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病毒基因組的表達(dá)及病毒感染對宿主細(xì)胞的遺傳效應(yīng),,.,,1.病毒(virus)是細(xì)胞中一類復(fù)合大分子寄生物，只有在寄主細(xì)胞中才能復(fù)制。 2.病毒的復(fù)制由自身基因型所決定，但必須利用宿主細(xì)胞的能量代謝和核酸蛋白質(zhì)合成機(jī)制。 3.病毒粒子只能含有一種核酸，要么是DNA，要么就是RNA，二者不能同時存在于同一病毒粒子之中。 4.病毒能夠自我復(fù)制，產(chǎn)生連續(xù)的后代，所以它們又類似生物體。,.,第一節(jié) 病毒基因組的組織,一、雙鏈DNA噬菌體基因組 各種病毒的基因組可分成4大類，即雙鏈DNA、單鏈DNA、雙鏈RNA. （一）烈性雙鏈DNA噬菌體 1、T偶列噬菌體 T開頭的偶列噬菌體研究比較詳細(xì)。 基因組很大，如T4含60個以上基因。 其基因組可分為早期和晚期兩個區(qū)。,.,2、 T奇列噬菌體 T7 比較清楚含53個基因，是雙鏈線狀的。間隔序列很短。 基因組可分成早期、中期和晚期三部分。早期區(qū)有10個基因，其產(chǎn)物的功能是克服宿主細(xì)胞對其人侵的限制作用，包括RNA聚合酶、蛋白質(zhì)激酶以及一些與復(fù)制有關(guān)的酶類的基因。 中間區(qū)最大，載有22個基因，編碼DNA結(jié)合蛋白、內(nèi)切和外切核酸酶、溶菌酶、引物酶、DNA聚合酶以及若干種未知功能的蛋白質(zhì)。 晚期區(qū)有21個基因，大多數(shù)編碼殼體和尾部蛋白。,.,（二）溫和性雙鏈DNA噬菌體 1、λ噬菌體 bacterio phage 有些噬菌體侵人宿主細(xì)胞后，并不一定馬上裂解宿主細(xì)胞，其基因組與縮主DNA結(jié)合，并隨宿主DNA一復(fù)制。 λ噬菌體是最為熟知的溫和性噬菌體之一，線狀雙鏈DNA，編碼30-40蛋白質(zhì)。兩端有12個堿基的尾巴，所以λDNA可以形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。在宿主細(xì)胞中的復(fù)制型為環(huán)狀DNA分子，類似細(xì)菌的質(zhì)粒。,.,,其整合到宿主細(xì)胞有特異性，病毒與插入有關(guān)的區(qū)域叫attp，長240bp。在宿主中叫attB，25bp。因此插入?yún)^(qū)域始終位于特定位點(diǎn)。 整合與2種酶有關(guān)，整合酶integrase 和宿主整合因子integration Host factor 從溶原性周期進(jìn)人裂解周期必須從細(xì)菌染色體上切割下來，形成復(fù)制型DNA。切割過程由切割酶催化，即通過重組形成環(huán)狀DNA。,.,.,.,.,二、哺乳動物小分子DNA病毒,,.,二、哺乳動物雙鏈DNA病毒基因組,真核生物病毒非常復(fù)雜，可分為： 1、雙鏈有包膜 包疹 2、雙鏈無包膜 3、單鏈無包膜 4、不完全雙鏈有包膜 等 主要以4種病毒為例進(jìn)行討論，即多瘤病毒(polyomavirus )、腺病毒(aden- ovirus) ,疤疹病毒(herpesvirus)和痘病毒(poxvirus) 。,.,（一）哺乳動物小分子DNA病毒,1. 猴腎病毒sv40，是多瘤病毒的代表，其基因組較小，為環(huán)狀雙鏈DNA分子，長5 243bp，只有噬菌體基因組的10%，編碼10種分子量為20kD的蛋白質(zhì)。 2.腺病毒基因組腺病毒基因組的大小約為sv40基因組的6倍，為線狀雙鏈DNA分子，其中腺病毒5 (Ad5)的DNA長36kb。在每一條單鏈的末端有一顛倒重復(fù)。所有這些晚期基因都由宿主細(xì)胞的RNA聚合酶ll轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄子都具有5'帽子結(jié)構(gòu)和3多聚A尾巴。 腺病毒對呼吸道、胃腸道、尿道和膀胱、眼、肝臟等均可感染，人腺病毒約1/3的已知血清型通常與人類疾病相關(guān)，但一種血清型可引起不同的臨床疾患；相反，不同血清型也可引起同一種疾患。,.,,.,（二）脊椎動物大雙鏈DNA病毒,1、皰疹病毒基因組：HSV經(jīng)口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破損皮膚等多種途徑侵入機(jī)體。人感染非常普遍，感染率達(dá)80～90%，常見的臨床表現(xiàn)是粘膜或皮膚局部集聚的皰疹，偶爾也可發(fā)生嚴(yán)重的全身性疾病，累及內(nèi)臟，為一些致癌的可疑因子。,.,（二）脊椎動物大雙鏈DNA病毒,1、皰疹病毒基因組 皰疹病毒1-HSV 和皰疹病毒2-EB病毒，EB病毒基因組則長172kb。特點(diǎn)：U1-U5和末端重復(fù)。,.,2、痘病毒基因組Vaccinia virus 天花病毒,天花是由天花病毒引起的一種烈性傳染病，是人類的死敵，在人類歷史上曾經(jīng)殺死億萬人類。18世紀(jì)歐洲蔓延天花，死亡人數(shù)曾高達(dá)1億5千萬人以上。 世界上曾有兩個戒備森嚴(yán)的實(shí)驗(yàn)室保存著很少量的天花病毒，它們被冷凍在－70℃的冰箱里，等待著對它們的終審判決。這兩個實(shí)驗(yàn)室一個在莫斯科，另一個在美國的亞特蘭大。,.,,2、痘病毒基因組 在人類歷史上，天花和黑死病、霍亂等瘟疫都留下了驚人的死亡數(shù)字。從最初出現(xiàn)到被徹底滅絕，伴隨著天花3千多年的歷程發(fā)生了太多的故事。 Vaccinia virus 天花病毒 vaccine 兩條單鏈通過磷酸二脂鍵結(jié)合，末端重復(fù)。表達(dá)的特點(diǎn)之一是早期基因在殼體內(nèi)轉(zhuǎn)錄，晚期基因在縮主細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)錄。早期基因和晚期基因緊緊相連，其中有些基因還相互重疊。據(jù)估計(jì)，痘病毒基因組至少含有150多個基因。,.,三、植物雙鏈DNA病毒基因組,在高等植物中，目前已知的唯一雙鏈DNA病毒為花椰菜花葉病毒( caulimovirus , CaMV )，其基因組為環(huán)狀雙鏈DNA分子，長8 024bp，具有7個編碼區(qū)，都位于負(fù)鏈上(圖6一5)。,.,三、植物雙鏈DNA病毒基因組,,.,四、單鏈DNA病毒基因組,單鏈病毒主要見原核生物，植物中也有少數(shù)幾種單鏈病毒。 （一）細(xì)菌單鏈DNA病毒 廿面體形單鏈DNA病毒主要有cpX174 , M13，這種病毒的基因組均為單鏈環(huán)狀DNA分子，侵染宿主細(xì)胞后，病毒首先通過合成基因組DNA的互補(bǔ)鏈，形成雙鏈環(huán)狀分子，即所謂復(fù)制型(replicative form)。,.,五、RNA病毒基因組,（一）單鏈RNA噬菌體 目前知道的RNA噬菌體有4組，其中有2組的分子生物學(xué)研究較清楚。所有單鏈RNA噬菌體的基因組都很小，只有3 500到4 500個核昔酸，為單正鏈RNA，被包裹在20面體的殼體之中。 含有4個基因，分別編碼殼體成分A蛋白和外殼蛋白、裂解酶以及病毒復(fù)制酶的R亞基，但后二者為重疊基因。,.,五、RNA病毒基因組,（一）單鏈RNA噬菌體,.,（二）多細(xì)胞動物單鏈RNA病毒基因組,1、微小RNA病毒： 感冒致病因子、腦炎心肌致病因子病毒，動物口蹄疫致病因子病毒，甲肝病毒，脊髓灰質(zhì)炎致病因子病毒。 盡管上述各類病毒基因組的結(jié)構(gòu)非常相似，但它們的RNA序列幾乎不存在任何同源性，即使在同一類病毒如鼻病毒和脊髓灰質(zhì)炎病毒中也只有幾種蛋白質(zhì)具有44- 65%的序列同源性。 只編碼3種蛋白。,.,,2、黃病毒基因組 絕大多數(shù)由吸血昆蟲等傳播，腦炎病，登革熱、黃熱病。,.,3、棒狀病毒 狂犬病rabies virus 和水皰性口炎病毒，單鏈RNA。棒狀。,.,4、大RNA 病毒：流感病毒 virus)也是一種單負(fù)鏈RNA病毒，但其基因組由8條RNA分子組成。每一RNA都編碼不同蛋白質(zhì). 流感病毒與其他RNA病毒的另一主要差別就是其復(fù)制依賴于宿主細(xì)胞核。如果通過實(shí)驗(yàn)操作或用藥物處理將細(xì)胞核除掉，流感病毒就不能在細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制。,.,（三）植物單鏈RNA病毒 90%的植物病毒是RNA。除了基因組RNA許多植物還有若干較小的mRNA，功能為擴(kuò)增如外殼蛋白等。 大多數(shù)正鏈mRNA與真核基因mRNA相似。,.,（四）衛(wèi)星病毒基因組Satellite virus 高等真核生物的某些DNA和RNA病毒還具有衛(wèi)星病毒(satellite virus)或衛(wèi)星RNA，如煙草壞死病毒( tobacco necrasisvirus , TN V)的衛(wèi)星病毒為一條包裹在不同顆粒中的mRNA分子，編碼衛(wèi)星病毒的外殼蛋白。 其病毒其復(fù)制完全依賴幫助病毒,干擾病毒的復(fù)制,可能是病毒的寄生生物。,.,（五）雙鏈RNA病毒基因組 桑蠶細(xì)胞質(zhì)多角病毒。 哺乳動物呼腸孤病毒 輪狀病毒,.,六、逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組,逆轉(zhuǎn)錄病毒(retrovirus)是自然界廣泛存在的一種單正鏈RNA病毒，有數(shù)百種變異體。根據(jù)其生物學(xué)特征，形態(tài)特征以及基因組結(jié)構(gòu)，可將其分成三組。 第一組為癌病毒(oncovirus )，它是爬行動物、魚類、鳥類、嚙齒動物、貓科動物以及靈長目動物的與癌變有關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒，如勞氏肉瘤病毒。 第二組為慢病毒( lentivirus )，損傷神經(jīng)和誘發(fā)慢性肺炎，如綿羊髓鞘脫落病毒(visna virus )以及艾滋病毒(human immunodefeciency virus, HIV)等。 第三組為泡沫病毒(spumavirus) ,能在幾種哺乳動物不出現(xiàn)病癥的情況下進(jìn)行持續(xù)感染。,.,所有逆轉(zhuǎn)錄病毒都具有一個編碼逆轉(zhuǎn)錄酶(reverse transcriptase)的基因( pol基因)。逆轉(zhuǎn)錄酶為一種依賴于RNA的DNA聚合酶，可將病毒基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄成線狀雙鏈DNA，叫做原病毒(provirus)。這種雙鏈DNA比基因組RNA稍長，因?yàn)槠鋬啥私佑?00 -- 1000bp的特殊的長末端重復(fù)序列。 逆轉(zhuǎn)錄的詳細(xì)過程現(xiàn)在還不很清楚。雙鏈DNA分子合成后就整合到宿主細(xì)胞基因組中，隨宿主基因一起遺傳和表達(dá)。,.,七、植物內(nèi)病毒和擬病毒,植物中有一種基因組非常特殊的致病因子叫做類病毒(viroid )。類病毒為一種裸露的RNA分子，長240 -- 350個核昔酸，為單鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其分子內(nèi)許多區(qū)域都可進(jìn)行堿基配對，所以呈一種棒狀、近于雙螺旋的結(jié)構(gòu)。類病毒基因組不編碼任何蛋白質(zhì)，如馬鈴薯塊根類病毒(patato spindle tuber viroid)。,.,第二節(jié)、病毒基因組復(fù)制,一、線狀雙鏈DNA病毒基因組復(fù)制 （一）T7 噬菌體基因組復(fù)制 噬菌體基因組復(fù)制所需的各種蛋白質(zhì)都由自身基因組編碼，這些蛋白質(zhì)具有復(fù)制雙鏈DNA的基本活性，依賴宿主基因組的活性因子。,.,,如前所述，T基因組為線狀雙鏈DNA，其兩端都有長約160bp的額外重復(fù)序列。但是這種線狀DNA分子復(fù)制時并不產(chǎn)生單個基因組單位，而是形成一段很長的、由多個基因組單位首尾銜接在一起的復(fù)合基因組(圖6一14)。,.,兩端都有160bp重復(fù)序列 形成很長的多基因單位的復(fù)合基因組,.,（三）痘病毒的復(fù)制,痘病毒則以另一種方式復(fù)制其基因組，即復(fù)制是從基因組內(nèi)部的復(fù)制啟始區(qū)開始，最后通過雙向復(fù)制，將原基因組兩端的單鏈發(fā)夾環(huán)轉(zhuǎn)變成雙螺旋.,.,（三）痘病毒的復(fù)制,其兩端具有單鏈的發(fā)卡環(huán)結(jié)構(gòu),復(fù)制從內(nèi)部開始，雙向復(fù)制. 病毒必須合成自己的聚合酶才能復(fù)制。,.,二、環(huán)狀雙鏈DNA病毒復(fù)制,（一）猴腎病毒SV40基因組復(fù)制 雙鏈DNA復(fù)制類似于質(zhì)粒的復(fù)制形成復(fù)制叉。 復(fù)制起始信號：TTAACGTTAA 依賴于宿主復(fù)制酶，但復(fù)制開始需要病毒編碼的T蛋白。是早期區(qū)唯一轉(zhuǎn)錄的蛋白。,.,（二）乙型肝炎病毒的復(fù)制,Hepatitis：乙型肝炎病毒則為一種具有被膜的小環(huán)狀雙鏈DNA病毒(圖6一17)。雖然乙型肝炎病毒的基因組DNA呈環(huán)狀，但其兩條單鏈都是線狀分子。,.,（二）乙型肝炎病毒的復(fù)制,受乙型肝炎病毒感染的細(xì)胞含有大量與正鏈DNA結(jié)合的負(fù)鏈DNA，其中大多數(shù)都比基因組DNA鏈短。負(fù)鏈DNA是在未成熟的類核心顆粒中以RNA為模板合成的，隨著負(fù)鏈不斷延長，RNA模板不斷降解(圖6-18)。所以乙型肝炎病毒也同逆轉(zhuǎn)錄病毒一樣，能通過逆轉(zhuǎn)錄進(jìn)行復(fù)制。,.,三、單鏈DNA病毒的復(fù)制,（一）細(xì)菌單鏈DNA病毒基因組復(fù)制 當(dāng)病毒正鏈進(jìn)入細(xì)胞后，首先合成引物RNA，在利用宿主DNA聚合酶合成負(fù)鏈DNA，然后再除掉引物。,.,四、單鏈RNA病毒基因組的復(fù)制,大多數(shù)單正鏈RNA病毒基因組的復(fù)制都需要一種RNA復(fù)制酶(RNA replicase)，這種酶是在病毒RNA進(jìn)人宿主細(xì)胞后合成的。同DNA聚合酶和RNA聚合酶相似，RNA復(fù)制酶催化單鏈模板RNA鏈的互補(bǔ)合成，其合成機(jī)制與DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄基本相同。需要復(fù)制酶，進(jìn)入宿主后合成的。 當(dāng)雙鏈RNA形成之后，互補(bǔ)的兩條單鏈又作用下一輪RNA合成的模板。 且只有一條鏈起作用-編碼基因。,.,五、逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組的復(fù)制,（一）逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA的合成 雖然逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因組為正鏈RNA，但復(fù)制的中間產(chǎn)物都是基因組的一種雙鏈DNA拷貝。雙鏈DNA整合到宿主細(xì)胞的染色體上后就類似宿主細(xì)胞的基因，通過轉(zhuǎn)錄，形成新的病毒基因組。所以新病毒基因組是在宿主細(xì)胞核中、由細(xì)胞內(nèi)有關(guān)機(jī)制合成和進(jìn)行加工的。 病毒RNA和mRNA相似，但在感染初期，只做為模板。,.,整合到宿主細(xì)胞DNA上的原病毒很穩(wěn)定，并隨宿主DNA的復(fù)制而進(jìn)行復(fù)制。這種特征同入噬體有些相似，但不同的是逆轉(zhuǎn)錄病毒的原病毒不會從整合位點(diǎn)上切割下來。逆轉(zhuǎn)錄病毒感染細(xì)胞后通常不會損害細(xì)胞，受感染的細(xì)胞繼續(xù)分裂，而且原病毒DNA通過轉(zhuǎn)錄合成病毒RNA。愛滋病毒感染則屬例外情況。,.,,根據(jù)前述復(fù)制循環(huán)，逆轉(zhuǎn)錄病毒不僅可以成為感染因子，而且還可以成為宿主細(xì)胞的基因。如果病毒感染了某個生殖細(xì)胞，那么原病毒就可傳遞到子代，作為細(xì)胞內(nèi)一種正?；蜻M(jìn)行遺傳，這種遺傳因子叫做內(nèi)源原病毒(en-dogenous provirus)。在某些動物如小白鼠中，其基因組約含有數(shù)千條內(nèi)源原病毒，其DNA含量約占總體DNA含量的0.5%。事實(shí)上，在許多脊椎動物包括人體DNA中都存在這種內(nèi)源原病毒。,.,第三節(jié) 病毒基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成,一、病毒基因的轉(zhuǎn)錄起始信號 （一）DNA噬菌體的啟動子 1、T噬菌體的啟動子 1. T噬菌體基因的啟動子與轉(zhuǎn)錄雙鏈DNA噬菌體基因組的表達(dá)都是分階段進(jìn)行的。當(dāng)其基因組DNA進(jìn)人宿主大腸桿菌細(xì)胞以后，宿主細(xì)胞中的RNA聚合酶將一小段病毒DNA轉(zhuǎn)錄成mRNA，開始合成早期蛋白。 中晚期基因由病毒編碼的聚合酶轉(zhuǎn)錄。,.,.,（二）真核生物DNA病毒的啟動子,1、腺病毒基因的啟動子 腺病毒所有早期基因都由宿主細(xì)胞的RNA聚合酶B轉(zhuǎn)錄，其中EIA基因可能是最早表達(dá)的一個早期基因. 腺病毒的中、晚期基因由宿主細(xì)胞的RNA聚合酶3轉(zhuǎn)錄.,.,2.流感病毒的轉(zhuǎn)錄 流感病毒的轉(zhuǎn)錄如前所述，流感病毒的單負(fù)鏈RNA基因組包括8條RNA分子。流感病毒基因組的轉(zhuǎn)錄需要帽子結(jié)構(gòu)，需要核殼體蛋白(NP)和三種P蛋白，即兩種堿性蛋白PB1和PB2以及一種酸性蛋白PA。三種P蛋白結(jié)合在一起形成復(fù)合體，即所謂的轉(zhuǎn)錄酶。 流感病毒基因組RNA本身并不具有帽子結(jié)構(gòu)，帽子基團(tuán)是從新合成的宿主細(xì)胞mRNA上獲得的，所以當(dāng)宿主細(xì)胞的mRNA合成受到抑制時，流感病毒mRNA的合成也迅速下降。,.,二、病毒基因的轉(zhuǎn)錄終止信號,病毒基因的轉(zhuǎn)錄終 (virus transcriptional termination)過程目前還不很清楚，研究資料主要來自噬菌體。 對T7基因組的序列分析知道，其基因組有2個轉(zhuǎn)錄終止子。其宿主細(xì)菌的轉(zhuǎn)錄終止序列通常含有一串堿基T或一個雙重對稱結(jié)構(gòu)，而整個ZT7基因組卻不存在這兩種結(jié)構(gòu)。 同一類型噬菌體的終止子是相似的。例如X174的終止子 (T4)與上述4種絲狀噬菌體的終止子都非常相似，終止子T4的對稱結(jié)構(gòu)為GCCTCC和GGAGGC，而fl噬菌體終止子I的對稱結(jié)構(gòu)為GGCTCC和GGAGCC，并且二者之后都有一段T堿基串。但是并非所有終止子都是如此。,.,,(二)真核生物病毒基因的終止子 在脊椎動物病毒中，轉(zhuǎn)錄的終止信號目前還不清楚，其主要原因是大多數(shù)DNA病毒的基因組均為環(huán)狀分子，轉(zhuǎn)錄通常是雙向進(jìn)行，而且早、晚期基因的表達(dá)共用轉(zhuǎn)錄啟始和終止區(qū)。根據(jù)對SV40的研究，多聚A化信號序列AAUAAA除了具有使mRNA在轉(zhuǎn)錄后加尾的作用外，還具有終止轉(zhuǎn)錄的功能。,.,三、RNA病毒蛋白質(zhì)合成的策略,1. 所有由病毒基因組指導(dǎo)合成的蛋白質(zhì)都是在宿主細(xì)胞質(zhì)核糖體上合成的。雖然各種病毒的翻譯機(jī)制基本相似，但不同病毒在蛋白質(zhì)合成的策略上有明顯不同。如前述脊髓灰質(zhì)炎病毒將其單正鏈RNA基因組翻譯成一條巨大的多蛋白質(zhì)分子，然后再將多蛋白分子加工成幾條較短的多膚。又如，煙草葉脈斑點(diǎn)病毒(tobacco vein mottle virus, TVMV)也是。,.,,2. RNA病毒基因組表達(dá)的第二種策略是以病毒基因組為模板，合成多條mRNA分子。如前述流感病毒基因組由8條不同的單負(fù)鏈RNA分子組成，每一條基因組RNA均為一種mRNA的模板，然后各條mRNA再翻譯成不同的病毒多肽。,.,第四節(jié)病毒與腫瘤,腫瘤是一大類嚴(yán)重威脅人類健康并危及人類生命的疾病。全世界每年約有870萬人患腫瘤，死亡人數(shù)約690萬。成為疾病死亡原因的第二位(僅次于心血管疾病)。,.,,一、腫瘤及癌的一般生物學(xué)概念 腫瘤是一種異質(zhì)性的細(xì)胞異常增生性疾病。腫癌細(xì)胞的異質(zhì)性是指其在結(jié)構(gòu)、功能、代謝和行為上都已不同于正常細(xì)胞。,.,,癌細(xì)胞在逃逸了宿主免疫監(jiān)視和抑制了宿主的生長限制之后，就會增生為癌細(xì)胞克隆并演進(jìn)為具有異質(zhì)性的多種亞克隆，進(jìn)而形成癌腫。失控生長的癌腫從原發(fā)位向周圍組織侵襲或遠(yuǎn)處擴(kuò)散，這種侵襲或擴(kuò)散若無法控制將很快侵犯要害器官，引起器官衰竭，最終導(dǎo)致機(jī)體死亡。,.,,惡性腫瘤的特征是: ①細(xì)胞呈侵潤性生長，周圍無結(jié)締組織包膜; ②生長速度快，侵襲和破壞周圍正常組織; ③向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和播散，形成繼發(fā)性腫瘤。,.,,癌基因、抑癌基因、轉(zhuǎn)移基因和轉(zhuǎn)移抑制基因等癌變過程中的關(guān)鍵性基因以及影響腫瘤生長的各種生長因子、生長抑制因子的研究不斷深人。細(xì)胞的分化、去分化、腫瘤細(xì)胞的浸潤性生長，腫瘤血管形成、腫瘤逆轉(zhuǎn)，癌變過程中啟動、促進(jìn)和演化的機(jī)制也都處在深人研究之中。,.,二、動物及人體的致癌因子,1.化學(xué)致癌物種類烷化劑類有致癌作用的烷化劑有:氮芥和硫芥類、乙撐亞胺類、磺酸醋類以及常被用來作為化療劑、滅菌劑、殺蟲劑等的一些化學(xué)物質(zhì)。 亞硝胺類化合物是一類作用很強(qiáng)的環(huán)境化學(xué)致癌物，這類致癌物主要存在于食物及吸煙的煙霧中。一般說來，腌制食品、剩飯菜及腐敗蔬菜中含量多。,.,,植物來源的促癌物主要有巴豆油(crotonoil)。內(nèi)源性促癌物主要是激素，目前已發(fā)現(xiàn)性激素、腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素及生長激素等與外源性致癌因子產(chǎn)生協(xié)同作用，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。,.,,1.紫外線輻射與癌陽光中，波長在290nm以下的短波紫外線被大氣臭氧層吸收，290nm以上的長波紫外線可達(dá)到地球，紫外線可透過人的機(jī)體皮膚表層到達(dá)真皮表層，若長期曝曬，可使皮膚老化，添發(fā)各種不同的皮膚腫瘤，主要有基底細(xì)胞瘤和鱗狀細(xì)胞瘤。,.,,2.電離輻射與癌電離輻射主要包括X射線、Y射線和宇宙射線等，淋巴細(xì)胞白血病。此外，在這類人群中乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌以及其他部位的腫瘤的發(fā)病率亦上升。 按照腫瘤病毒所含核酸的不同，分為DNA腫瘤病毒和RNA腫瘤病毒。RNA腫瘤病毒都是逆轉(zhuǎn)錄病毒，在自然界廣泛分布，對爬蟲類、禽類、哺乳類和靈長類有致瘤作用，可誘發(fā)這些動物的肉瘤、白血病、淋巴瘤及乳腺癌等。,.,三、癌基因、抑癌基因及腫瘤轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)基因,目前已分離、鑒定了數(shù)十種病毒的致癌基因，而且已證明脊椎動物細(xì)胞都存在這些致癌基因，人體細(xì)胞內(nèi)也含有這些基因，這種基因稱為細(xì)胞癌基因(cellular oncogene )。存在于正常細(xì)胞中未被激活的癌基因稱為原癌基因(proto - oncogene)，當(dāng)被某些物理、化學(xué)或生物因素刺激后即被激活的原癌基因即為癌基因。細(xì)胞中有阻遏物存在，在正常情況下癌基因不表達(dá)，由于射線、致癌物、腫癌病毒和衰老過程都可能使阻遏物活性減退，使其產(chǎn)生轉(zhuǎn)化蛋白，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。,.,,四、DNA腫瘤病毒與癌 DNA腫瘤病毒是在自然狀態(tài)下可感染人或動物并能誘發(fā)腫瘤、致正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化的一類DNA病毒。它們分屬于5個科(表6一6)，結(jié)構(gòu)上皆為20面立體對稱型，除疙疹病毒外均無包膜，病毒核心是DNA，外有衣殼蛋白包繞，殼粒數(shù)目的多少與病毒的大小有關(guān)，如乳頭狀瘤病毒有72個殼粒、其直徑為45---55nm，而疤疹病毒殼粒是162個，其直徑可達(dá)120 -- 200nm。,.,,乳腺癌是人類婦女的主要腫瘤，Moore等人報告在人的乳汁內(nèi)也發(fā)現(xiàn)有類似的結(jié)果?，F(xiàn)認(rèn)為遺傳因素、激素(主要是雌性激素)平衡失調(diào)對引發(fā)乳腺癌起重要作用。 人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)是艾滋病的病原。HIV的靶細(xì)胞是CD;細(xì)胞(TH細(xì)胞)，由于此細(xì)胞受損，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能破壞，由此而產(chǎn)生一系列機(jī)會性感染和惡性腫瘤。,.,第五節(jié)病毒感染與宿主干擾素的合成,1957年，Isaacs和Li ndenman在用雞胚培養(yǎng)經(jīng)高溫滅活的流感病毒研究該病毒對同源感染性病毒的干擾作用時，發(fā)現(xiàn)了一種能抑制病毒復(fù)制的可溶性物質(zhì)。他們將該物質(zhì)取名為干擾素(interferon )。從此，干擾素在病毒學(xué)界和生物學(xué)界的很多領(lǐng)域受到廣泛重視，并對其進(jìn)行了逐步深人的研究。,.,,一、干擾素 1.干擾素是一類蛋白質(zhì)。 2.干擾素本身并不能滅活病毒，而是通過激 活細(xì)胞基因來發(fā)揮作用的。也就是說干擾素作用于細(xì)胞后，使細(xì)胞又產(chǎn)生多種其他蛋白質(zhì)，從而阻斷病毒的復(fù)制。 3.干擾素具有較廣譜的抗病毒活性。,.,,絕大多數(shù)(可能是全部)脊椎動物都可產(chǎn)生干擾素。干擾素能抑制病毒增殖，并且這種作用是非特異性的，即任何一種病毒刺激宿主細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素均具有廣譜的抗病毒作用，既可抑制DNA病毒的增殖，又可抑制RNA病毒的增殖。 真正有廣闊前景的生產(chǎn)干擾素的工藝應(yīng)該是基因工程干擾素。基因工程研究已取得成功。已經(jīng)構(gòu)建了幾種嵌合基因，并且發(fā)現(xiàn)其表達(dá)產(chǎn)物在不同的哺乳動物細(xì)胞內(nèi)和敏感動物體內(nèi)抑制不同病毒復(fù)制的能力很不相同。,.,四、干擾素的杭病毒活性,干擾素的抗病毒活性具有如下特點(diǎn): (1)干擾素的抗病毒作用是抑制而不是殺滅; (2)有相對的種屬特異性; (3)不同細(xì)胞對干擾素的敏感性不同; (4)不同病毒對干擾素的敏感性也不相同。,.,,不少文獻(xiàn)報告了干擾素具有抗腫瘤 的作用。其機(jī)制包括如下4個方面: (1)干擾素抑制腫瘤病毒的繁殖; (2)干擾素直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長; (3)調(diào)動機(jī)體的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞; (4)抑制癌基因的表達(dá)。,.,小結(jié),,.,,作業(yè) 1,2,3,5,.,,,.,謝謝！,.,