第2節(jié) 細(xì)胞的分化細(xì)胞分化細(xì)胞分化示意圖目錄 在個(gè)體發(fā)育中，由一個(gè)或一種細(xì)胞增殖產(chǎn)生的后代，在形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理功能上發(fā)生穩(wěn)定性的差異的過程稱為細(xì)胞分化（cellular differentiation）。細(xì)胞分化是一種持久性的變化，細(xì)胞分化不僅發(fā)生在胚胎發(fā)育中，而是在一生都進(jìn)行著，以補(bǔ)充衰老和死亡的細(xì)胞如：多能造血干細(xì)胞分化為不同血細(xì)胞的細(xì)胞分化過程。一般來說，分化了的細(xì)胞將一直保持分化后的狀態(tài)，直到死亡。導(dǎo)言也可以說，細(xì)胞分化是同一來源的細(xì)胞逐漸發(fā)生各自特有的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和生化特征的過程。其結(jié)果是在空間上細(xì)胞之間出現(xiàn)差異，在時(shí)間上同一細(xì)胞和它以前的狀態(tài)有所不同。細(xì)胞分化是從化學(xué)分化到形態(tài)、功能分化的過程。從分子水平看，細(xì)胞分化意味著各種細(xì)胞內(nèi)合成了不同的專一蛋白質(zhì)（如水晶體細(xì)胞合成晶體蛋白，紅細(xì)胞合成血紅蛋白，肌細(xì)胞合成肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白等），而專一蛋白質(zhì)的合成是通過細(xì)胞內(nèi)一定基因在一定的時(shí)期的選擇性表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。因此，基因調(diào)控是細(xì)胞分化的核心問題。特點(diǎn)正常情況下，細(xì)胞分化是穩(wěn)定、不可逆的。一旦細(xì)胞受到某種刺激發(fā)生變化，開始向某一方向分化后，即使引起變化的刺激不再存在，分化仍能進(jìn)行，并可通過細(xì)胞分裂不斷繼續(xù)下去。胚胎細(xì)胞在顯示特有的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和生化特征之前，需要經(jīng)歷一個(gè)稱作決定的階段。在這一階段中，細(xì)胞雖然還沒有顯示出特定的形態(tài)特征，但是內(nèi)部已經(jīng)發(fā)生了向這一方向分化的特定變化。細(xì)胞在整個(gè)生命進(jìn)程中,在胚胎期分化達(dá)到最大限度.細(xì)胞決定的早晚，因動(dòng)物及組織的不同而有差異，但一般情況下都是漸進(jìn)的過程。例如，在兩棲類，把神經(jīng)胚早期的體節(jié)從正常部位移植到同一胚胎的腹部還可改變分化的方向，不形成肌肉而形成腎管及紅細(xì)胞等。但是到神經(jīng)胚晚期移植體節(jié)，就不能改變體節(jié)分化的方向?？梢?，這時(shí)期體節(jié)的分化已穩(wěn)定地決定了。分化與細(xì)胞核在細(xì)胞分化中，細(xì)胞核起決定作用。一般認(rèn)為細(xì)胞核內(nèi)含有該種生物的全套遺傳信息。在條件具備時(shí)，它可使所在細(xì)胞發(fā)育分化為由各種類型細(xì)胞所組成的完整個(gè)體。從培養(yǎng)的煙草，髓部小塊形成的組織團(tuán)塊上取脫落的細(xì)胞，單個(gè)分離培養(yǎng)能得到有根和葉的幼芽，再移植到土壤中，會(huì)長出開花的植物。在兩棲類，把囊胚期和早期原腸胚的細(xì)胞核移植到事先已經(jīng)去掉細(xì)胞核的卵內(nèi)能使卵正常發(fā)育，說明動(dòng)植物體細(xì)胞的核是全能的。分化與細(xì)胞質(zhì)分化與細(xì)胞質(zhì)之間的關(guān)系可以從卵質(zhì)談起。如馬副蛔蟲受精后，所有經(jīng)過染色體消減的細(xì)胞都發(fā)育為體細(xì)胞（見生殖質(zhì)）。許多動(dòng)物卵子細(xì)胞質(zhì)的分布有明顯的區(qū)域性。這種區(qū)域性雖然不影響染色體的行為，但對(duì)于以后胚胎器官發(fā)育卻有決定性作用。中國胚胎學(xué)家童第周等利用核移植的技術(shù)，也證實(shí)了卵質(zhì)在性狀發(fā)生中的作用。他們把金魚囊胚期細(xì)胞核移到去核的鳑鲏?mèng)~卵子中；雖然發(fā)育到幼魚的例子極少，但是發(fā)育的過程都比較正常，一些基本的發(fā)育的特點(diǎn)，如胚胎的背腹性，對(duì)稱性以及早期的卵裂進(jìn)程等都和鳑鲏?mèng)~一樣，幼魚的體形也和鳑鲏?mèng)~的幼魚沒有區(qū)別。這些性狀的出現(xiàn)似乎完全根據(jù)細(xì)胞質(zhì)。細(xì)胞質(zhì)對(duì)細(xì)胞核的作用，還表現(xiàn)在對(duì)核功能活動(dòng)的影響。如培養(yǎng)的人宮頸上皮癌細(xì)胞HeLa細(xì)胞的DNA和RNA合成都很活躍；雞的紅細(xì)胞雖然有核，但是處于不活躍狀態(tài)，不進(jìn)行DNA合成，RNA合成也很微弱。用細(xì)胞融合的方法，使去掉細(xì)胞核的HeLa細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和雞的紅細(xì)胞融合，便可使后者的細(xì)胞核體積增大，濃縮的染色質(zhì)變得松散，原來已經(jīng)失去的合成RNA和DNA的功能在寄主HeLa細(xì)胞質(zhì)的影響下，重新恢復(fù)了。分化與細(xì)胞間的相互作用細(xì)胞間的相互作用是各式各樣的，可以是誘導(dǎo)作用，也可以是抑制作用。就作用方式來說，有的作用需要細(xì)胞的直接接觸，另一些所需要的可能是間隔一定距離的化學(xué)物質(zhì)的擴(kuò)散。誘導(dǎo)作用。兩棲類胚胎背部的外胚層細(xì)胞，在脊索中胚層的作用下，分化為神經(jīng)細(xì)胞，以后發(fā)育為神經(jīng)系統(tǒng)。這種中軸器官的誘導(dǎo)作用在脊椎動(dòng)物具有普遍性，一般認(rèn)為，脊索中胚層細(xì)胞釋放某種物質(zhì)，誘導(dǎo)外胚層細(xì)胞分化為神經(jīng)組織。誘導(dǎo)不但在中軸器官的形成中起作用，也在以后器官的發(fā)生中起作用。例如間質(zhì)細(xì)胞的存在對(duì)體內(nèi)腺體上皮的形成和分化是必不可少的。這些腺體包括甲狀腺、胸腺、唾腺和胰腺，它們對(duì)間質(zhì)細(xì)胞的依賴程度有很大差異。在離體條件下，胰腺原基只要有間質(zhì)細(xì)胞存在就可以繼續(xù)發(fā)育。抑制作用。如在蠑螈幼蟲或成體摘除水晶體后，可以從背部的虹彩再生出一個(gè)新的。進(jìn)一步的分析指出，再生水晶體的能力局限在虹彩背部的邊緣層。如把這部分組織移到另一個(gè)摘除水晶體的眼睛，不是位于背部，而是使它位于腹部，仍舊可以由它再生出水晶體。既然這部分細(xì)胞有生長水晶體的能力，為什么在正常的眼睛里不表現(xiàn)？如把虹彩的背部移到另一只未摘除水晶體的眼睛里，不管使它位于那一部位，都長不出水晶體。如在摘除水晶體的眼睛里，經(jīng)常注射完整的（帶有水晶體的）眼腔液體，在注射期間，虹彩背部的細(xì)胞也長不出水晶體。由此可見，虹彩背部的細(xì)胞本來具有產(chǎn)生水晶體的能力，正常水晶體會(huì)產(chǎn)生一種物質(zhì)，對(duì)此起抑制作用。細(xì)胞分化中基因表達(dá)的調(diào)節(jié)控制是一個(gè)十分復(fù)雜的過程，在蛋白質(zhì)合成的各個(gè)水平，從mRNA的轉(zhuǎn)錄、加工到翻譯，都會(huì)有調(diào)控的機(jī)制。在DNA水平也存在調(diào)控機(jī)制（如基因的丟失、放大、移位重組、修篩以及染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化等）。不同的細(xì)胞在其發(fā)育中的基因表達(dá)的調(diào)節(jié)控制不同；相同的細(xì)胞在其發(fā)育的各階段中，調(diào)節(jié)控制的機(jī)制不同。細(xì)胞的分化潛能一、全能性、多能性和單能性受精卵能夠分化出各種細(xì)胞、組織，形成一個(gè)完整的個(gè)體，所以把受精卵的分化潛能稱為全能性。隨著分化發(fā)育的進(jìn)程，細(xì)胞逐漸喪失其分化潛能。從全能性到多能性，再到單能性，最后失去分化潛能成為成熟定型的細(xì)胞。植物的枝、葉、根都有可能長成一株完整的植株，細(xì)胞培養(yǎng)的結(jié)果也證明即使高度分化的植物細(xì)胞也可以培養(yǎng)成一個(gè)完整的植株，因此可以說絕多數(shù)植物細(xì)胞具有全能性。成熟動(dòng)物細(xì)胞顯然不具備全能性。其原因并非在細(xì)胞核而在細(xì)胞質(zhì)，如大量的核移殖實(shí)驗(yàn)證實(shí)，分化細(xì)胞的核仍保留完整的基因組DNA。我國發(fā)育生物學(xué)家童第周1978年成功地將黑斑蛙成熟的細(xì)胞核移入去核的受精卵細(xì)胞內(nèi)，培育出了蝌蚪。60年代的爪蟾和80年代小鼠的核移殖，90年代末多利羊的誕生都證明了分化細(xì)胞具有完整的基因組DNA。在人的一生中，皮膚、小腸和血液等組織需要不斷地更新，這個(gè)任務(wù)是由干細(xì)胞完成的。干細(xì)胞是一類具有分裂和分化能力的細(xì)胞，多能干細(xì)胞可以分化出多種類型的細(xì)胞，但它不可能分化出足以構(gòu)成完整個(gè)體的所有細(xì)胞，所以多能干細(xì)胞的分化潛能稱為多能性（pluripotent）。單能干細(xì)胞來源于多能干細(xì)胞，具有向特定細(xì)胞系分化的能力，也稱為祖細(xì)胞（progenitor）。 二、干細(xì)胞的特點(diǎn)干細(xì)胞具有以下生物學(xué)特點(diǎn)：終生保持未分化或低分化特征；在機(jī)體的中的數(shù)目、位置相對(duì)恒定；具有自我更新能力；能無限制的分裂增殖；具有多向分化潛能，能分化成不同類型的組織細(xì)胞，造血干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞等成體干細(xì)胞具有一定的跨系、甚至跨胚層分化的潛能；分裂的慢周期性，絕大多數(shù)干細(xì)胞處于G0期；通過兩種方式分裂，對(duì)成分裂和不對(duì)稱分裂前者形成兩個(gè)相同的干細(xì)胞，后者形成一個(gè)干細(xì)胞和一個(gè)祖細(xì)胞。根據(jù)干細(xì)胞的分化能力，可以分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞。全能干細(xì)胞可以分化為機(jī)體內(nèi)的任何一種細(xì)胞，直至形成一個(gè)復(fù)雜的有機(jī)體。多能干細(xì)胞可以分化為多種類型的細(xì)胞，如造血干細(xì)胞可以分化為12種血細(xì)胞。有些文獻(xiàn)中將分化潛能更廣的細(xì)胞叫做多潛能干細(xì)胞（pluripotent stem cell），如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，而把向某一組織類型細(xì)胞分化的干細(xì)胞叫做多能干細(xì)胞（multipotent stem cell），如前面提到的造血干細(xì)胞。單能干細(xì)胞只能分化為一種類型的細(xì)胞，而且自我更新能力有限。三、胚胎干細(xì)胞根據(jù)個(gè)體發(fā)育過程中出現(xiàn)的先后次序不同，干細(xì)胞又可分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，ESC）是指從胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)或原始生殖細(xì)胞篩選分離出的具有多能性或全能性的細(xì)胞，此外也可以通過體細(xì)胞核移植技術(shù)獲得。ESC能表達(dá)POU家族的轉(zhuǎn)錄因子Oct-3/4；在移植后能形成的畸胎瘤，在體外適當(dāng)條件下能分化為代表三胚層結(jié)構(gòu)的體細(xì)胞。ESC的用途主要有：克隆動(dòng)物，由體細(xì)胞作為核供體進(jìn)行克隆動(dòng)物生產(chǎn)，雖然易于取材，但克隆動(dòng)物個(gè)體中表現(xiàn)出嚴(yán)重的生理或免疫缺陷，而且多為致命性的；轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，以ESC細(xì)胞作為載體，可大大加快轉(zhuǎn)基因動(dòng)物生產(chǎn)的速度，提高成功率；組織工程，人工誘導(dǎo)ESC定向分化，培育出特定的組織和器官，用于醫(yī)學(xué)治療的目的。四、再生狹義地講再生指生物的器官損傷后，剩余的部分長出與原來形態(tài)功能相同的結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象稱為再生，如壁虎的尾、蠑螈的肢、螃蟹的足，在失去后又可重新形成，海參可以形成全部內(nèi)臟，水螅、蚯蚓、蝸蟲等低等動(dòng)物的每一段都可以形成一個(gè)完整的個(gè)體等等。但是從廣義的角度來看再生是生命的普遍現(xiàn)象，從分子、細(xì)胞到組織器官都具有再生現(xiàn)象。再生的形式：生理性再生：即細(xì)胞更新，如人體內(nèi)每秒中約有600萬個(gè)新生的紅細(xì)胞替代相同數(shù)量死亡的紅細(xì)胞。修復(fù)性再生：許多無脊椎動(dòng)物用這種方式來形成失去的器官，如上述提到的壁虎的尾和螃蟹的肢。重建：是人工實(shí)驗(yàn)條件下的特殊現(xiàn)象。如人為將水螅的一片組織分散成單個(gè)細(xì)胞。在懸液中，這些細(xì)胞重新聚集，在幾天至幾周以后，形成一條新的水螅。無性繁殖：關(guān)于再生存在著許多引人入勝的問題：1機(jī)體如何意識(shí)到失去的部分，又是如何知道丟失的部位及丟失的多少？即再生如何起始，如何控制？2替代物來此何處？是剩余的原胚細(xì)胞、干細(xì)胞還是已分化的細(xì)胞又去分化的結(jié)果？3原結(jié)構(gòu)的重建是補(bǔ)充的新組織，還是由傷口處一些細(xì)胞增殖代替了缺失的結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為再生是細(xì)胞去分化，細(xì)胞遷移和細(xì)胞增殖的組合，而不是單純的補(bǔ)充或增殖。如蠑螈的前肢被切除后，再生包括以下的過程：傷口處細(xì)胞的粘著性減弱，通過變形運(yùn)動(dòng)移向傷口。形成單層細(xì)胞封閉傷口。這層細(xì)胞稱為頂帽（apical cap）或頂外胚層帽（apical ectodermal cap）。頂帽下方的細(xì)胞，如骨細(xì)胞，軟骨細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，肌細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞迅速去分化。形成胚芽。胚芽內(nèi)部缺氧，PH下降，提高了溶酶體的活性，促進(jìn)受傷組織的清除。胚芽細(xì)胞加快分裂和生長，最后細(xì)胞又開始分化構(gòu)成一個(gè)新的肢體。從蠑螈斷肢再生的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)臂神經(jīng)被完全切除時(shí)不再發(fā)生斷肢再生。這是因?yàn)樯窠?jīng)能產(chǎn)生再生促進(jìn)因子，其中有一種被鑒定為神經(jīng)膠質(zhì)生長因子（glial growth factor，GGF）。利用視黃酸處理前臂斷肢芽基，肢干將忽略已存在的肱骨、橈骨、尺骨，而形成一只從肱骨到指骨的完整手臂。說明視黃酸能干擾正常的位置信息，現(xiàn)在認(rèn)為位置信息與同源異形基因的表達(dá)有關(guān)。6EDBC3191F2351DD815FF33D4435F3756EDBC3191F2351DD815FF33D4435F3756EDBC3191F2351DD815FF33D4435F3756EDBC3191F2351DD815FF33D4435F3756EDBC3191F2351DD815FF33D4435F3756EDBC3191F2351DD815FF33D4435F375