醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),1,基因突變的分子細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng),Effects of Gene Mutation on Cells,2,基因突變蛋白功能改變細(xì)胞效應(yīng)性狀改變,3,人體疾病是細(xì)胞病變的綜合反映，而細(xì)胞病變則是細(xì)胞在致病因素的作用下，組成細(xì)胞的若干分子相互作用的結(jié)果。生物因素、理化因素和遺傳因素都可能通過(guò)各種途徑影響到細(xì)胞內(nèi)的成分，從而導(dǎo)致細(xì)胞病變。,4,第一節(jié) 基因突變引起蛋白功能異常,突變影響活性蛋白的生物合成突變改變了蛋白質(zhì)的功能效應(yīng)突變蛋白的細(xì)胞定位與病變位置的關(guān)系蛋白質(zhì)的分子異常與臨床表現(xiàn)的關(guān)系,5,6,一、基因突變導(dǎo)致異常蛋白的生成 原發(fā)性損害(primary abnormalities) 突變改變了蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)繼發(fā)性損害(secondary abnormalities) 突變干擾多肽鏈的合成過(guò)程,7,突變與疾病的關(guān)系,8,影響mRNA和蛋白質(zhì)合成的突變影響mRNA和蛋白質(zhì)合成的原發(fā)缺陷 例如：-珠蛋白生成障礙性貧血 點(diǎn)突變導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄受阻 -珠蛋白生成減少,9,影響mRNA和蛋白質(zhì)合成的突變影響mRNA和蛋白質(zhì)合成速率的繼發(fā)缺陷 例如：急性間隙性卟啉癥,血紅素的合成與急性卟啉癥的發(fā)生,10,例如：急性間隙性卟啉癥 缺乏PBG脫氨酶使細(xì)胞內(nèi)ALA、膽色素原不能轉(zhuǎn)化為血紅素，血紅素含量下降；而血紅素的下降則調(diào)節(jié)著ALA合成酶表達(dá)的增加ALA和膽色素原更嚴(yán)重的積聚，導(dǎo)致疾病。,11,12,急性間隙性卟啉癥（青春期以后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）,急性間隙性卟啉癥患者,患有急性間隙性卟啉癥的英王喬治,13,影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的突變改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的原發(fā)性突變,例如：Huntington 舞蹈病,14,例如：Huntington 舞蹈病,15,影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的突變影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的繼發(fā)性因素-翻譯后修飾缺陷 例如：Ehlers-Danlos綜合征型賴氨酸羥化酶缺陷所致，膠原分子上的賴氨酸不能被羥化，使膠原分子間的連結(jié)發(fā)生障礙，而不能適應(yīng)于組織細(xì)胞內(nèi)膠原網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的形成，最終而導(dǎo)致結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)改變和功能紊亂。,16,Ehlers-Danlos綜合征,17,影響蛋白質(zhì)的亞細(xì)胞定位的因素影響蛋白質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的原發(fā)缺陷 例如：甲基丙二氨酸尿癥 甲基丙二酰輔酶A羧基變位酶基因突變，使其不能進(jìn)入線粒體。線粒體內(nèi)的甲基丙酰CoA因此不能轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾oA，在線粒體內(nèi)堆積而發(fā)病。,18,19,影響蛋白質(zhì)的亞細(xì)胞定位的因素影響蛋白質(zhì)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的繼發(fā)因素 例如：I-細(xì)胞病 溶酶體內(nèi)的酸性水解酶的轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，甘露糖轉(zhuǎn)變?yōu)镸-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能進(jìn)入溶酶體而堆積于細(xì)胞質(zhì)中并釋放到體液中。,20,I-細(xì)胞病 患者具有多種臨床效應(yīng)，包括骨骼異常、嚴(yán)重的生長(zhǎng)遲緩和智力低下等。,21,影響蛋白質(zhì)與其它因子結(jié)合的突變影響亞單位組裝成多聚體相互集積的原發(fā)突變 例如：成骨不全癥蛋白亞單位親和力減低，如型膠原組裝異常致使骨發(fā)育不良。,22,影響蛋白質(zhì)與其他因子結(jié)合的突變由于不能形成多聚體蛋白而引起繼發(fā)性功能缺陷 例如：Zellweger綜合征（腦-肝-腎綜合征）,孿生兄弟中一為Zellweger綜合征患者（右），一正常。,23,影響輔基或輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合、去除的突變影響輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合的原發(fā)突變 例如：同型胱氨酸尿癥 本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶與輔助因子磷酸吡哆醛的結(jié)合障礙而失去活性。大劑量的吡哆醛(維生素B6)具有一定的治療作用,24,H4-甲基,甲基,H4-甲基-葉酸,H4-甲基-葉酸,H4-甲基-葉酸,25,26,結(jié)構(gòu)基因的突變降低了突變蛋白的穩(wěn)定性許多結(jié)構(gòu)基因的突變者導(dǎo)致由其所編碼的蛋白穩(wěn)定性降低，而導(dǎo)致遺傳病的發(fā)生。,27,二、基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能異常,功能丟失的突變功能加強(qiáng)的突變新特性的突變顯性負(fù)效應(yīng) 異時(shí)或異位基因表達(dá),Von willebrand 病，vWF與血小板結(jié)合的功能加強(qiáng)，不易從血小板上分離，患者損傷時(shí)，帶有vWF的血小板的凝血作用減弱。,28,突變對(duì)蛋白功能的效應(yīng),29,三、突變導(dǎo)致組織細(xì)胞蛋白表達(dá)類型的改變 組織特異性蛋白（tissue-specific protein）突變 一般情況下，組織特異性蛋白的突變所引起的病理生理改變常局限于原發(fā)的特定的組織內(nèi)部。,30,持家蛋白的突變 持家蛋白突變所引起的臨床效應(yīng)通常局限在一個(gè)或幾個(gè)持家蛋白起特殊作用的組織中。,31,四、突變蛋白的分子細(xì)胞病理學(xué)效應(yīng)與相應(yīng)臨床表型之間的關(guān)系同一基因的不同突變產(chǎn)生不同的臨床表型 同一單基因（基因座）的不同突變產(chǎn)生極其不同的臨床表型意味著遺傳異質(zhì)性（等位基因異質(zhì)性）與臨床異質(zhì)性之間存在著因果聯(lián)系。,32,產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因常常與一種無(wú)義介導(dǎo)的mRNA降解（nonsense-mediated mRNA decay, NMD）機(jī)制有關(guān)。已知NMD是廣泛存在于真核生物細(xì)胞中的一種mRNA質(zhì)量監(jiān)控機(jī)制。該機(jī)制通過(guò)識(shí)別和降解含有提前終止密碼子（premature translational-termination codon，PTC）的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物進(jìn)而防止有潛在毒性的截短蛋白的產(chǎn)生。,33,34,同一基因的不同突變可改變疾病的遺傳方式 同一基因在不同位置發(fā)生基因突變有時(shí)會(huì)改變遺傳病的遺傳方式。,35,突變所引起的結(jié)果有時(shí)尚無(wú)法預(yù)測(cè)目前在很多情況下，尚不能估計(jì)或推測(cè)某一突變應(yīng)該或不應(yīng)該引起這樣或那樣的生化或臨床表型。,36,第二節(jié) 基因突變引起性狀改變的分子生 物學(xué)機(jī)制,先天性代謝?。ㄟz傳性酶?。┓肿硬?37,一、基因突變引起酶分子的異常結(jié)構(gòu)基因突變引起的酶結(jié)構(gòu)改變 酶完全失去活性；酶具一定程度的活性，但穩(wěn)定性降低，容易被迅速裂解而失去活性；酶與底物的親和力降低。復(fù)合酶的酶蛋白分子與輔助因子的親和力下降。調(diào)節(jié)基因突變引起酶合成速度下降,38,二、酶分子異常引起的代謝缺陷,酶的生成和體內(nèi)酶促反應(yīng),39,膜轉(zhuǎn)運(yùn)酶的缺陷 例如：色氨酸加氧酶缺乏癥 患者腸粘膜細(xì)胞上缺乏色氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)酶（色氨酸加氧酶），因而色氨酸不能被吸收。 色氨酸是細(xì)胞內(nèi)合成煙酰胺、5-羥色胺等的原材料，色氨酸的缺乏導(dǎo)致煙酰胺和5-羥色胺不能生成，從而使整個(gè)機(jī)體的代謝過(guò)程發(fā)生紊亂。 臨床上主要表現(xiàn)為：反復(fù)發(fā)作的小腦運(yùn)動(dòng)失調(diào)、皮膚粗糙和色素沉著或表皮破潰等。,40,色氨酸代謝示意圖,41,酶缺陷導(dǎo)致中間產(chǎn)物或底物的堆積 例如：半乳糖血癥,42,體內(nèi)半乳糖代謝途徑,43,次要代謝途徑的開(kāi)放，有可能引起某些副產(chǎn)物的推積 例如：苯丙酮尿癥酶缺陷使代謝終產(chǎn)物減少或缺乏 例如：白化病,44,苯丙氨酸與酪氨酸代謝圖中：1.苯丙酮尿癥缺陷部位2.尿黑酸尿癥缺陷部位3.白化病缺陷部位,45,酶缺陷導(dǎo)致反饋抑制減弱,腎上腺皮質(zhì)激素的合成圖中：17-羥化酶；17,20裂解酶；11-羥化酶,46,21-羥化酶的缺陷，使孕酮和17-羥孕酮不能轉(zhuǎn)化為醛固酮和可的松等鹽皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素，卻形成大量的雄烯二酮和睪酮。由于血中皮質(zhì)激素的缺乏，可負(fù)反饋性地促使垂體分泌過(guò)量的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，使腎上腺皮質(zhì)增生。結(jié)果并不能增加皮質(zhì)激素的合成，而繼續(xù)使睪酮等性激素大量合成 。,47,例如：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 男嬰患者剛出生時(shí)，外生殖器正?；蛏源?，但不久之后，即體重迅速增長(zhǎng)，出現(xiàn)陰毛、腋毛（但睪丸不發(fā)育）等一系列假性早熟現(xiàn)象。女嬰患者剛出生時(shí)就表現(xiàn)出外生殖器異常，陰蒂肥大，大陰唇發(fā)育，隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸男性化，3歲以后就可出現(xiàn)陰毛等假性畸形現(xiàn)象。,48,三、非酶分子缺陷而導(dǎo)致的分子病 基因突變除了引起酶蛋白的缺陷以外，還可以通過(guò)影響非酶蛋白分子的結(jié)構(gòu)和數(shù)量，而導(dǎo)致性狀的改變，甚至疾病的發(fā)生。 非酶蛋白分子結(jié)構(gòu)和數(shù)量的異常所引起的疾病，統(tǒng)稱為分子?。╩olecular disease）。,49,分子病 基因突變還可以通過(guò)影響非酶蛋白分子（運(yùn)輸?shù)鞍住⒚庖叩鞍?、膜載體蛋白、受體蛋白 ）的結(jié)構(gòu)和數(shù)量，從而改變機(jī)體細(xì)胞的生物學(xué)性狀，并最終導(dǎo)致機(jī)體遺傳性狀的異常，為分子?。╩olecular medicine）。,50,The End,51,