fēng)險降低28% 整體人群疾病進(jìn)展風(fēng)險*降低20.3% 亞洲人群疾病進(jìn)展風(fēng)險*降低28% 亞洲人群死亡風(fēng)險*降低32.3% * 疾病進(jìn)展風(fēng)險=(1-HR) 100% 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium 24 TACE TACE TACE 間斷治療 TACE TACE TACE 連續(xù)治療 我們從這3種不同聯(lián)合方式中學(xué)到了什么？ 索拉非尼索拉非尼 TACE TACE TACE 序貫治療 25 間斷治療與連續(xù)治療：安全性良好 研究名稱研究名稱 START 研究研究 CUTSUN 研究研究 JOHNS HOPKINS 研究研究 治療模式治療模式 間斷治療間斷治療 連續(xù)治療連續(xù)治療 皮膚及皮下組織疾病皮膚及皮下組織疾病 所有分級：84.4% 3級：18.8% 手足皮膚反應(yīng)所有分級：74% 3/4級：42% 手足皮膚反應(yīng)所有分級：32-48% 3/4級：9-21% 疲勞疲勞 所有分級：11.5% 3級：0.5% 所有分級：10% 3/4級：4% 所有分級：52-94% 3/4級：6-36% 腹瀉腹瀉 所有分級：31.3% 3級：2.1% 所有分級：48% 3/4級：6% 所有分級：9-21% 3/4級：10-21% 高血壓高血壓 所有分級：18.8% 3級：1% 所有分級：1-12% 3/4級：1-4% 26 TACE TACE TACE 間斷治療 基于已有的II期研究結(jié)果： 現(xiàn)在正在進(jìn)行的III期研究 TACE TACE TACE 連續(xù)治療 27 http:/clinicaltrials.gov/show/NCT01004978 研究發(fā)起者：東部腫瘤協(xié)作組 (ECOG) 合作者：美國國家癌癥研究所 (NCI) 入組標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn) 無法手術(shù)切除 HCC 18歲 ECOG 0-1 Child-Pugh A/B7 血小板50,000/L AST 和ALT 5倍 ULN 隨機(jī)隨機(jī)1：1 N=400 索拉非尼 400mg bid + TACE 安慰劑 +TACE 主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)： PFS 次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)： OS 不良反應(yīng) TACE 1-2天 7-14天 ECOG 1208: TACE聯(lián)合索拉非尼III期試驗(yàn) 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 28 TACE2 : TACE聯(lián)合索拉非尼III期試驗(yàn) 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 入組標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn) 無法手術(shù)切除HCC CT或MRI結(jié)果顯示 至少1個單維病灶 Child-Pugh A ECOG PS 1 隨機(jī)隨機(jī)1：1 N=412 DEB-TACE + 索拉非尼 400 mg b.i.d DEB-TACE +安慰劑 主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)： 無惡化生存期 研究發(fā)起者： University College, London 主要研究者：主要研究者： Tim Meyer, MD, BSc, MRCP, PhD Royal Free Hospital ClinicalTrials.gov identifier: NCT01324076 TACE TACE TACE 29 DEB-TACE與cTACE比較 近來國外研究證實(shí)DEB-TACE治療HCC，安全有效 JOHNS HOPKINS 研究 顯示：DEB-TACE聯(lián)用索拉非尼安全有效 DEB-TACE相比于cTACE： 藥物輸送性能更好 降低全身藥物暴露 減少不良反應(yīng) 國內(nèi)存在的問題：國內(nèi)存在的問題： 1. 與碘化油相比，微球是否優(yōu)效、等效、劣效，國內(nèi)還未做相關(guān)方面研究 以及出現(xiàn)有關(guān)的RCT研究報(bào)道 2. 我國肝癌發(fā)病基礎(chǔ)與日本、西方不同，在治療后的抗血管生成、抗病 毒治療以及微環(huán)境的變化還有待研究證實(shí) Lammer J, et al. Cardiovasc Intervent Radiol.2010 Feb;33(1):41-52. 30 TACE聯(lián)合索拉非尼 序貫治療序貫治療 間斷治療間斷治療 連續(xù)治療連續(xù)治療 Bruno M. Strebel, Jean-Fran ois Dufour. Expert Rev Anticancer Ther. 2008;8(11):1743-9. 索拉非尼索拉非尼 TACE TACE TACE TACE TACE TACE TACE TACE TACE 失敗失敗 可應(yīng)用可應(yīng)用 可應(yīng)用可應(yīng)用 31 SPACE: Eligible pts undergoing TACE with doxorubicin-eluting beads (loaded with 150 mg doxorubicin) are randomized 1:1 to SOR 400 mg bid or matching PL orally on a continuous basis. 第第1次次TACE 第3次TACE 第2次TACE 開始索拉非尼 400mg bid治療 START JOHNS HOPKINS SOCRATES ECOG 1208 SPACE 目前國外多數(shù)研究采用第一次TACE聯(lián)合索拉非尼 CUTSON 1.Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011;Chicago, IL. 2.http:/clinicaltrials.gov/show/NCT01004978. 3.http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01217034?term=TTUP+HCC&rank=1 4.Pawlik TM, et al. J Clin Oncol.2011;29(30):3960-7. 5. 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium. 6.Park JW ,et al. J Hepatol.2012;4. 7.START Final Statistical Analysis Report. . TACTICS 32 TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝癌病例匯總分析 中國4家中心 TACE后1天內(nèi) （含TACE前及1天） TACE后7天內(nèi) （含7天） TACE后7天后 疾病控制率（%） 100 90.48 20 N=28 N=27 N=15 首次服用索拉非尼時間 PR PR CR SD SD TACE聯(lián)用索拉非尼越早，獲益越佳 33 總結(jié) TACE聯(lián)合索拉非尼安全耐受且有效 多項(xiàng)研究證實(shí)，間斷或連續(xù)治療方式均安全有效多項(xiàng)研究證實(shí)，間斷或連續(xù)治療方式均安全有效 DEB-TACE與索拉非尼連續(xù)或間斷治療，尚需進(jìn)一步研究支持 更多TACE聯(lián)合索拉非尼III期研究正在進(jìn)行 TACE聯(lián)合索拉非尼國內(nèi)外研究證實(shí)： 越早聯(lián)合，獲益越佳： 第第1次次TACE聯(lián)合索拉非尼聯(lián)合索拉非尼 34 謝 謝 ！ 35