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1、體外膜肺氧合與腦損傷 【關鍵詞】 體外膜肺氧合;腦自動調節(jié)能力;腦血管活性;腦氧代謝 腦損傷是體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)的嚴重并發(fā)癥，許多研究表明，接受ECMO治療的患者發(fā)生神經系統(tǒng)并發(fā)癥的幾率比未接受者高[1-2]。Lequier等人研究了5歲以下的兒童接受ECMO支持治療后發(fā)生神經系統(tǒng)相關并發(fā)癥的情況，發(fā)現(xiàn)12.5%的患兒發(fā)生腦癱，62.5%的患兒經心理學家診斷有行為異常[2]。Risnes等報道了成人ECMO后，41%的患者有神經心理障礙，52%的患者發(fā)現(xiàn)神經影像學異常，41%的患者檢測到病理性腦電波[1

2、]。目前，關于ECMO相關腦損傷產生機制的研究普遍支持多方面因素綜合作用的觀點，涉及腦血流動力學、腦血管活性、腦組織氧代謝等多種機理。 　　1 ECMO對腦的影響 　　1.1 腦自動調節(jié)能力(cerebral autoregulation，CA)和腦血流量(cerebral blood flow，CBF) CA對于維持腦部血流和代謝的穩(wěn)定十分重要。缺氧、高碳酸血癥等情況下，CA范圍縮小，腦組織對抗機體的各種病理生理變化(如低血壓)的能力降低，腦組織更易受到損傷。 　　許多研究表明，ECMO對CA產生影響。Tweed和Short等分別發(fā)現(xiàn)在長時間嚴重缺氧后，CA下降[3-4]，

3、此時，用ECMO進行治療進一步使CA喪失[4]。1993年，Short等用新生小羊研究發(fā)現(xiàn)，靜脈-動脈ECMO(vein-artery ECMO，VA ECMO)支持使得CA范圍縮?。耗X灌注壓<40mmHg時CBF減少(對照組在腦灌注壓<25mmHg時CBF仍無變化)[5];1996年，他們用同樣的動物模型進行了靜脈-靜脈ECMO(vein-vein ECMO，VV ECMO)支持對CA影響的研究，結果顯示當腦灌注壓<25 mmHg時，ECMO組動物CBF顯著下降，而對照組CBF沒有改變;同時，ECMO組動物的腦氧運輸和代謝速率都比對照組低，提示ECMO組動物CA障礙[6]。

4、ECMO過程中泵的流量也與CBF相關，當泵流量為150 ml/(kgmin)時，VA ECMO對CBF、氧代謝率和腦組織對氧的攝取能力不變，而泵流量減低(如100 ml/(kgmin))，CBF下降明顯[7]。 　　然而， VA ECMO和VV ECMO對腦組織血流動力學影響不同。ECMO流量為100 ml/(kgmin)時，VA ECMO使大腦皮層血流量在2 min內降低25%，并伴隨腦血管阻力升高;相同泵流量下，VV ECMO不會改變CBF和腦血管阻力。兩種模式對腦的不同影響，可能由于VA ECMO基本為平流灌注，而VV ECMO有部分心臟搏動供血。此外，兩種模式下血中血管活性物質的

5、成分不同和血管反應性的差異也是可能原因[8]。 　　1.2 腦血管活性(cerebrolvascular activity，CVA) ECMO過程中，CA下降和CBF降低伴隨著腦血管阻力升高[8]，這意味著CVA的改變。早期研究發(fā)現(xiàn)VA ECMO能夠改變腦血管反應性，使得CA障礙[5]，這種改變在VV ECMO中沒有發(fā)生，可能是因為VA ECMO的平流灌注所致[6，9]，這種血管活性改變的機制尚不明確。有人發(fā)現(xiàn)在VA ECMO中，腦血管對N硝基左旋精氨酸反應性降低(血管收縮程度比對照組弱)，提示該變化可能與血管腔內NO生成減少有關[10]。正常的血管肌源性反應是維持血管張力、自動調節(jié)能力

6、和毛細血管靜水壓力的基礎。血管肌源性反應與內皮細胞功能密切相關[9]，其調節(jié)機制涉及機電耦聯(lián)、轉換運輸酶、第二信使、細胞骨架結構和細胞外基質等方面[11]。Ingyinn等研究了VA ECMO支持后，在血鈣、血鎂、溫度、PCO2、PaO2相同的情況下，血管對乙酰膽堿(內皮依賴性血管舒張劑)、3-嗎啉-悉尼酮亞胺(SIN-1)(非內皮依賴性血管舒張劑)的反應，發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿作用后，VA ECMO組動物血管不但不舒張，反而收縮了;當加入SIN-1(外源性NO生成劑)后，兩組血管管徑無顯著差異[9]，提示VA ECMO中血管活性的改變與內皮細胞受損、NO不能正常生成有關。還有研究表明，血流量與壓力會影

7、響血管的活性。這種壓力的作用機制可能與平滑肌細胞胞膜上的離子通道和酶類引起第二信使和蛋白激酶的激活，引起胞內鈣離子濃度改變，從而引起收縮蛋白的作用變化有關[11]。Thorin-Trescases和Bevan研究了血流與壓力對正常小兔腦動脈反應性的影響，發(fā)現(xiàn)在血管腔內流量和壓力較低時，血管舒張功能依賴于內皮的作用;而在腔內壓力較高(40～80 mmHg)時，血管收縮與腔內高壓直接相關，與內皮功能無關[12];Ingyinn等[9]用新生小羊研究發(fā)現(xiàn)，在VA ECMO支持后，無論是低腔內壓還是中高腔內壓(20～70 mmHg)下，腦血管的肌源性收縮功能都異常，提示內皮功能受損。因此，VA ECM

8、O對CVA的影響涉及血管腔內壓力和血流，血管內皮功能改變等方面，其機制可能是NO生成通路的異常。VV ECMO與VA ECMO對CVA作用的差異可能與兩種模式不同的血流途徑和是否搏動灌注(pulsatile perfusion，PP)有關;VA ECMO患者進入肺內的血流減少，而肺能夠清除一些縮血管物質，分泌舒血管物質，由此腦血管收縮和舒張功能發(fā)生改變[8];VV ECMO的PP中液體剪切力和搏動波幅可刺激NO的生成[13]，使腦血管舒張功能改善，其中可能涉及一系列信號傳導機制，尚未明確。 　　1.3 腦氧代謝(cerebral oxygen metabolism，COM)COM與腦組織

9、氧需求量、血氧供給量、血中氧化和還原血紅蛋白濃度、腦氧飽和度、紅細胞釋放氧的能力等相關。ECMO過程中，CBF和CVA的改變、靜脈回流、膜肺氧合能力等因素均影響著COM。 　　許多研究證實，ECMO手術操作過程中發(fā)現(xiàn)腦血氧含量降低[14]。Van Heijst等研究發(fā)現(xiàn)，在新生兒ECMO中，右側頸內動脈結扎(internal carotid artery ligation，ICAL)后，血中氧合型血紅蛋白含量降低，還原型血紅蛋白含量升高，這種改變使得腦氧總量減少，導致短暫的腦缺血損傷[14]。不僅如此，在ECMO的插管過程中，患者也會出現(xiàn)腦缺氧狀態(tài)[15]，這種狀態(tài)加上插管過程中產生的微

10、小栓子可使腦損傷加重[1]。Fenik等的研究監(jiān)測了17個新生兒在手術和ECMO前后腦血氧飽和度的變化，分析外科手術前、手術開始時、ICAL、頸內靜脈結扎(internal jugular vein ligation，IJVL)、ECMO前(ECMO開始前2 min)、ECMO后30 min、60 min、6 h 8個時點腦氧飽和度的情況，結果顯示，大部分患兒在ECMO開始前腦氧飽和度降低。該研究連續(xù)監(jiān)測腦氧飽和度，發(fā)現(xiàn)在ICAL和ECMO開始的間期，腦氧飽和度降至最低(49.2%17.3%)，此后ECMO的啟動使腦氧飽和度迅速回升(>60%)[16]。該結果提示頸內動脈和靜脈的結扎會導

11、致腦氧飽和度下降，結扎與ECMO開始之間的間歇期越長，腦組織缺氧越嚴重。因此，臨床實踐中，我們應該在插管和結扎血管后，盡快開始ECMO支持，以縮短腦組織的缺氧時間。 　　2 ECMO與腦損傷 　　2.1 ECMO中的危險因素 缺血和顱內出血在ECMO中比較常見，也是引起患者腦損傷和患兒神經系統(tǒng)發(fā)育障礙的主要原因。VA ECMO與VV ECMO的差別主要是VA ECMO是心肺聯(lián)合支持，整個過程基本為平流灌注，在小兒VA ECMO中還需要結扎右側ICA和IJV，進入肺內的血流比VV ECMO少。許多研究證實了VA ECMO對腦血流動力學和腦血管活性的影響比VV ECMO大[8,16]。

12、建立VA ECMO后，血流動力學的改變、右側ICA和IJV的結扎、非搏動灌注(non-pulsatile perfusion，NPP)等影響CA、CBF、CVA和COM。 　　2.1.1 ICAL ICAL破壞了正常的腦灌注方式，即使之后VA ECMO能夠提供足夠的血流量，在結扎過程中，可能發(fā)生短暫的腦部氧合能力下降和血流的中斷，從而引發(fā)缺血性腦損傷。研究表明，ICAL后，血中氧合型血紅蛋白含量降低，還原型血紅蛋白含量升高，這種改變使得腦氧總量減少，導致短暫的腦缺血損傷[14]。這種短暫的改變可能原因是右側ICAL后，左頸總動脈或Willis環(huán)的前后交通支內血液一部分向右側大腦分流。同時

13、，在右ICAL后，右側大腦中動脈的血流速率下降[17]。VA ECMO循環(huán)開始后60 min，血中氧合型血紅蛋白含量逐漸升高，還原型血紅蛋白含量逐漸降低[14]， 由于單側(右側)ICAL，因此產生的腦損傷是否在兩側大腦分布對稱的問題一直存在著爭議。Schumacher等指出，結扎后出現(xiàn)左側腦癲癇，右側腦缺血損傷[18]。Lott等[19]研究表明，右側ICAL后，右ICA內血流長期減少，右側腦電圖異常。Mendoza等[20]則認為右側大腦易發(fā)生缺血性損傷，而左側大腦發(fā)生出血的風險較高。還有報道稱接受ECMO支持治療的新生兒，神經系統(tǒng)功能表現(xiàn)出不對稱性，接受右側ICAL的患兒不論神經影像學檢

14、查顯示兩側大腦損傷程度如何，患兒總是表現(xiàn)出左手功能不及右手功能強，提示右腦受損更加嚴重[21]。然而，一些大規(guī)模的研究表明，右側ICAL后，腦損傷在大腦的分布均勻[22-23]。因此，關于腦損傷對稱性的問題尚存較大的爭議，需要進一步研究證實。 　　2.1.2 NPP VA ECMO支持中，血液對器官和組織灌注的搏動性減弱或消失。 　　許多研究都證明PP與NPP相比，能提供較充足的血流動力學能量，這種能量向多方面轉化，促進紅細胞、血漿和淋巴的流動[24]。因此，PP能使微循環(huán)灌注較好[24-25]，為全身器官和腦組織提供更充足的血流灌注，減輕腦的缺血損傷和水腫[26]。研究表明，搏動

15、血流能降低機體血管阻力，減輕機體對兒茶酚胺的反應[24]。NPP過程中，腦血管的舒張功能下降與NO生成減少密切相關。搏動血流產生的液體剪切力和搏動波幅能刺激血管內皮NO的生成，從而降低血管阻力[8]，其中可能涉及機電耦聯(lián)、轉換運輸酶、第二信使、細胞骨架結構和細胞外基質等方面[11]，但確切機制尚待進一步研究?！　∫恍╆P于體外循環(huán)過程中搏動灌注模式的研究指出，泵的搏動灌注模式所產生的搏動能量受到氧合器阻力和動脈灌注管長度及動脈插管口徑的削弱，血流動力學能量不能有效傳給機體，無法達到理想的灌注效果[27]。加上搏動灌注模式對血液破壞較大，易造成溶血，且操作復雜[25]，其使用價值尚存質疑。

16、　　2.1.3 栓子形成 ECMO過程中有栓子形成，包括氣栓和顆粒栓子。張晶等利用經顱多普勒對羊ECMO支持期間腦血管內栓子進行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)ECMO初始階段和小流量上升至大流量階段為栓子密集出現(xiàn)時期。ECMO初始階段主要為氣栓信號，1～2 min后減少，3～5 min后基本消失;小流量上升至大流量時主要為氣栓和顆粒栓子的混合信號[28]。許多研究表明，顆粒栓子和短時間內大量氣栓進入腦內可造成腦損傷[28-29]。氣栓的產生主要是因為排氣和插管操作不利所致，顆粒栓子主要是血液接觸ECMO管道表面產生的微栓脫落[28]、機體抗凝不足所致。因此，充分排氣，插管操作得當，適當應用肝素抗凝和肝素涂抹技術在

17、ECMO中十分重要。 　　2.1.4 凝血異常與腦出血 腦出血是ECMO的重要并發(fā)癥之一，是嬰幼兒的主要死因[21]，也是成人死亡和神經系統(tǒng)后遺癥形成的重要原因[1]。ECMO過程中全身肝素化以及機體凝血系統(tǒng)的持續(xù)激活，血小板持續(xù)消耗，纖維蛋白溶解系統(tǒng)異常[30]，可使機體出現(xiàn)凝血障礙，增加了腦出血的危險。有研究報道，CA喪失加上全身肝素化使得腦出血的風險大大增加[31]。此外，早產兒、低體重兒[21]發(fā)生腦出血的幾率比正常新生兒高，有膿毒血癥和酸中毒的患者也較易出現(xiàn)顱內出血。 　　目前關于腦出血的預防研究較多。早年有研究表明，血小板保護技術和抑肽酶的聯(lián)合應用可使ECMO中出血并發(fā)

18、癥從81%減少至9%[32]。抗纖溶藥物(氨基己酸)、氨甲環(huán)酸也被證實能夠成功降低出血并發(fā)癥。抑肽酶的血小板保護作用雖優(yōu)于其他抗纖溶藥物，但由于它對其他系統(tǒng)的副作用，被暫時禁用。有研究建議，將ECMO過程中肝素化水平控制在APTT 50-70s和血小板計數(shù)>80109，同時應考慮患者一過性抗凝能力下降甚至喪失的情況出現(xiàn)，因此積極監(jiān)測凝血功能、血小板計數(shù)、血紅蛋白和游離血紅蛋白等各種指標十分必要[33]。 　　2.1.5 化工制品對腦損傷的影響 ECMO所用的管道、膜肺等設備均是化工制品，研究表明塑料管道中的一些化學成分在血液循環(huán)過程中釋放入血，達到一定濃度后，對機體產生毒性作用，可

19、使神經系統(tǒng)受到損傷[15,34]。Thompson-Torgerson等研究了體外循環(huán)過程中環(huán)己酮的作用，發(fā)現(xiàn)環(huán)己酮可使機體迷走-交感神經、減壓反射等神經調節(jié)能力減弱，同時伴有認知障礙等癥狀，提示環(huán)己酮可能是體外循環(huán)中腦損傷的誘發(fā)因子之一[15]。 　　2.2 ECMO前的危險因素 在接受ECMO支持前，大多患者都處于嚴重缺氧的狀態(tài)。長時間嚴重的缺氧會導致CA、腦氧運輸和代謝的能力喪失，產生不可逆腦損傷[1]。接受ECMO治療的患者大多是肺功能衰竭者，無法正常攝取氧氣和排出二氧化碳，缺氧的同時伴有高碳酸血癥。缺氧與高碳酸血癥使得CA喪失，不能維持腦部血流和代謝穩(wěn)定，易發(fā)生腦缺血(血壓下降

20、時)和腦出血(血壓升高時)。 　　ECMO前患者接受的一些治療手段也與腦損傷相關。高流量通氣是治療高碳酸血癥的常用手段，它能擴張肺部血管，卻會引起腦血管收縮，使得CBF減少，產生缺血性腦損傷[35]。研究結果顯示，高流量通氣可使CBF下降20%～30%[36]。Gleason等用新生小羊實驗發(fā)現(xiàn)，高流量通氣6 h后，將血CO2水平迅速恢復正常，CBF上升至104%，這種腦充血狀態(tài)一直持續(xù)90 min[37]，提示CO2能促進腦血管舒張。Hino等對長時間處于高碳酸血癥的新生小羊進行處理，使PCO2維持在正常水平，發(fā)現(xiàn)在高碳酸血癥下CBF升高，糾正PCO2后CBF降低，但并未引起腦缺血[3

21、5]。因此，高流量通氣對CA的影響和ECMO過程中PCO2的控制策略尚需深入探討。 　　3 結 語 　　腦損傷是ECMO的并發(fā)癥之一，危險因素包括ECMO前患者狀態(tài)和ECMO本身作用兩大方面。ECMO前患者嚴重缺氧和長時間高碳酸血癥使CA降低甚至喪失，大腦易受病理生理環(huán)境變化(低血壓或高血壓)影響而受到損傷。ECMO中的肝素化、化工制劑的釋放、栓子形成、頸動脈結扎和平流灌注是腦損傷的危險因素。這些因素主要通過影響腦的自動調節(jié)能力、血管活性以及氧代謝產生出血性或缺血性腦損傷。CA障礙可能與NO生成異常有關，CVA的改變主要依賴內皮功能紊亂和血管活性物質的變化，COM的異常則與腦血流量

22、、腦氧運輸、腦的氧耗以及腦氧飽和度等相關。然而，這些改變的確切作用機制尚需繼續(xù)探索，以期能夠有效減輕ECMO腦損傷和預防腦損傷的發(fā)生。 【參考文獻】 　[1] Risnes I, Wagner K, Nome T, et al. Cerebral outcome in adult patients treated with extracorporeal membrane oxygenation [J]. Ann Thorac Surg,2006,81(4):1401-1406. 　　[2] Lequier L, Joffe AR, Robertson CM, et al. Tw

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