黑龍江迪龍制藥有限公司,配液系統(tǒng)的清潔驗證,1、引言,1、引言,1.1概述PYG300-550型配液系統(tǒng)是凍干粉針劑車間2生產(chǎn)線的配液設(shè)備，位于C級潔凈區(qū)內(nèi)的濃配和稀配間內(nèi)。該系統(tǒng)主要由進濃配罐、稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過濾器、微孔膜過濾器、分裝罐、管道和控制器組成，物料與濃配罐、稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過濾器、微孔膜過濾器、分裝罐、管道內(nèi)表面直接接觸。,1、引言,1.2驗證目的通過試驗結(jié)果證明所制定的PYG300-550型配液系統(tǒng)的清潔規(guī)程能夠清除濃配罐、稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過濾器、微孔膜過濾器、管道內(nèi)表面上的活性藥物殘留，使設(shè)備的清洗效果達到潔凈要求，避免產(chǎn)品被殘留物料和微生物污染。,1、引言,1.3驗證人員及其職責：,1、引言,1.4驗證周期：每年進行一次再驗證。出現(xiàn)下列情況之一時，必須進行清潔規(guī)程的再驗證：增加新產(chǎn)品；設(shè)備、生產(chǎn)工藝或清潔規(guī)程發(fā)生變更；清潔/污染設(shè)備保留時間發(fā)生改變；清潔劑發(fā)生變更；處方發(fā)生變更。1.5驗證進度安排：2013年XX月XX日2013年XX月XX日,2、清潔驗證前的準備工作,2.1驗證所需文件,2、清潔驗證前的準備工作,2.2人員培訓(xùn)文件的檢查參與PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔驗證的人員均接受了驗證前的培訓(xùn)；驗證人員已熟練掌握了驗證原理和操作方法。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,3.1清潔規(guī)程及其編號PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔標準操作規(guī)程（草案）文件編號SOP-FZ-2310-003.2清潔匯總清潔劑：注射用水、0.5%氫氧化鈉溶液。清潔工具：絲光毛巾。清潔方式：手工清潔；在線清潔（CIP）；離線清潔（COP）。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,3.3清潔步驟更換狀態(tài)標識摘下PYG300-550型配液系統(tǒng)狀態(tài)標識卡框中的綠色“正在生產(chǎn)中”卡，填寫并插入黃色“待清潔”狀態(tài)標識拆卸打開濃配罐、稀配罐的排污閥，排空配液罐；擰開快裝卡箍、拆下砂棒過濾器、筒式過濾器和平板式過濾器（另行清潔）；用專用短管替代上述濾器，擰緊快裝卡箍。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,預(yù)洗完全開啟濃配罐頂部的注射用水閥門，用熱水（7080）噴淋沖洗罐體內(nèi)表面3分鐘以上；關(guān)閉排污閥，繼續(xù)沖洗濃配罐體內(nèi)表面2分鐘以上；啟動濃配罐磁力攪拌器、攪拌清洗3分鐘以上。在攪拌清洗過程中，不斷開啟取樣閥，至少10次；啟動1衛(wèi)生泵，將濃配罐內(nèi)的熱水送至稀配罐內(nèi)；啟動2衛(wèi)生泵，用稀配罐內(nèi)的熱水循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上；,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,預(yù)洗（續(xù)）打開稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內(nèi)的清洗水；關(guān)閉排污閥，完全開啟稀配罐頂部的注射用水閥門，用熱水（7080）噴淋沖洗罐體內(nèi)表面3分鐘以上；啟動稀配罐磁力攪拌器（45轉(zhuǎn)/分），用稀配罐內(nèi)的熱水循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上；在攪拌清洗過程中，不斷開啟取樣閥，至少10次；打開稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內(nèi)的清洗水。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,清洗開啟濃配罐頂部的注射用水閥門，送熱水（7080）約250Kg至濃配罐內(nèi)；啟動濃配罐磁力攪拌器（45轉(zhuǎn)/分），加入1.5kg氫氧化鈉，攪拌5分鐘以上，補加注射用水至300kg；攪拌清洗濃配罐15分鐘后，啟動1衛(wèi)生泵，將濃配罐內(nèi)的0.5%氫氧化鈉溶液送至稀配罐內(nèi)；啟動2衛(wèi)生泵，用稀配罐內(nèi)的堿液循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道15分鐘以上。打開稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內(nèi)的堿液。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,沖洗完全開啟濃配罐頂部的注射用水閥門，連續(xù)噴淋沖洗罐體內(nèi)表面，直至排出液的pH值與沖洗水的pH值一致（0.2）；關(guān)閉排污閥，繼續(xù)沖洗濃配罐體內(nèi)表面2分鐘以上；啟動1衛(wèi)生泵，將水送至稀配罐內(nèi)；啟動2衛(wèi)生泵，用稀配罐內(nèi)的水循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上；打開稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內(nèi)的清洗水。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,沖洗（續(xù)）關(guān)閉稀配罐排污閥門，啟動磁力攪拌器，完全開啟稀配罐頂部的注射用水閥門，連續(xù)噴淋沖洗3分鐘以上、循環(huán)沖洗3分鐘以上；重復(fù)上述沖洗、循環(huán)，直至排出液的pH值與沖洗水水的pH值一致（0.2）；打開稀配罐排污閥門，排盡稀配罐內(nèi)的清洗水。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,最終沖洗關(guān)閉濃配罐、稀配罐閥門，完全開啟濃配罐頂部的的注射用水閥門，噴淋沖洗罐體內(nèi)表面1分鐘。啟動濃配罐磁力攪拌器，攪拌1分鐘以上；將濃配罐內(nèi)的最終沖洗水送至濃配罐內(nèi)，啟動2衛(wèi)生泵，循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上；打開濃配罐、稀配罐的排污閥，排盡罐內(nèi)存水。,3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程,滅菌關(guān)閉濃配罐、稀配罐排污閥，打開純蒸汽疏水閥；打開濃配罐體頂部的純蒸汽閥門，向罐體通入純蒸汽。待純蒸汽疏水閥噴出汽水混合物時，分別打開濃配罐、稀配罐排污閥，排水（冷凝水）1分鐘以上；關(guān)閉濃配罐、稀配罐排污閥，待管道終端溫度達到121后，計時滅菌30分鐘。,4、最難清潔部位的確定,由于藥液在PYG300-550型配液系統(tǒng)中的濃配罐、稀配罐、分裝罐內(nèi)停留時間最長，加之噴淋球距罐底距離最遠，清洗劑的流速相對較低，我們據(jù)此確定濃配罐、稀配罐內(nèi)表面底部為最難清潔部位。,5、清洗驗證標記產(chǎn)品的選擇,從活性成分的毒性來講，注射用穿琥寧和注射用炎琥寧的毒性最大。從溶解性方面來講，注射用穿琥寧屬于溶解?；谏鲜隼碛桑⑸溆么╃鷮幈淮_定為清洗驗證的標記產(chǎn)品。,6、可接受的殘留限度,6.1目檢可接受限度：最終沖洗水與空白溶劑無顏色差異；可見異物符合規(guī)定。,6、可接受的殘留限度,6.2化學(xué)殘留可接受限度最低日治療劑量的1/1000計算公式：L1/1000=(MTDa/1000)(Nb/MDDb)FV式中：MTDa為清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量；Nb清洗后產(chǎn)品的批量（285Kg）；MDDb為清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量；F為安全因子（F=50%）；V為最終淋洗循環(huán)水體積(100000ml)。,6、可接受的殘留限度,6.2化學(xué)殘留可接受限度（續(xù)1）化學(xué)殘留可接受限度列表,6、可接受的殘留限度,6.2化學(xué)殘留可接受限度（續(xù)2）濃度限度10ppm（10mg/kg）計算公式：L=10BF/V式中：L為化學(xué)殘留物可接受限度（mg/ml）；10為化學(xué)殘留可接受限度（10ppm）；B為下批產(chǎn)品的最小生產(chǎn)批量（285Kg）；F為安全因子（F=50%）；V為最終淋洗循環(huán)水體積(100000ml)。,6、可接受的殘留限度,6.2化學(xué)殘留可接受限度（續(xù)3）化學(xué)殘留可接受限度列表,從最低日治療劑量的1/1000和濃度限度10ppm計算可知，穿琥寧在最終沖洗循環(huán)水中的殘留限度不得超過1.43mg/ml。,6、可接受的殘留限度,6.3最終沖洗水微生物可接受限度：最終沖洗水微生物8CFU/100ml,7、取樣,7.1取樣點的確認對于配液系統(tǒng)而言，設(shè)備不便拆卸，也就不可能對“最難清潔部位”進行直接擦拭取樣。選擇清洗線路相對最下游的排污口（濃配罐、稀配罐）作為取樣點，也能夠體現(xiàn)系統(tǒng)的整體清潔效果。,7、取樣,7.2取樣方法(淋洗法)化學(xué)殘留取樣反復(fù)開關(guān)取樣閥5次以上（含5次），沖洗取樣閥；用試劑瓶接取水樣，沖洗瓶內(nèi)壁兩次，裝樣200250ml，加塞密封；在瓶簽上注明取樣日期、取樣位置、樣品名稱及取樣目的。,7、取樣,微生物限度取樣執(zhí)行先取化學(xué)殘留樣，后取微生物限度樣的原則；用75%酒精棉球擦拭取樣閥外表面、滅菌試劑瓶口外表面各二遍；用滅菌試劑瓶接取水樣，沖洗瓶內(nèi)壁兩次，裝樣200250ml，密封；在瓶簽上注明取樣日期、取樣位置、樣品名稱及取樣目的。在樣品傳遞和儲存期間，應(yīng)避免樣品受熱（25）或過冷（8），并在取樣的當日處理完畢。,7、取樣,7.3取樣方法(淋洗法)的驗證淋洗法限度檢查不需做回收率驗證，只需對最終沖洗水直接檢測或稀釋后檢測即可。如：注射用穿琥寧在最終沖洗水中的殘留限度為1.43mg/ml，則沖洗水樣的峰面積低于該限度值對應(yīng)的峰面積即可。淋洗法定量檢查需作回收率驗證，可以將已知量的活性成分（在限度附近）溶液均勻涂抹在配液罐內(nèi)表面，用淋洗溶劑沖洗，回收率應(yīng)不低于95%。,8.檢驗方法驗證,8.1專屬性試驗試驗方法：精密稱取葡萄糖約7.5mg（與10mg穿琥寧相對應(yīng)），置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻。按穿琥寧含量測定方法，精密量取10l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。接受標準：輔料（葡萄糖）不干擾穿琥寧的限度檢測。,8.檢驗方法驗證,8.2檢測限試驗試驗方法：精密稱取約穿琥寧10mg，置100ml容量瓶中，加流動相溶解稀釋至刻度，搖勻，作為母液。分別取母液稀釋成10g/ml、5g/ml、1g/ml、0.2g/ml、0.04g/ml的溶液，精密量取10l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。接受標準：以信噪比為3：1計算檢測限。,8.檢驗方法驗證,8.3化學(xué)殘留限度測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑劑；以0.05%磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)PH值至2.50.05）-甲醇（3：7）為流動相；檢測波長為251nm。理論板數(shù)按脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半脂峰計算不低于3000。測定法：精密量取最終沖洗水7.5ml（約相當于殘留穿琥寧10mg），置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取10l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯對照品，同法測定。接受標準：最終沖洗水中殘留穿琥寧的峰面積不得超過對照品的峰面積。,8.檢驗方法驗證,8.4樣品溶液穩(wěn)定性試驗試驗方法：將最終沖洗水樣室溫放置24小時，每隔2小時測定一次含量，共6次。接受標準：測定結(jié)果不低于初始值的90%。,9、噴淋球覆蓋驗證,操作方法：取維生素B2(核黃素)50mg，加水5000ml使溶解。用潔凈布蘸取維生素B2溶液，均勻涂抹在濃配罐和稀配罐內(nèi)表面，尤其是罐頂封頭部位。放置4小時，用熒光燈照射罐體內(nèi)表面，可見明顯黃綠色熒光。完全開啟濃配罐、稀配罐頂部的注射用水閥門，用熱水（7080）噴淋沖洗罐體內(nèi)表面3分鐘。接受標準：在熒光燈照射下，罐體內(nèi)表面無熒光顯現(xiàn)。,10、清潔驗證實施,操作方法：按注射用穿琥寧生產(chǎn)工藝規(guī)程（STP-FZ-1007-00）規(guī)定的處方量（0.2g每9.2萬支處方）連續(xù)進行3個批次的配液操作，每天1批。灌裝結(jié)束后，放置4小時，再按PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔標準操作規(guī)程（草案）清潔配液系統(tǒng)。按本方案規(guī)定的取樣位置、取樣方法、取樣量，由經(jīng)培訓(xùn)合格的取樣人取樣。接受標準：記錄準確、完整。,11、清潔有效期的確認,操作方法：清潔保留24小時后，最終沖洗方法再次沖洗配液系統(tǒng)，取樣，檢查微生物限度；接受標準：8CFU/100ml。,12、偏差的處理,根據(jù)驗證結(jié)果超標情況，對清潔驗證過程，包括清潔規(guī)程、取樣方法、清潔實施情況等方面進行調(diào)查；風(fēng)險分析；制定新方案；重新驗證。,