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遺傳與變異—人類基因組,1 人類基因組及其組成 2 人類遺傳性疾病 3 癌基因與惡性腫瘤 4 人類基因組計劃,1 人類基因組及其組成,1.1 人類基因組的DNA序列組成 1. 基因組及基因組學(xué) (1)基因組: 《遺傳學(xué)名詞》第二版中對“基因組”的釋義是指：一個單倍體細(xì)胞核中、一個細(xì)胞器(如線粒體, 葉綠體)中或一個病毒毒粒中所含的全部DNA(或RNA)分子的總稱。,基因組(Genome ),可分為核基因組、線粒體基因組、葉綠體 基因組及病毒基因組。 一般的定義是單倍體細(xì)胞中的全套染色體為一個基因組，或是單倍體細(xì)胞中的全部基因為一個基因組。 可是基因組測序的結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因編碼序列只 占整個基因組序列的很小一部分。,因此，基因組應(yīng)該指單倍體細(xì)胞中包括編碼序列和非編碼序列在內(nèi)的全部DNA分子。 說的更確切些，核基因組是單倍體細(xì)胞核內(nèi)的 全部 DNA分子； 線粒體基因組則是一個線粒體所包含的全部 DNA分子； 葉綠體基因組則是一個葉綠體所包含的全部 DNA分子。,不同的生物,基因組的大小差別很大,基因組是原核細(xì)胞內(nèi)構(gòu)成染色體的一個DNA分子(霍亂菌有一大一小兩個環(huán)狀DNA分子)。 而真核生物有細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì),染色體在細(xì)胞核內(nèi),細(xì)胞器在細(xì)胞質(zhì)中。 真核生物的基因組是指單倍體細(xì)胞核內(nèi)整套染色體所包含的DNA分子。,,而細(xì)胞器中的基因組則應(yīng)區(qū)分線粒體的 基因組 (動、植物均有)和葉綠體基因組 (行光合作用的植物) 。 人類的核基因組是指單倍體細(xì)胞核中 整套染色體上(22+X+Y)所具有的全部 DNA分子。,(2) 基因組學(xué),基因組學(xué)（英文genomics）臺灣譯作基因體學(xué)，基因組學(xué)出現(xiàn)于19世紀(jì)80年代，19世紀(jì)90年代隨著幾個物種基因組計劃的啟動，基因組學(xué)取得長遠(yuǎn)發(fā)展。 20世紀(jì)末基因組研究的迅猛發(fā)展而形成的 一個新的遺傳學(xué)分支學(xué)科，其研究基因以及在遺傳中的功能。,基因組學(xué)的分類:,基因組學(xué)是研究生物基因組和如何利用 基因的一門學(xué)問。 該學(xué)科提供基因組信息以及相關(guān)數(shù)據(jù)系統(tǒng)利用，試圖解決生物，醫(yī)學(xué)和工業(yè)領(lǐng)域的重大問題。 基因組學(xué)分成結(jié)構(gòu)基因組學(xué)(structural genomics)和功能基因組學(xué) (functional genomics)。,結(jié)構(gòu)基因組學(xué)和功能基因組學(xué)的概念:,結(jié)構(gòu)基因組學(xué): 是研究基因和基因組的結(jié)構(gòu),各種遺傳元件的組成 物質(zhì)的序列特征,基因定位和基因組的作圖等。 功能基因組學(xué): 旨在是基因組水平上闡明DNA序列的功能,著重 研究不同的序列結(jié)構(gòu)所具有的不同功能,基因的 表達(dá)與調(diào)控,基因與環(huán)境之間的相互作用等。,,基因組學(xué)能為一些疾病提供新的診斷和治療 方法。 例如，對剛診斷為乳腺癌的女性，一個名為 “Oncotype DX”的基因組測試，能用來評估 病人乳腺癌復(fù)發(fā)的個體危險率以及化療效果， 這有助于醫(yī)生獲得更多的治療信息并進(jìn)行個性 化醫(yī)療。 基因組學(xué)還被用于食品與農(nóng)業(yè)部門。,基因組學(xué)的主要工具和方法包括：,生物信息學(xué)、遺傳分析、基因表達(dá)測量和基因 功能鑒定。 近年來基因組學(xué)研究如雨后春筍般蓬勃興起, 該領(lǐng)域的研究成果已經(jīng)包括599種病毒和類病毒(viroid),205種天然質(zhì)粒, 185種細(xì)胞器, 31種 真細(xì)菌,7種古細(xì)菌,1種單細(xì)胞真核生物, 2種 動物和1種植物的全基因組序列的測定。,,,,2.人類基因組的DNA序列組成,人類基因組有總長約3.2×109bp的DNA，只有3.4—3.5萬個基因，涵蓋編碼各種蛋白,也包括 編碼tRNA和rRNA的基因。 基因內(nèi)存在大量的非編碼序列,如內(nèi)元和調(diào)節(jié) 序列(如啟動子區(qū))等。,,,,,人類基因組擁有數(shù)量巨大的基因外DNA, 約占總數(shù)的80%~90%。 主要包括各種類型的重復(fù)序列,如衛(wèi)星 DNA ,小衛(wèi)星DNA和微衛(wèi)星DNA等等。,,,,1.2 人類基因組各組成成分的基本特征1.基因（Gene,Mendelian factor）,是指攜帶有遺傳信息的DNA或RNA序列，也稱為遺傳因子，是控制生物性狀的基本遺傳單位,在染色體上呈線性排列。 基因通過指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成來表達(dá)自己所攜帶的遺傳信息，從而控制生物個體的性狀表現(xiàn)。,,,,2. 基因外DNA,大多數(shù)基因外DNA序列(70%~80%)是以單一 或低拷貝數(shù)的形式存在的,其余(20%~30%)是 中度或高度重復(fù)序列。 重復(fù)序列(repetitive sequence)是指在基因組中 重復(fù)出現(xiàn)的DNA序列。 人類基因組中有大量的重復(fù)序列。,,,,,高度重復(fù)序列：重復(fù)幾百萬次，一般是少于10個核苷酸殘基組成的短片段。 如異染色質(zhì)上的衛(wèi)星DNA。它們是不翻譯的DNA片段。在小鼠中約占基因組的10％。 中度重復(fù)序列：重復(fù)次數(shù)為幾十次到幾千次。 在小鼠中約占20％。如rRNA基因、tRNA基因和某些蛋白質(zhì)（如組蛋白、肌動蛋白、角蛋白等）的基因。,重復(fù)序列分成兩大類,根據(jù)重復(fù)序列在基因組中的組織形式,分為分散重復(fù)序列(dispersed repetitive sequence)和串聯(lián)重復(fù)序列(tandem repetitive sequence)兩類。 單一序列是在整個基因組里只出現(xiàn)一次或少數(shù) 幾次的DNA序列,基因序列多半是單一序列,但有些基因在基因組內(nèi)的拷貝數(shù)也不止一個,同時基因序列也有單一序列。,,單一序列在小鼠中約占基因組的70％。 如珠蛋白基因、卵清蛋白基因、絲心蛋白基因。 實驗證明，所有真核生物染色體可能均含 重復(fù)序列而原核生物一般只含單一序列。 高度和中度重復(fù)序列的含量隨真核生物 物種的不同而變化。,3. 分散重復(fù)序列,這些DNA 序列一般屬于中度重復(fù)序列,以散在的 方式分布于基因組中。 依重復(fù)單位的長度又分為長分散重復(fù)序列(LINE)和短分散重復(fù)序列(SINE)。 人類基因組中最典型的SINE 的代表是Alu家族,由于這種DNA序列中有限制酶AluⅠ的識別序列ACCT,故稱為Alu重復(fù)序列。,Alu家族的結(jié)構(gòu)和功能,Alu家族是人類基因組中含量最豐富的中度重復(fù) 序列,在整個人類基因組中散布有100萬份拷貝, 平均每4~6kb就有一個Alu序列,每個序列的平均 長度為282bp。 Alu重復(fù)序列較集中在染色體的基因轉(zhuǎn)錄最活躍的區(qū)段。 其功能可能與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)及DNA復(fù)制的起始有關(guān)。,LINE的結(jié)構(gòu)和功能,LINE有更長的序列,重復(fù)單元的長度在1000bp 以上,在人類基因組中有上萬份拷貝。 LINE 是一類反轉(zhuǎn)錄元件(或稱因子),這些序列 在人類基因組中通過轉(zhuǎn)座(transposition)而移動 位置。 人類基因組中著名的LINE是LINE -1(L1)。,4. 簇狀重復(fù)序列,人類基因組中有廣泛的區(qū)域含有首尾相連成長串聯(lián)狀的重復(fù)序列。 這些序列稱為串聯(lián)重復(fù)序列或稱簇狀重復(fù)序列。 根據(jù)重復(fù)單元的大小或重復(fù)序列簇的長度,分為 衛(wèi)星DNA、小衛(wèi)星DNA和微衛(wèi)星DNA3種。 衛(wèi)星DNA是一類重復(fù)單元很大的高度重復(fù)序列,其長度為100~5000bp。 一般分布在染色體的異染色質(zhì)區(qū)(端粒、著絲粒) 。,,小衛(wèi)星DNA的長度通常在9~70kb之間。 重復(fù)單元的數(shù)目(n)為幾個至幾百個。 主要存在于染色體末端靠近端粒的區(qū)域。 由于同一物種不同個體間,在給定的基因座上,重復(fù)數(shù)目是可變的,所以小衛(wèi)星DNA串聯(lián)重復(fù)又稱數(shù)目可變串聯(lián)重復(fù)。 微衛(wèi)星DNA分布于染色體的任何區(qū)域,由1-4個核苷酸的單元重復(fù)串聯(lián)而成,可長達(dá)幾十個堿基對地幾百個堿基對,在基因的間隔區(qū)和內(nèi)元等非編碼區(qū)內(nèi)廣泛存在。,,在人類基因組中至少有3萬個微衛(wèi)星序列基因座。 基因組中兩個核苷酸的重復(fù)(如CA重復(fù))非常普遍，平均每30~60kb就存在一個這類重復(fù)序列,其重復(fù) 次數(shù)(n)大約為15~60 。 這類短序列的微衛(wèi)星DNA又稱短串聯(lián)重復(fù)(short tandem repeat,STR)。,2 人類遺傳性疾病,人類遺傳性疾病human genetic diseases 是指遺傳物質(zhì)發(fā)生改變或者由致病基因所控制的疾病,通常具有垂直傳遞和終身性的特征。 遺傳病具有由親代向后代傳遞的特點。 這種傳遞不僅是指疾病的傳遞,最根本的是指致病基因的傳遞。所以, 發(fā)病表現(xiàn)出一定的家族性。 父母的生殖細(xì)胞(精子或卵細(xì)胞)里攜帶的致病基 因,通過生殖傳給子女并引起發(fā)病,而且這些子女結(jié)婚后還可能把致病基因傳給下一代。,2.1 染色體病chromosome disease,由于染色體的數(shù)目或形態(tài)、結(jié)構(gòu)異常引起的遺傳性疾病。 迄今已知的染色體病約300余種。 染色體病的典型實例是第5號染色體缺失導(dǎo)致的“貓叫綜合征”(cri du chat, “cat-cry”)。 患有 “貓叫綜合征”的新生兒,表現(xiàn)出智力遲緩,頭小,耳位低,眉間寬,眼裂外斜,通貫手,哭聲像小貓的咪嗚咪嗚叫。 患者往往在幼年或童年早期死亡。,染色體病的種類和臨床表現(xiàn),常染色體病由常染色體異常引起，臨床表現(xiàn)先天性智力低下、發(fā)育滯后及多發(fā)畸形。 如 “貓叫綜合征”和21三體。 性染色體病由性染色體異常引起，臨床表現(xiàn)性發(fā)育不全、智力低下、多發(fā)畸形等。 如原發(fā)性小睪丸癥、卵巢退化癥、XXY、多Y男人(XYY、XXYY) 、多X女人(XXXY、XXXXY 、XXX)和XO、性染色體嵌合體如46 ( XX)/47(XXY) 嵌合體和46 ( XY)/45(X)嵌合體等。,唐氏綜合征,21三體綜合征,又稱先天性愚型或唐氏綜合征 (Down’s synrome)是人類21條染色體在減數(shù)分裂Ⅰ時發(fā)生不分離,那么一半配子會攜帶一條多余的21號染色體。 當(dāng)這些帶有一條多余的21號染色體的配子與正常的配子結(jié)合時, 21三體就產(chǎn)生了。 發(fā)病率為1/600-1/800,不會生育。,Klinefeler綜合征,男性攜帶一條多余的X染色體(XXY),發(fā)病率為 1/1000-1/2000 。 多數(shù)患Klinefeler綜合征,外貌男性,具有男性 性器官,但是睪丸異常縮小并且導(dǎo)致不育,身長 比一般男性高。 這種綜合征伴有乳房增大和其他女性身體的輪廓, 患者智力往往正常。 攜帶超過一條多余的性染色體的個體也會患Klinefeler綜合征, 如XXYY 、 XXXY、XXXXY。,Turner綜合征,具有一條多余的X染色體的女性稱為“超雌”(XXX) ,表現(xiàn)正常但生殖力有問題。 缺少一條X染色體的女性(XO)不育,因為卵巢完全缺失,原發(fā)性閉經(jīng),她們成年后性器官仍未成熟。 這些女性患有Turner綜合征,她們身材矮小,不能發(fā)育第二性征。 發(fā)病率為1/3500 。,性染色體的影響,多一條或少一條性染色體,常使性腺發(fā)育不全, 失去生育能力。少一條性染色體的影響比多一條性染色體的影響要大。XO個體遠(yuǎn)比XXY少見。 Y染色體有強烈(特殊)的男性化作用。 有Y染色體存在,性別分化趨向男性,體內(nèi)出現(xiàn)睪丸等男性器官,外貌像男性(因為Y染色體上存在決定雄性睪丸的發(fā)育基因,能產(chǎn)生H-Y抗原) 。 而沒有Y染色體存在時,性別分化趨向女性,體內(nèi)出現(xiàn)卵巢,外貌像女性,不能產(chǎn)生H-Y抗原。,2.2 單基因病（monogenic disorder）：,主要與一對致病基因有關(guān),它們按簡單的孟德爾方式遺傳。 至今已知有6000多種遺傳性疾病是由單基因顯性或隱性突變引起的。 人類的體細(xì)胞核中染色體是成對的，其染色體上的基因也是成對的。 如果一種遺傳病的發(fā)病涉及一對基因，這對基因就成為主基因，它所導(dǎo)致的疾病就成為單基因病。,突變基因可在常染色體上或性染色體上,根據(jù)致病基因所在的染色體和顯、隱性關(guān)系, 可有6種遺傳方式:常染色體顯性遺傳,常染色體 隱性遺傳, X連鎖顯性遺傳, X連鎖隱性遺傳和 Y連鎖遺傳及線粒體病。 線粒體病：致病基因在細(xì)胞質(zhì)中，只有母系 (母親)遺傳。,1. 隱性遺傳病,(1)常染色體隱性遺傳病: 已發(fā)現(xiàn)千余種,如白化病、苯丙酮尿癥、黑尿癥、先天性聾啞、鐮刀型細(xì)胞貧血癥、 半乳糖血癥和呆小癥等。 (2)X連鎖隱性遺傳病: 已發(fā)現(xiàn)兩百余種,如紅綠色盲、血友病、肛門閉鎖癥、血鱗癬癥、進(jìn)行性肌肉營養(yǎng)不良等。,2. 顯性遺傳病,(1) 常染色體顯性遺傳病: 已發(fā)現(xiàn)1000多種，如多發(fā)性結(jié)腸息肉、軟骨成骨發(fā)育不全侏儒癥、享氏舞蹈癥、禿頭、并指、多指(趾) 、偏頭痛癥等。 (2)X連鎖顯性遺傳病: 目前只發(fā)現(xiàn)十余種，如遺傳性腎炎、鐘擺型眼球震顫癥、抗維生素D佝僂癥等。,3. X連鎖遺傳病,包括X連鎖顯性遺傳病和X連鎖隱性遺傳病。 血友病X連鎖遺傳病的特點: 只有XX同時有致病基因才表現(xiàn)患病,男性 只要X染色體上有致病基因就表現(xiàn)患病。因此, 社會調(diào)查表明伴性遺傳病總是男性多于女性患者。 X連鎖伴性遺傳病是由男性通過他的女兒傳給 他的外孫，是交叉遺傳。,Y連鎖遺傳病的特點:,基因位于性染色體上，遺傳總是和性別相關(guān)聯(lián)的，叫做伴性遺傳。 包括X連鎖顯性遺傳病和X連鎖隱性遺傳病及Y連鎖遺傳病。 Y連鎖遺傳病，全雄遺傳病，限雄遺傳病，如外耳道多毛癥(毛耳:耳廓上長出濃密而硬的長毛)、刺猬皮癥等。 致病基因隨Y染色體而傳遞,由父傳子,子傳孫, 女性不會患此病。,2.3 多基因遺傳病,多基因遺傳病(polygenic disease)是由許多對基因 共同控制的。 是由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而呈現(xiàn)的性狀變異。 如哮喘、糖尿病、原發(fā)性高血壓、先天性心臟病、先天性畸形足、先天畸形(唇裂、腭裂) 、腫瘤、心血管病、精神分裂癥(神經(jīng)-精神類疾病)、代謝性疾病、免疫性疾病、無腦兒等常見病。,多基因遺傳病的特點:,(1)有家族聚集現(xiàn)象,在患者親屬發(fā)病率較高,在一般群體中發(fā)病率較低,大約只在1%~10%之間。 (2)病癥表現(xiàn)程度是多基因作用效應(yīng)的累積,單個基因作用效應(yīng)是微弱的, 易受環(huán)境因素影響。在同類患者之間存在有許多中間類型,如農(nóng)作物的高度、產(chǎn)量等。 (3)生過患兒的夫婦，其后代再生孩子,則復(fù)發(fā)危險率增高。因為他們帶有相當(dāng)多的致病基因,以脊椎裂為例,生了一個病兒后復(fù)發(fā)危險率為4%，生了兩個病兒后復(fù)發(fā)危險率為10% 。,優(yōu)生和優(yōu)生學(xué),優(yōu)生是1883年由人類學(xué)家高爾頓(Galton)首先提 出來的,主張通過選擇性婚配減少不良遺傳素質(zhì)。 優(yōu)生學(xué)（eugenics）是應(yīng)用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的原理來研究改善人類遺傳素質(zhì)的一門科學(xué)。專門研究使一個民族未來的遺傳素質(zhì)在肉體和精神兩方面向前進(jìn)或衰退的社會因素的學(xué)科。研究如何改良人的遺傳素質(zhì)，產(chǎn)生優(yōu)秀后代的學(xué)科。 主要措施涉及各種影響婚姻和生育的社會因素，如宗教法律、經(jīng)濟(jì)政策、道德觀念、婚姻制度等。,3 癌基因與惡性腫瘤,腫瘤(tumor)是一類疾病的總稱,其基本特征是正常的細(xì)胞增殖與凋亡失控,擴(kuò)張性增生的細(xì)胞群形成腫塊。 其中的一類惡性腫瘤(malignant tumor)就是我們通常所指的癌癥(cancer),它區(qū)別于良性腫瘤的重要特性是一群能侵襲周圍組織和器官的癌細(xì)胞有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移能力,破壞受侵染的臟器,最終使機體衰亡。,,腫瘤分為良性腫瘤和惡性腫瘤，一般所說的癌 即指惡性腫瘤而言。 惡性腫瘤從組織學(xué)上分為上皮性癌和非上皮性的 肉瘤及血液癌。 良性和惡性的區(qū)別常根據(jù)臨床的預(yù)后加以判定。 兩者的鑒別常常很難有嚴(yán)格的區(qū)別。,良性腫瘤和惡性腫瘤的區(qū)別,良性腫瘤和惡性腫瘤由各個腫瘤細(xì)胞所處的環(huán)境條件來決定。 有的學(xué)者主張良性腫瘤和惡性腫瘤之間是存在著連續(xù)的階段，可是有的良性腫瘤例如前列腺腺瘤、乳腺纖維腺瘤、子宮肌瘤、血管球瘤等是和內(nèi)分泌、神經(jīng)等機體調(diào)節(jié)機制有密切關(guān)系的組織增生，因而有的學(xué)者主張它和惡性腫瘤有本質(zhì)上的區(qū)別。 惡性腫瘤對人類健康和生命的威脅很大，它和心血管疾患已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)上的兩大難關(guān)，是疾病導(dǎo)致死亡原因的頭兩位。,3 癌基因與惡性腫瘤3.1 原癌基因與抑癌基因,1. 病毒癌基因和原癌基因 病毒癌基因： 存在于病毒（大多是逆轉(zhuǎn)錄病毒）基因組中能使 靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。 它不編碼病毒結(jié)構(gòu)成分，對病毒無復(fù)制作用，但是當(dāng)受到外界的條件激活時可產(chǎn)生誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的作用。,原癌基因（oncogene）,是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，是維持機體 正常生命活動所必須的，在進(jìn)化上高等保守。 當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因 產(chǎn)物增多或活性增強時，使細(xì)胞過度增殖， 從而形成腫瘤。 腫瘤細(xì)胞中存在著顯形作用的癌基因，在正常 細(xì)胞中有與之同源的正?；?被稱為原癌基因。,原癌基因表達(dá)的特點：,(1)正常細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)水平一般較低， 而且是受生長調(diào)節(jié)的，其表達(dá)主要有三個特點： ①具有分化階段特異性； ②細(xì)胞類型特異性； ③細(xì)胞周期特異性。 (2)腫瘤細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)有2個比較普遍 突出的特點：,原癌基因表達(dá)的特點：,(2)腫瘤細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)有2個比較普遍 突出的特點： ①一些原癌基因具有高水平的表達(dá)成過度表達(dá) ②原癌基因的表達(dá)程度和次序發(fā)生紊亂，不再 具有細(xì)胞周期特異性。 (3)細(xì)胞分化與原癌基因表達(dá)? ? 在分化過程中，與分化有關(guān)的原癌基因表達(dá) 增加，而與細(xì)胞增殖有關(guān)的原癌基因表達(dá)受抑制。,2.抑癌基因,抑癌基因也稱為抗癌基因。 早在1960年，有人將癌細(xì)胞與同種正常成纖維細(xì)胞融合，所獲雜種細(xì)胞的后代只要保留某些正常親本染色體時就可表現(xiàn)為正常表型，但是隨著染色體的丟失又可重新出現(xiàn)惡變細(xì)胞。 這一現(xiàn)象表明，正常染色體內(nèi)可能存在某些抑制腫瘤發(fā)生的基因，它們的丟失、突變或失去功能，使激活的癌基因發(fā)揮作用而致癌。,3.2 癌癥的遺傳學(xué)基礎(chǔ),1.基因突變(gene mutation)是一個基因內(nèi)部可以遺傳的結(jié)構(gòu)的改變 。 又稱為點突變，通?？梢鹨欢ǖ谋硇妥兓?。 廣義的突變包括染色體畸變。 狹義的突變專指點突變。實際上畸變和點突變的界限并不明確，特別是微細(xì)的畸變更是如此。 野生型基因通過突變成為突變型基因。突變型一詞既指突變基因，也指具有這一突變基因的個體。,基因突變的特性,①隨機性： 指基因突變的發(fā)生在時間上、在發(fā)生這一個突變的個體上、在發(fā)生突變的基因上都是隨機的。 在高等植物中所發(fā)現(xiàn)的無數(shù)突變都說明基因突變的隨機性。在細(xì)菌中則情況遠(yuǎn)為復(fù)雜。 ②可逆性： 突變基因又可以通過突變而成為野生型基因， 這一過程稱為回復(fù)突變。,基因突變的特性,正向突變率總是高于回復(fù)突變，一個突變基因內(nèi)部只有一個位置上的結(jié)構(gòu)改變,才能使它恢復(fù)原狀。 ③稀有性： 突變是極為稀有的，野生型基因以極低的突變率發(fā)生突變。 ④少利多害性： 一般基因突變會產(chǎn)生不利的影響，被淘汰或死亡，但有極少數(shù)會使物種增強適應(yīng)性。,2.多次遺傳改變的致癌作用,致癌作用(carcinogenesis) 是指環(huán)境有害因素引起或增進(jìn)正常細(xì)胞發(fā)生惡性 轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程。 化學(xué)致癌(chemical carcinogenesis) 是指化學(xué)物質(zhì)引起或增進(jìn)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化 并發(fā)展成為腫瘤的過程。,3.3 改變生活方式能降低癌癥的危險性,具有這類作用的化學(xué)物質(zhì)稱為化學(xué)致癌物(chemical carci-nogen)。 在毒理學(xué)中，“癌”的概念廣泛，包括上皮的惡性病變(癌)，也包括間質(zhì)的惡性病變（肉瘤）及良性腫瘤。 這是因為迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)只誘發(fā)良性腫瘤的致癌物，而且良性腫瘤有惡變的可能。,4 人類基因組計劃4.1 什么是人類基因組計劃,人類基因組計劃(human genome project, HGP) 是美國科學(xué)家沃森等先提出了測定人類基因組 全序列的建議，是在1985年5月，能源部在美國 加利福尼亞州的圣克魯茲召開的一次會議上， 第一次認(rèn)真討論這個建議，由此形成了美國能源 部的“人類基因組計劃”草案。 于1990年10月1日正式啟動的。,,美國、英國、法蘭西共和國、德意志聯(lián)邦共和國、 日本和我國科學(xué)家共同參與了這一價值達(dá)30億 美元的人類基因組計劃。 這一計劃旨在為30多億個堿基對構(gòu)成的人類 基因組精確測序，發(fā)現(xiàn)所有人類基因并搞清其 在染色體上的位置，破譯人類全部遺傳信息， 使人類第一次在分子水平上全面地認(rèn)識自我。,“人類基因組計劃”分為兩個階段：,具有DNA序列圖以前的計劃和DNA序列圖計劃。 DNA序列圖以前的計劃包括物理圖、轉(zhuǎn)錄圖、遺傳圖。 DNA序列圖計劃包括序列圖、基因圖。 結(jié)構(gòu)基因組學(xué)時代正向功能基因組學(xué)時代過渡，新時代的最終目的是闡明基因組所表達(dá)的真正執(zhí)行生命活動的全部蛋白質(zhì)的表達(dá)規(guī)律和生物功能。,“人類基因組計劃”,是解讀人類的基因組上的所有基因，分析24條 染色體DNA分子中的四種堿基對。 30億個堿基對是一個很長的序列，為了更好地 搞清這個長序列，需要有其他輔助工作配合。 1994年完成了具有5826個動態(tài)性標(biāo)志，分辨率 高達(dá)0.7cM的遺傳圖譜。 1998年成立的美國Celera公司宣布將用“全基因組鳥槍法”策略在3年內(nèi)測定人類基因組全序列。,“人類基因組計劃”,經(jīng)過全球16個中心的科學(xué)家的共同努力，終于 實現(xiàn)了既定目標(biāo)，而Celera公司也取得了重大 進(jìn)展，最終雙方達(dá)成協(xié)議，于2000年6月26日 共同宣布了工作框架圖的成果。 科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人類基因數(shù)目大約為3.4萬至3.5萬個，僅比果蠅多2萬個，遠(yuǎn)少于原先10萬基因的估計。 2004年4月14日中午在華盛頓宣布，人類基因組序列圖繪制成功。所有目標(biāo)全部實現(xiàn)的時間,“人類基因組計劃” 的意義,人類基因組計劃(簡稱HGP)經(jīng)過10年的研究，已取得巨大成果。 其中包括在四張圖譜上：遺傳圖譜、物理圖譜、轉(zhuǎn)錄圖譜和序列圖譜。 人類基因組計劃是繼曼哈頓原子彈計劃、阿波羅登月計劃之后科學(xué)史上的第三大科學(xué)計劃。 與曼哈頓原子彈計劃和阿波羅計劃并稱為三大科學(xué)計劃。,4.2 人類基因組計劃內(nèi)容,1.繪制人類基因連鎖圖 遺傳圖譜又稱連鎖圖譜(linkage map)，它是以具有遺傳多態(tài)性的遺傳標(biāo)記為“路標(biāo)”，以遺傳學(xué)離為圖距的基因組圖。 遺傳多態(tài)性是在一個遺傳位點上具有一個以上的等位基因，在群體中的出現(xiàn)頻率皆高于1%。,,遺傳學(xué)距離在減數(shù)分裂事件中兩個位點之間進(jìn)行交換、重組的百分率，1%的重組率稱為1cM。 遺傳圖譜的建立為基因識別和完成基因定位創(chuàng)造了條件。 但是現(xiàn)在所知的具多態(tài)性的性狀不多，等位基因的數(shù)量有限，信息量不足。 這樣就限制了人類基因組的遺傳分析工作。 所幸的是，DNA重組技術(shù)的建立提供了新一代的遺傳達(dá)室標(biāo)記。,遺傳圖譜的意義,6000多個遺傳標(biāo)記已經(jīng)能夠把人的基因組分成 6000多個區(qū)域，使得連鎖分析法可以找到某一致病的或表現(xiàn)型的基因與某一標(biāo)記鄰近（緊密連鎖）的證據(jù)，這樣可把這一基因定位于這一已知區(qū)域，再對基因進(jìn)行分離和研究。 對于疾病而言，找基因和分析基因是個關(guān)鍵。,2. 繪制物理圖,物理圖譜是指有關(guān)構(gòu)成基因組的全部基因的排列和間距的信息，它是通過對構(gòu)成基因組的DNA分子進(jìn)行測定而繪制的。 是一個“物理標(biāo)記”作為標(biāo)路，以Mb，kb，bp等作為圖距的基因組圖單位。物理圖譜與遺傳圖譜相互參照，可以把遺傳學(xué)的信息轉(zhuǎn)化為物理信息。,,DNA物理圖譜是指DNA鏈的限制性酶切片段的 排列順序，即酶切片段在DNA鏈上的定位。 因限制性內(nèi)切酶在DNA鏈上的切口是以特異序列為基礎(chǔ)的，核苷酸序列不同的DNA，經(jīng)酶切后就會產(chǎn)生不同長度的DNA片段，由此而構(gòu)成獨特的酶切圖譜。 因此，DNA物理圖譜是DNA分子結(jié)構(gòu)的特征之一。,,DNA是很大的分子，由限制酶產(chǎn)生的用于測序反應(yīng)的DNA片段只是其中的極小部分，這些片段在DNA鏈中所處的位置關(guān)系是首先解決的問題，故DNA物理圖譜是順序測定的基礎(chǔ),也可理解為指導(dǎo)DNA測序的藍(lán)圖。 廣義地說，DNA測序從物理圖譜制作開始，它是測序工作的第一步。,,制作DNA物理圖譜的方法有多種，這里選擇一種常用的簡便方法──第三代標(biāo)記，第三代標(biāo)記是稱作單核苷酸多態(tài)性標(biāo)記（single nucleotide polymorphsm SNP）的遺傳標(biāo)記系統(tǒng)。 人類群體有很大的遺傳多樣性，而在大多數(shù)基因位點上都會有若干個等位型（alleles），對每一個核苷酸來說，在任何一代人群中大約每1x109個個體就會發(fā)生一次變異。 由這種方式產(chǎn)生的單堿基變異就形成許多雙等位型標(biāo)記。這種標(biāo)記在人類基因組中可達(dá)到300萬個，平均每1000個堿基對就有一個雙等位型標(biāo)記。,雙等位型標(biāo)記的意義,因此，3~4個相鄰的這種標(biāo)記構(gòu)成的單倍型 （haplotype）就可以有8~16種，相當(dāng)于一個微衛(wèi)星標(biāo)記形成的多態(tài)性。 這種標(biāo)記數(shù)目多，覆蓋密度大，它的開發(fā)和應(yīng)用摒棄了遺傳標(biāo)記分析技術(shù)的“瓶頸”凝膠電泳，為DNA芯片技術(shù)應(yīng)用于遺傳作圖提供了基礎(chǔ)。 物理圖譜還有更重要的作用，有了前面標(biāo)志的序列位置，就可以將克隆的DNA片段，一個一個接起來。,中國人類基因組計劃,據(jù)中國人類基因組計劃負(fù)責(zé)人楊煥明教授說： “如果兩個克隆的DNA 片段，都含有某一路標(biāo)的序列，就說明這兩個片段的一部分是重疊的。我們整個基因組的DNA就是由這些相互重疊的DNA片段全部覆蓋。換言之，這些DNA片段，就是我們?nèi)祟惢蚪M這一區(qū)域的代表，這些片段的克隆就是我們研究這一區(qū)域的實驗材料。”,3.人類基因組測序（sequencing）,序列圖譜是指通過測序得到基因組的序列圖譜。 序列圖譜的概念太簡單。 隨著遺傳圖譜和物理圖譜的完成，測序就成為重中之重的工作。 DNA序列分析技術(shù)是一個包括制備DNA片段及堿基分析、DNA信息翻譯的多階段的過程。 通過測序得到基因組的序列圖譜。,3.序列圖譜,可以說序列圖譜是人類基因組在分子水平上最高層次，最為詳盡的物理圖譜。 測定總長為1米，由30億對核苷酸組成的基因組全部DNA序列，是基因組計劃中最為明確，最為艱巨的定時、定量、定質(zhì)的新任務(wù)。 人類3.4~3.5萬個基因的信息以及相應(yīng)的染色體位置已經(jīng)被闡明，序列圖譜已經(jīng)成功。 通過測序得到基因組的序列圖譜。,基因圖譜,基因圖譜是在識別基因組所包含的蛋白質(zhì)編碼序列的基礎(chǔ)上繪制的結(jié)合有關(guān)基因序列、位置及表達(dá)模式等信息的圖譜。 我們知道生物性狀是由結(jié)構(gòu)或功能蛋白決定的，功能蛋白是由mRNA編碼的，mRNA又是由編碼蛋白質(zhì)的功能基因轉(zhuǎn)錄而來的。,基因圖譜的原理,在人類基因組中鑒別出占具2%~5%長度的全部 基因的位置、結(jié)構(gòu)與功能，最主要的方法是通過 基因的表達(dá)產(chǎn)物mRNA反追到染色體的位置。 所有生物的性狀和疾病都是由結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)或功能 蛋白質(zhì)決定的，而已知的所有蛋白質(zhì)都是由mRNA編碼的，這樣可以把mRNA通過反轉(zhuǎn)錄酶合成cDNA或稱作表達(dá)序列標(biāo)簽（EST）的部分的cDNA片段。,表達(dá)序列標(biāo)簽（EST）,也可根據(jù)mRNA的信息人工合成cDNA或cDNA 片段，然后再用這種穩(wěn)定的cDNA或EST作為 “探針”進(jìn)行分子雜交，鑒別出與轉(zhuǎn)錄有關(guān)的 基因。 用PolyA互補的寡聚T或克隆載體的相關(guān)序列作為引物對mRNA雙端尾側(cè)的幾百個bp進(jìn)行測序得到EST（表達(dá)序列標(biāo)簽）。,4.其他物種基因組的分析,人類基因組計劃(HGP)還包括對大腸桿菌和其他 細(xì)菌、酵母菌、線蟲、擬南芥、黑腹果蠅及 小白鼠等物種的基因組的比較分析，幫助我們 解讀人類的百科全書，以便更好地了解我們 自己的基因。,4.3 基因組研究成果,1. HGP對人類疾病基因的研究貢獻(xiàn) 人類疾病相關(guān)的基因是人類基因組中結(jié)構(gòu)和功能 完整性至關(guān)重要的信息。 人類現(xiàn)在有2035類18000種疾病，都直接或間接與基因有關(guān)。 可分為三大類： 單基因病、多基因病、獲得性基因病。,單基因病的發(fā)現(xiàn)過程,對于單基因病，采用“定位克隆”和“定位候選 克隆”的全新思路，導(dǎo)致了亨廷頓舞蹈病、遺傳性結(jié)腸癌和乳腺癌等一大批單基因遺傳病致病基因的發(fā)現(xiàn)，為這些疾病的基因診斷和基因治療奠定了 基礎(chǔ)。 對于心血管疾病、腫瘤、糖尿病、神經(jīng)-精神類疾?。ɡ夏晷园V呆、精神分裂癥）、自身免疫性疾病等多基因疾病是目前疾病基因研究的重點。,,獲得性基因病由病原微生物通過感染將其基因入侵到宿主基因引起。 現(xiàn)代科學(xué)已證明：基因健康，細(xì)胞活潑，則人體健康；基因受損，細(xì)胞變異，則人患疾病。 因此，疾病基因的定位，克隆和鑒定，是HGP各種競爭中居于核心部分，也是HGP啟動以來在社會上顯示度最大的成就。健康相關(guān)研究是HGP的重要組成部分，1997年相繼提出：“腫瘤基因組解剖計劃”和“環(huán)境基因組學(xué)計劃”。,2. HGP對醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn),就其對醫(yī)學(xué)的影響來說，人類基因組圖譜的確定將大大加速人們對疾病基因的鑒定，利用人類基因組圖譜和順序，我們可以對正常人和患者的DNA進(jìn)行有效的分析比較，大大加快尋找特定疾病的基因工作。 基因診斷、基因治療和基于基因組知識的治療、 基于基因組信息的疾病的預(yù)防、疾病易感基因的 識別、風(fēng)險人群生活方式、環(huán)境因子的干預(yù)。,基因治療的概念,基因圖譜的最大最直接用途當(dāng)屬醫(yī)療診斷，特別 像許多癌癥和心臟病等源于遺傳基因變異的疾病。 基因治療是指將遺傳物質(zhì)導(dǎo)入載體或受體細(xì)胞， 通過替代缺陷基因，修正錯誤基因，結(jié)識異常的 基因，調(diào)節(jié)基因產(chǎn)物的表達(dá)方式以實現(xiàn)治療疾病 為目的的一種治療方法。,基因治療,人們可以根據(jù)引起疾病的基因缺陷，通過定向 糾正，替換那些錯誤的基因，達(dá)到治病的目的。 當(dāng)然，基因治療真正走上臨床還有待時日。 發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的蛋白質(zhì)和多肽類藥物，目前市場上和正在開發(fā)的基因工程藥物僅幾百種，而人類有基因3.4~3.5萬個。 在這些新藥基因中，還有許多可被開發(fā)和生產(chǎn)新的蛋白質(zhì)多肽藥物。,3. HGP對生物進(jìn)化研究的影響,人類基因組序列的測定具有重大的科學(xué)價值。 人類基因組的破譯和解讀將會導(dǎo)致新的生物學(xué) 革命。 首先，該計劃的實施將極大地促進(jìn)生命科學(xué)領(lǐng)域一系列基礎(chǔ)研究的發(fā)展，闡明基因的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系，細(xì)胞的發(fā)育、生長、分化的分子機理，疾病發(fā)生的機理等。,垃圾DNA有沒有用？,在人類和其他生物的染色體中，只有很少一部分DNA片斷是可以表達(dá)為性狀的基因，大部分DNA片斷并不表達(dá)，因此稱為冗余DNA或垃圾DNA。 這些片斷真的沒有功能嗎？可能并不都是如此。 研究發(fā)現(xiàn)，一些片斷也許對細(xì)胞分裂前染色體復(fù)制和確保染色體組正確地分配到兩個子細(xì)胞來說是必不可少的，還為進(jìn)化提供原材料，但大部分這些片斷的性質(zhì)和行使功能的機制仍鮮為人知。。,人類基因組的研究,隨著人類基因組的工作框圖的確定和解讀，這些片斷的功能和起作用的機理將逐步得到闡明。 隨著人類基因組的工作框圖的確定和解讀，細(xì)胞的發(fā)育、生長、分化的分子機理和疾病發(fā)生的機理等也將隨之得到闡明。 其次，人類基因組的研究將有利于對生物是如何進(jìn)化的理解。,人類多數(shù)基因的起源,所有生物都是歷史上的生物進(jìn)化來的。 這種進(jìn)化不僅表現(xiàn)在生物的表型上，而且表現(xiàn)在生物的基因型中。 我們?nèi)祟惖幕蚪M就記錄著我們?nèi)祟惖倪M(jìn)化史。 如果我們知道了人類和其他生物其因的全序列，就可以追溯出人類多數(shù)基因的起源。,哺乳動物之間的蛋白質(zhì)差異,現(xiàn)在人們已知道，所有哺乳動物都有著相似的蛋白質(zhì)譜，哺乳動物之間的差異主要在于受控基因的表達(dá)時間和水平，及細(xì)胞類型專一的調(diào)控信號方面。 人胚胎的有序發(fā)育需要特定的基因群在特定的場所和時間的活化，使多潛能細(xì)胞成為新類型的細(xì)胞，這一過程部分地受控于位于基因附近的調(diào)控順序。,哺乳動物之間的蛋白質(zhì)差異,這些順序在其活化的基因中大多是同源的。 對人類基因組進(jìn)行序列分析，并將其與其他哺乳 動物，比如小鼠的基因組序列進(jìn)行比較，將使 我們能確定出大量的調(diào)節(jié)順序。 這不僅能使我們理解基因調(diào)控的規(guī)律，而且能使 我們理解人從其它哺乳動物進(jìn)化出來的過程中所 發(fā)生的變化。,4. 人類基因組計劃的進(jìn)展與未來,國際HGP 研究的飛速發(fā)展和日趨激烈的基因搶奪戰(zhàn)已引起了中國政府和科學(xué)界的高度重視。 在政府的資助和一批高水平的生命科學(xué)家的帶領(lǐng) 下，我國已建成了一批實力較強的國家級生命 科學(xué)重點實驗室，組建了北京和上海人類基因組 研究中心。,中國的HGP研究的進(jìn)展,有了研究人類基因組的條件和基礎(chǔ)，并引進(jìn)和 建立了一批基因組研究中的新技術(shù)。 中國的HGP在多民族基因保存、基因組多樣性的比較研究方面取得了令人滿意的成果，同時在白血病、食管癌、肝癌、鼻咽癌等易感基因研究方面亦取得了較大進(jìn)展。,人類基因組計劃給醫(yī)學(xué)帶來了新的模式,人類基因組計劃對未來人類健康的最大意義莫過于給21世紀(jì)醫(yī)學(xué)帶來了新的模式。 首先是醫(yī)學(xué)帶來的變化，不是一般的描述癥狀，而是在本質(zhì)上、在分子水平上、在遺傳信息上找到對疾病易感性的依據(jù)。如對于非典型性肺炎 （SARS），你得先有診斷依據(jù)。 現(xiàn)在由于人類基因組能識別基因，使得我們的證據(jù)不僅僅是對疾病表現(xiàn)的描述，而且能深入到分子水平。,人類基因組計劃給醫(yī)學(xué)帶來了新的模式,其次,人們利用基因可以改良果蔬品種，提高農(nóng)作物的品質(zhì)，更多的轉(zhuǎn)基因植物和轉(zhuǎn)基因動物、轉(zhuǎn)基因食品將問世，人類可能在新世紀(jì)里培育出超級作物。 通過控制人體的生化特性，人類將能夠恢復(fù)或 修復(fù)人體細(xì)胞和器官的功能，甚至改變?nèi)祟惖? 進(jìn)化過程。,潛伏著新的危險和面臨著新的困境,人類基因組計劃發(fā)展突飛猛進(jìn)，但是人類基因組潛伏著新的危險和面臨著新的困境。 人類基因組研究從一開始就與許多倫理問題糾纏在一起。 例如，在遺傳學(xué)家取血樣作DNA分析前要不要向提供DNA樣品的人講清楚為什么，并取得他的知情同意？ 修改人類胚胎！,潛伏著新的危險,同時在21世紀(jì)的生老病死的人工安排（基因干預(yù)、輔助生殖、生命維持技術(shù)）將在更大程度上代替 自然安排，人體結(jié)構(gòu)、心理、行為將在更大程度上受到人工改變（如藥物、腦芯片、腦移植、基因操縱）。 在這種情況下利用生命科技的發(fā)展侵犯人權(quán)的可能性和機會也就更大更多。,面臨著新的困境,個人隱私被侵犯，個人的自主權(quán)或自我決定權(quán)受到侵犯，人被當(dāng)作“客體”或“東西”對待的可能性增加，即人易被“客體化”。 所以，當(dāng)人們?yōu)槿祟惢蚪M研究取得可喜進(jìn)展而 歡呼的同時，應(yīng)冷靜地思考一下它可能在社會、 法律、倫理方面產(chǎn)生的負(fù)面效應(yīng)。,,,,《遺傳學(xué)名詞》 第二版對 “基因組”的釋義: 單倍體細(xì)胞核、細(xì)胞器或病毒粒子所含的全部DNA分子或RNA分子。,,,,,,,,,原癌基因表達(dá)的特點： l、正常細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)水平一般較低，而且是受生長調(diào)節(jié)，其表達(dá)主要有三個特點： ①具有分化階段特異性； ②細(xì)胞類型特異性； ③細(xì)胞周期特異性。 2、腫瘤細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)有2個比較普遍和突出的特點：①一些原癌基因具有高水平的成過度表達(dá)。②原癌基因的表達(dá)程度和次序發(fā)生紊亂，不再具有細(xì)胞周期特異性。 3、細(xì)胞分化與原癌基因表達(dá)在分化過程中，與分化有關(guān)的原癌基因表達(dá)增加，而與細(xì)胞增殖有關(guān)的原癌基因表達(dá)受抑制。,,,END,