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肝膽疾病的 生物化學(xué)診斷,退出,,主要內(nèi)容,一、解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與生物化學(xué)功能,二、肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用,三、膽紅素與膽汁酸代謝及其異常,四、肝病的生物化學(xué)代謝紊亂,五、肝膽疾病的肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查,六、肝功能檢驗(yàn)項(xiàng)目選擇原則與評(píng)價(jià),,第一節(jié) 解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與生物化學(xué)功能,一、解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn),返回章,二、肝臟的生物化學(xué)功能,三、肝細(xì)胞損傷時(shí)的代謝變化,,1. 血管豐富—門靜脈和肝動(dòng)脈雙重血供，且有肝靜脈和膽道系統(tǒng)排泄 2. 微細(xì)結(jié)構(gòu) 3.化學(xué)組成---含眾多酶系,物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)基礎(chǔ)---大量微絨毛 物質(zhì)交換的基礎(chǔ)---較高通透性 能量保證的基礎(chǔ)---線粒體豐富 物質(zhì)代謝的基礎(chǔ)---亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)豐富,,故肝臟有“物質(zhì)代謝中樞”之稱！,一、解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn),返回節(jié),二、肝臟的生物化學(xué)功能,,人肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)構(gòu),1. 代謝功能（參與糖、蛋白 質(zhì)、脂類和維生素等物質(zhì) 代謝） 2. 生物轉(zhuǎn)化作用 3. 分泌和排泄功能 4. 造血功能 5. 激素的滅活 6. 肝臟再生功能,返回節(jié),三、肝細(xì)胞損傷時(shí)的代謝變化,1.急性肝損害時(shí)，血漿蛋白質(zhì)濃度變化不大。 慢性肝病時(shí): 血漿清蛋白降低，γ-球蛋白升高，出現(xiàn)清蛋 白與球蛋白（A/G）的比值降低，甚至倒置。 血漿尿素水平呈低值。 血氨增高。 支鏈氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。,返回節(jié),2. 糖代謝變化 磷酸戊糖途徑和糖酵解途徑相對(duì)增強(qiáng)，血中丙酮酸含量可顯著上升。 嚴(yán)重肝病時(shí)糖有氧氧化及三羧酸循環(huán)運(yùn)轉(zhuǎn)失常。 血糖濃度難以維持正常水平。 糖耐糖曲線異常，可呈低平型、高峰型、高坡型等異常曲線 。,返回節(jié),3. 脂類代謝變化 脂類消化吸收不良。 肝內(nèi)脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障礙，不能有效合成脂蛋白輸出，脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)沉積而形成脂肪肝。 糖代謝異常，脂肪動(dòng)員增加，導(dǎo)致酮血癥 。 血漿膽固醇酯/膽固醇的比值下降。 血漿脂蛋白電泳譜異常，出現(xiàn)低密度脂蛋白(LDL)積累 。,返回節(jié),,一、生物轉(zhuǎn)化的概念,第二節(jié) 肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用,二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型,三、生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn),返回章,1. 生物轉(zhuǎn)化的定義 一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化 2. 生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象,非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),,內(nèi)源性：如激素、胺類等,外源性：如藥物、毒物等,一、生物轉(zhuǎn)化的概念,返回節(jié),二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型,1. 第一相反應(yīng)：氧化反應(yīng) 還原反應(yīng) 水解反應(yīng) 2. 第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng) * 有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。 * 有些物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變 仍不大，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, 即第二相反應(yīng)，才最終排出。,返回節(jié),1. 微粒體依賴P450加單氧酶系 部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))。 組成：Cyt P450,NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶。 催化的基本反應(yīng)。 RH+O2+NADPH+H+ ? ROH+NADP++H2O 基本特點(diǎn): 能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶 (如圖, 示例)。,返回節(jié),返回節(jié),,多環(huán)芳烴的生 物轉(zhuǎn)化過程,返回節(jié),2. 線粒體單胺氧化酶系 存在部位：線粒體內(nèi) 催化的反應(yīng): 催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛,RCH2NH2+H2O2,,RCHO+NH3+H2O,返回節(jié),3. 醇脫氫酶及醛脫氫酶系 存在部位：胞液 催化的反應(yīng) 醇脫氫酶(ADH)催化醇類氧化成酸 醛脫氫酶(ALDH)催化醛類生成酸 還原反應(yīng): 此類酶的活性一般不高 存在部位：微粒體 催化反應(yīng): 硝基還原酶類 和偶氮還原酶類 在無(wú)氧條件下，生成胺類。,返回節(jié),水解反應(yīng) 分布廣泛 種類繁多---肝細(xì)胞中有各種水解酶。 結(jié)合反應(yīng)—第二相反應(yīng) 存在部位：微粒體、胞液和線粒體內(nèi) 結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、 毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。 結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨 酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)。,返回節(jié),,1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見的結(jié)合反應(yīng),葡萄糖醛酸基的直接供體----尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 催化酶----葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UGT), 示例:,苯β葡糖醛酸苷,+ UDP,苯酚,+ UDPGA,,UDPG脫氫酶,,,,2NAD+,2NADH+ 2H+,UDPG,UDPGA,返回節(jié),,2. 硫酸結(jié)合反應(yīng),硫酸供體--3′－磷酸腺苷-5′－磷酸硫酸( PAPS) 催化酶--硫酸轉(zhuǎn)移酶 示例:,雌酮,雌酮硫酸酯,＋PAP,HO3SO,返回節(jié),,3. ?；磻?yīng),異煙肼 乙酰輔酶A 乙酰異煙肼 輔酶A,+CH3CO~CoA,,+HS-CoA,返回節(jié),,4. 谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng),環(huán)氧萘 谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽,返回節(jié),,5. 甲基化反應(yīng),甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),+,,,S -腺苷甲硫氨酸,甲基轉(zhuǎn)移酶,+,,,S -腺苷同型半胱氨酸,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,,返回節(jié),,三、生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn),連續(xù)性 多樣性 解毒與致毒雙重性,返回節(jié),,第三節(jié) 膽紅素與膽汁酸代謝及其異常,一、膽紅素代謝與黃疸,返回章,二、膽汁酸代謝及其異常,1. 膽紅素來源 體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、 細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶（如圖）。,（一）膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn),一、膽紅素代謝與黃疸,返回節(jié),,,,膽紅素來源,1）衰老的RBC破壞、降解,2）無(wú)效紅細(xì)胞生成,3）非血紅蛋白的血紅素蛋白質(zhì) （細(xì)胞色素、過氧化物酶、 肌紅蛋白等）分解,分流膽紅素 （20%）,主流膽紅素 （80%）,返回節(jié),2.膽紅素的生成過程,,,,,,,衰老的RBC,Hb,膽紅素Ⅸa,CO和鐵,膽綠素,氨基酸,血紅素,珠蛋白,血紅素加單氧酶,膽綠素還原酶,O2、NADPH,肝、脾、骨髓 （微粒體、胞液）,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),膽紅素的性質(zhì)：親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用,返回節(jié),膽紅素的生成過程,,,+,+,,,+,+,C10,膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖,返回節(jié),3．膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn),,,運(yùn)輸形式,競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑,意 義,膽紅素－α1-球蛋白（少部分）,---如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等,膽紅素－清蛋白復(fù)合體（主要）,增加膽紅素在血漿中的溶解度，便于運(yùn)輸,限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用,返回節(jié),4. 膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變,1）攝取---膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn) 入肝細(xì)胞。,,肝內(nèi)運(yùn)輸,,膽紅素?cái)z取的 有效性取決于,肝細(xì)胞膜上特異的載體蛋白,肝細(xì)胞內(nèi)Y蛋白和Z蛋白兩種受體蛋白,以“膽紅素－Y蛋白”(膽紅素－Z蛋白) 形式送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 這是一個(gè)耗能的可逆的過程。,返回節(jié),,2）轉(zhuǎn)化,部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì) 反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要結(jié)合物為UDPGA） 酶： 葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶。 產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。 目的：既有利于膽紅素隨膽汁排泄，又限制其通過生物膜而起到解毒作用。,返回節(jié),,,,膽紅素 + UDP -葡糖醛酸,膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP （10 % ～20%）,UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶,膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸,膽紅素葡糖醛酸二酯 + UDP （80 % ～ 90%）,葡糖醛酸膽紅素的生成,返回節(jié),C10,膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu),返回節(jié),,3）排泄,結(jié)合膽紅素通過毛細(xì)膽管膜上的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體，從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。 轉(zhuǎn)運(yùn)形式：逆濃度梯度的能量依賴的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。,返回節(jié),5. 膽紅素在腸管中的變化及其腸肝循環(huán),,,,,﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -尿膽素原,﹡膽 素：i -尿膽素，糞膽素， d -尿膽素,膽素,膽素原,游離膽紅素,結(jié)合膽紅素,β-葡萄糖醛酸苷酶,還原,氧化,葡萄糖醛酸,返回節(jié),膽紅素與膽酸的生成反應(yīng),,,膽素原腸肝循環(huán)的概念 　腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。,膽素原的腸肝循環(huán),返回節(jié),,（10～20%）,2～5%,膽素原腸肝循環(huán)的過程,,膽紅素代謝通路,返回節(jié),,（二）膽紅素代謝紊亂與黃疸,1. 黃疸的概念： 　凡能引起膽紅素生成過多、或肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄過程發(fā)生障礙等因素均可使血中膽紅素增高，而出現(xiàn)高膽紅素血癥。 　膽紅素是金黃色色素，當(dāng)血清中濃度高時(shí)，則可擴(kuò)散入組織，組織被染黃，稱為黃疸。 隱性黃疸：< 34.2 ?mol/L，外觀看不出。 顯性黃疸：≥34.2 ?mol/L，有黃染的現(xiàn)象。,返回節(jié),,2. 黃疸的類型,根據(jù)肉眼可否見到黃染現(xiàn)象分為： ---顯性黃疸和隱性黃疸。 根據(jù)發(fā)病原因可分為： ---溶血性、肝細(xì)胞性和梗阻性黃疸。 根據(jù)病變部位可分為： ---肝前性、肝性和肝后性黃疸。 根據(jù)血中升高的膽紅素的類型分為： ---高未結(jié)合膽紅素性黃疸及高結(jié)合膽紅素性黃疸。,返回節(jié),,（三）黃疸的成因與發(fā)生機(jī)制,膽紅素形成過多 肝細(xì)胞處理膽紅素的能力下降 膽紅素在肝外的排泄障礙,返回節(jié),,1.膽紅素形成過多---溶血性黃疸 代謝特點(diǎn) 血中未結(jié)合膽紅素含量增高；總膽紅素升高，結(jié)合膽紅素僅為總膽紅素的20%。 未結(jié)合膽紅素不能由腎小球?yàn)V過，故尿中無(wú)膽紅素排出。 肝最大限度地處理和排泄膽紅素，因而腸道中形成的膽素原增多，糞便排出的膽素原也增多，糞便顏色加深。 尿中排出的膽素原也相應(yīng)增加，膽紅素陰性。 ------高未結(jié)合膽紅素血癥,返回節(jié),2.肝細(xì)胞處理能力下降--肝細(xì)胞性黃疸 代謝特點(diǎn) 血中兩種膽紅素含量都增高?？偰懠t素升高，結(jié)合膽紅素占總膽紅素的35%以上。 結(jié)合膽紅素可由腎小球?yàn)V過，尿中出現(xiàn)膽紅素。 結(jié)合膽紅素在肝內(nèi)生成減少，糞便顏色變淺。 尿中膽素原含量變化不定。一方面是從腸吸收的膽素原不能有效地隨膽汁排出，使血中膽素原增加，尿中膽素原增加；另一方面是肝實(shí)質(zhì)性損傷及炎癥、腫脹等造成肝、膽管阻塞，結(jié)合膽紅素不能排入腸道，尿中膽素原減少。 ------高未結(jié)合和結(jié)合膽紅素血癥,返回節(jié),3.膽紅素排泄障礙---阻塞性黃疸 代謝特點(diǎn) 血中結(jié)合膽紅素含量增高，總膽紅素升高，結(jié)合膽紅素占總膽紅素的50%以上。 結(jié)合膽紅素能被腎小球?yàn)V過，尿中出現(xiàn)膽紅素。 膽紅素不易或不能隨膽汁排入腸道，因而腸腔膽素原很少或缺失，糞便顏色變淺或呈灰白色。 尿中排出的膽素原也相應(yīng)變少，膽紅素陽(yáng)性。 ------高結(jié)合膽紅素血癥,返回節(jié),新生兒生理性黃疸的成因,生下后，血液內(nèi)原來過多的紅細(xì)胞被破壞，未結(jié) 合膽紅素生成過多。 肝細(xì)胞內(nèi)載體蛋白—Y蛋白少，肝細(xì)胞攝取未結(jié)合 膽紅素的能力不足。 肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶生成不足， 結(jié)合膽紅素生成少。 肝細(xì)胞膽汁分泌器發(fā)育不完善，對(duì)肝膽汁分泌的 潛力不大。 母乳中含有孕二醇，對(duì)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶有 抑制作用。,返回節(jié),,（四）黃疸的實(shí)驗(yàn)室檢查,膽紅素代謝實(shí)驗(yàn) 血清酶學(xué)檢查 血脂分析 血液學(xué)檢查,返回節(jié),三種類型黃疸的實(shí)驗(yàn)室鑒別診斷,返回節(jié),肝細(xì)胞性黃疸和梗阻性黃疸實(shí)驗(yàn)室鑒別診斷,返回節(jié),,二、膽汁酸代謝及其異常,1.膽汁酸的類型,按結(jié)構(gòu)分 按來源分,,游離膽汁酸---CA,CDCA,DCA,LCA,結(jié)合膽汁酸---與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合,,初級(jí)膽汁酸,次級(jí)膽汁酸,返回節(jié),,例：膽酸,例：鵝脫氧膽酸,游離膽汁酸,返回節(jié),,例：?；悄懰?例：甘氨膽酸,結(jié)合膽汁酸,返回節(jié),,,概念： 　　是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸。 類型： 　　膽酸(CA)、鵝脫氧膽酸(CDCA)及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。 部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中 原料：膽固醇,初級(jí)膽汁酸,概念：在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸 7α-羥基脫 氧后生成的膽汁酸 類型：脫氧膽酸(DCA) 、石膽酸(LCA)及相應(yīng)結(jié)合型 　　　膽汁酸 部位：小腸下段和大腸,次級(jí)膽汁酸,返回節(jié),2. 膽汁酸代謝,,,,,,,,,1) 初級(jí)膽汁酸形成,還原、側(cè)鏈修飾,膽酸（3α，7α，12α 三羥膽固烷酸，CA）,脫氧膽酸 （3α，7α二羥膽固烷酸，CDCA）,7α，12α二羥 4膽固烯3酮,7α羥4膽固烯3酮,7α羥膽固醇,膽固醇,12α羥化酶,氧化異構(gòu),7α羥化酶,,返回節(jié),,2) 次級(jí)膽汁酸形成,初級(jí)膽汁酸,次級(jí)膽汁酸,返回節(jié),,初級(jí)膽汁酸,次級(jí)膽汁酸,返回節(jié),概念： 　 膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈 又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次 排入腸腔的過程。 意義： 　 將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的 生理需要，促進(jìn)脂類的消化吸收。,3) 膽汁酸腸肝循環(huán),返回節(jié),膽汁酸腸肝循環(huán)的過程,返回節(jié),,3. 膽汁酸代謝異常,膽汁酸代謝遺傳性缺陷 肝膽疾病時(shí)的代謝異常 腸道疾病時(shí)的代謝異常 高脂蛋白血癥時(shí)的代謝異常,返回節(jié),1. 肝膽疾病患者，血清膽汁酸水平無(wú)區(qū)別升高。 2. 對(duì)肝功能評(píng)估具有較高的診斷靈敏度，尤其是餐后 ２小時(shí)檢測(cè)。 3. TBA檢測(cè)可用來區(qū)別高膽紅素血癥和膽汁淤積。 4. CA/CDCA比值可作為膽道梗阻性病變和肝實(shí)質(zhì)細(xì) 胞性病變的鑒別指標(biāo)。比值＞１，見于膽道梗阻性 病變；反之，見于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞性病變。,肝膽疾病與TBA,返回節(jié),在小腸疾病時(shí)，可引起膽汁酸代謝異常，如回腸切除、炎癥或分流（如造漏）等，因膽汁酸的腸肝循環(huán)受阻，膽汁酸回到肝臟的量減少，血清膽汁酸水平降低；同時(shí)，由于膽汁酸返回肝臟減少，反饋抑制減弱，致肝臟膽汁酸的合成加速，血清膽固醇濃度減低。可見血清膽汁酸水平降低是回腸功能紊亂的一個(gè)反映。,腸道疾病與TBA,返回節(jié),膽汁酸的生成是內(nèi)源性膽固醇的主要代謝去路，而膽汁酸的合成又依賴自身的負(fù)反饋調(diào)控。 肝細(xì)胞依靠膽汁酸的乳化及其形成的混合微團(tuán)作用而隨膽汁分泌排泄膽固醇，因此膽汁酸的合成和分泌必然影響膽固醇的排泄。 膽汁酸協(xié)助食物膽固醇的吸收，而吸收的膽固醇可直接調(diào)控腸壁細(xì)胞及肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成。 因此，高脂蛋白血癥時(shí)的代謝紊亂必然涉及膽汁酸的代謝異常。,高脂蛋白血癥與膽汁酸代謝,返回節(jié),,第四節(jié) 肝病的生物化學(xué)代謝紊亂,一、肝硬化的臨床生物化學(xué),二、乙醇性肝臟疾病的生物化學(xué),四、膽石癥的臨床生物化學(xué),三、肝昏迷的臨床生物化學(xué),五、肝癌的臨床生物化學(xué),返回章,1.肝硬化的生物化學(xué)機(jī)制 缺氧和炎癥刺激，導(dǎo)致膠原纖維合成增強(qiáng)。以I型及Ⅲ型為主。 機(jī)體免疫機(jī)能不足，肝細(xì)胞反復(fù)遭受HBV破壞，以及肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生，纖維組織不斷增生，導(dǎo)致肝硬化。 跟Kuffer細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子及膠原酶等生物活性物質(zhì)以及儲(chǔ)脂細(xì)胞產(chǎn)生膠原等有關(guān)。 涉及許多遺傳因素，這已成為肝細(xì)胞對(duì)損傷反應(yīng)的獨(dú)立病原因素。肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞內(nèi)角蛋白的表達(dá)異常等都與肝纖維化有關(guān)。,一、肝硬化的臨床生物化學(xué),返回節(jié),肝功能實(shí)驗(yàn) 其他生物化學(xué)檢查----透明質(zhì)酸（HA），層黏連蛋白（LN），Ⅲ型膠原前肽（PIIIP），IV型膠原等均不同程度增高。 對(duì)肝硬化的確診及療效觀察目前仍依靠穿刺肝組織活檢。,2. 肝纖維化的生物化學(xué)診斷,,1. 血清蛋白質(zhì)檢測(cè)-- TP↓,ALB↓,A/G,β,γ球蛋白↑ 2.血清膽紅素與膽汁酸---兩者呈不同程度升高 3. 血清酶類---ALT，AST，MAO等 4. 凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，且VitK不能加以糾正,返回節(jié),,二、乙醇性肝臟疾病的生物化學(xué),部位：肝臟（90%～98%），2%～10% 隨尿及呼氣而排泄 代謝通路,1. 乙醇脫氫酶氧化體系 2. 微粒體乙醇氧化體系 3. NADPH氧化酶－過氧 化氫酶體系 4. 黃嘌呤氧化酶－過氧 化氫酶體系,,1.乙醇在機(jī)體內(nèi)的代謝,返回節(jié),代謝物的毒性效應(yīng) NADH/NAD+比值改變----NADH/NAD+比值增大 肝 臟中乳酸的利用降低，同時(shí)，丙酮酸還原成乳酸增加， 乳酸性酸中毒 對(duì)糖、氨基酸、水鹽、維生素D及藥物代謝的影響 ----酒后血糖有降低傾向 ----有負(fù)氮平衡傾向 ----水電解質(zhì)紊亂傾向 ----血清中25-（OH）-VitD降低傾向 ----影響或改變藥物的效果,2.乙醇代謝對(duì)機(jī)體的影響,,,返回節(jié),,可引起肝細(xì)胞線粒體損傷----能量供應(yīng)降低，進(jìn)一步導(dǎo)致惡性循環(huán)----導(dǎo)致肝損害。 乙醛與兒茶酚胺縮合形成與嗎啡前身物質(zhì)結(jié)構(gòu)近似的四氫異喹啉-----形成酒癮。 乙醛具有使內(nèi)源性兒茶酚胺釋放的刺激交感神經(jīng)作用----乙醇性心肌病。 能抑制腦內(nèi)Na+-K+-ATP酶活性。 慢性飲酒者可引起VitB6缺乏癥。 能引起乙醇戒斷癥狀等。,乙醛的毒性效應(yīng)主要表現(xiàn),返回節(jié),,3. 乙醇性肝損傷與胎兒性乙醇綜合征 (1) 乙醇性脂肪肝 原因：大量攝取乙醇，占長(zhǎng)期飲酒者的70％～80％。 形成機(jī)制： 1）脂肪動(dòng)員增強(qiáng)，同時(shí)伴有高脂血癥的發(fā)生。 2）NADH/NAD＋比值↑，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪合成↑，脂肪酸氧化↓ 3）脂蛋白的合成與分泌減少等。 可見，脂肪增加和氧化減少可能是慢性乙醇攝取致脂肪肝的病因。,返回節(jié),,(2) 乙醇性肝炎 病理：以肝細(xì)胞壞死為主，伴有透明小體的形成。 機(jī)制： 1）肝內(nèi)蛋白質(zhì)分泌障礙及貯留、肝內(nèi)脂肪增加。 2）乙醇和乙醛可造成線粒體損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。 3）代謝亢進(jìn)→使耗氧量↑，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞壞死。 4）乙醇在微粒體氧化時(shí)→氧自由基增加→細(xì)胞膜或亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)膜上的脂質(zhì)過氧化，引起肝損傷。 5）有IgA↑，白細(xì)胞粘附力降低等免疫功能異常。,返回節(jié),3） 胎兒性乙醇綜合征 概念： 由于孕婦飲酒過量而導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常，這是一種包含智能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，以出生前開始的發(fā)育障礙及特有容貌和畸形為特征的綜合征。胎兒體重、大腦重量均較低。其異常的程度與母親飲酒量呈正相關(guān)。 發(fā)病機(jī)制： 尚未完全闡明，可能與腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成受抑有關(guān)。,返回節(jié),,4.乙醇性肝病的生物化學(xué)檢測(cè) 酶學(xué)檢測(cè) AST/ALT比值增高，通常大于2 ALP活性增高，約為正常參考范圍的2～4倍 γ-GT顯著上升 轉(zhuǎn)鐵蛋白異質(zhì)體（90%）。 血液乙醇濃度測(cè)定 。 其他：如血清高尿酸、血清高乳酸、血清高甘油三酯和低血糖等。,返回節(jié),三、肝昏迷的臨床生物化學(xué),1. 概念 即肝性腦病，是各種嚴(yán)重的肝?。ㄈ纾簢?yán)重 的肝功能不全）的并發(fā)癥或終末表現(xiàn)，是以代謝 紊亂為基礎(chǔ)、臨床以意識(shí)障礙和昏迷為主要表現(xiàn) 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的綜合征。 2.發(fā)病機(jī)制 (1) 氨中毒學(xué)說 (2) 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 (3) 胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說 (4) 短鏈脂肪酸中毒學(xué)說,返回節(jié),基本論點(diǎn)： 肝功能受損時(shí)，清除氨的能力大大減低，血氨升高。血氨通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，從而引起腦功能障礙。 生化機(jī)制----干擾能量代謝 氨可抑制丙酮酸和α-酮戊二酸脫氫酶系的活性→乙酰輔酶A和ATP生成↓。 氨與α-酮戊二酸結(jié)合形成谷氨酸——既消耗NADH，影響線粒體內(nèi)氧化磷酸化，又消耗α-酮戊二酸，使乙酰膽堿生成減少，可導(dǎo)致腦功能抑制。 氨和谷氨酸合成谷氨酰胺-——既增加ATP的消耗，又消耗谷氨酸→中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的形成減少。 氨可激活神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+-k+-ATP酶，并和K+有競(jìng)爭(zhēng)作用，影響離子分布和神經(jīng)傳導(dǎo)的正常進(jìn)行。,氨中毒學(xué)說,返回節(jié),,基本論點(diǎn)： 假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙。 生化機(jī)制---干擾正常神經(jīng)沖動(dòng)傳遞 肝功能不全時(shí)，經(jīng)門靜脈入肝的酪胺和苯乙胺因解毒功能降低或側(cè)枝循環(huán)的形成，胺類直接由體循環(huán)通過血腦屏障入腦，經(jīng)腦內(nèi)非特異羥化酶作用，分別生成苯乙醇胺和鱆胺（β-羥酪胺），其化學(xué)結(jié)構(gòu)與兒茶酚胺類遞質(zhì)（多巴胺、去甲腎上腺素）結(jié)構(gòu)相似，釋放后，與突觸中的正常神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，影響神經(jīng)沖動(dòng)的正常傳遞，以致神經(jīng)系統(tǒng)某些部位的功能發(fā)生障礙，故稱假神經(jīng)遞質(zhì)。,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,返回節(jié),基本論點(diǎn)： 支鏈氨基酸/芳香族氨基酸比值下降，芳香族氨基酸進(jìn)入腦組織增多，形成假性神經(jīng)遞質(zhì)和過多的5-羥色胺，CNS功能障礙。 生化機(jī)制---干擾正常神經(jīng)沖動(dòng)傳遞 肝功能不全，一方面芳香族氨基酸分解代謝障礙，血漿芳香族氨基酸含量增多；另一方面血胰島素升高，血液支鏈氨基酸含量減少，結(jié)果芳香族氨基酸通過轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入腦組織增多，在腦組織內(nèi)生成假性神經(jīng)遞質(zhì)和過多的5-羥色胺，兒茶酚胺生成減少和兒茶酚胺能神經(jīng)元功能降低，而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。,胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說,返回節(jié),,基本論點(diǎn)： 短鏈脂肪酸增多與肝性腦病的發(fā)生有關(guān) 生化機(jī)制---尚不清楚 高濃度的短鏈脂肪酸對(duì)氧化磷酸化有解偶聯(lián)作用，使ATP生成減少。 直接與神經(jīng)細(xì)胞膜或突觸部位的某些成份結(jié)合，從而影響神經(jīng)的電生理效應(yīng)。 在突觸處與正常神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺等）結(jié)合，干擾腦的正常功能。,短鏈脂肪酸中毒學(xué)說,返回節(jié),,3.肝昏迷的生物化學(xué)診斷 血清膽紅素顯著增高。 血清清蛋白減低。 低膽固醇血癥。 AST及ALP由高值轉(zhuǎn)為低值。 血尿素氮呈低值。 血糖降低。 凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。 血漿纖維蛋白原呈低值。 血氨增高。 血液pH增高，PCO2降低（呼吸性堿中毒）等。,返回節(jié),四、膽石癥的臨床生物化學(xué),1. 膽石癥的類型 膽固醇結(jié)石 膽色素結(jié)石 混合性結(jié)石,返回節(jié),2. 膽固醇結(jié)石形成機(jī)制 “致石性膽汁”形成 膽汁中膽固醇↑，膽汁酸鹽及卵磷脂的含量↓ 膽汁酸組成改變 膽汁中CDCA明顯減低。 磷脂↓ 正常磷脂/膽固醇=6.6，結(jié)石為2.3。 膽汁微膠粒δ電位降低 δ越大，則微團(tuán)帶電荷越多，穩(wěn)定性越大；反之，穩(wěn)定性越小。 其他 膽囊干迷走神經(jīng)切除；未飽和脂肪酸攝入過多；有遺傳傾向。,返回節(jié),,3. 膽色素結(jié)石形成機(jī)制 膽紅素負(fù)荷增加是膽色素結(jié)石形成的基礎(chǔ)。 膽道感染引起膽汁中細(xì)菌性β-葡萄糖醛酸酶活性增高，分解結(jié)合型葡萄糖醛酸膽紅素，生成游離膽紅素。 膽汁中抑制β-葡萄糖醛酸酶的葡萄糖二酸-1，4-內(nèi)酯含量明顯降低。 膽汁微膠粒δ電位降低。這是膽紅素融合集結(jié)的條件。 蟲卵（體）及其他異物的存在構(gòu)成結(jié)石核心等。,返回節(jié),五、肝癌的臨床生物化學(xué),,,,,,1. 肝癌的生化機(jī)制,肝C原癌基因,細(xì)胞癌變,細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)失控,癌基因產(chǎn)物(癌蛋白)↑,點(diǎn)突變，基因易位 基因擴(kuò)增,物理，化學(xué) 生物等,激活,激活,此過程還伴有抑癌基因的缺失或失活,返回節(jié),2. 肝癌的生物化學(xué)診斷 AFP及AFP異質(zhì)體：肝C癌、卵黃囊腫瘤、肝硬化、慢肝時(shí)↑，并可對(duì)原發(fā)性肝癌進(jìn)行鑒別診斷，陽(yáng)性率在70％～80％。 AFU（巖藻糖苷酶）：原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)志，與AFP聯(lián)合檢測(cè)可使陽(yáng)性率達(dá)90％左右。 γ-GT及同工酶、5ˊ-NT及其同工酶等：聯(lián)合檢測(cè)，以最大限度地提高陽(yáng)性率，減少假陽(yáng)性及假陰性的產(chǎn)生。,返回節(jié),,第五節(jié) 肝膽疾病的肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查,一、肝臟分泌與排泄功能實(shí)驗(yàn),二、代謝性肝功能實(shí)驗(yàn),三、肝膽疾病的臨床酶學(xué),四、肝臟疾病的特殊檢查,返回章,一、肝臟分泌與排泄功能實(shí)驗(yàn),1. 內(nèi)源性物質(zhì)的分泌與排泄 如膽紅素、膽汁酸檢測(cè)等。 2. 外源性物質(zhì)的清除能力檢測(cè) 種類：BSP（磺溴酞鈉）、ICG（吲哚綠）、氨基比林和利多卡因 清除試驗(yàn)等。 臨床意義： ICG滯留百分率：在正常人﹤5%（45min），而在肝細(xì)胞損傷、膽 道阻塞和占位性病變時(shí)，則滯留率增高。 BSP滯留百分率：正常注射后1小時(shí)，血中查不到這種染料，或只 是很微量，若注射后30分鐘，滯留率在10%～40%，表示輕度肝功能損 害。滯留50%～80%，表示中度肝功能受損；滯留率﹥90%表示嚴(yán)重肝功 能不全。 BSP及ICG均是外源性色素，試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意過敏反應(yīng)及休克。,返回節(jié),二、代謝性肝功能實(shí)驗(yàn),返回節(jié),肝病時(shí)的血清蛋白質(zhì)異常,返回節(jié),糖代謝檢測(cè)指標(biāo),返回節(jié),脂類代謝檢測(cè)指標(biāo),返回節(jié),三、肝膽疾病的臨床酶學(xué),臨床酶學(xué)與肝膽疾病定位 反映肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷為主的酶類，主要有ALT、AST及其同工酶等。 反映膽汁郁積為主的酶類，主要有γ-GT、ALP、5ˊ-NT及其同工酶等。 反映肝纖維化為主的酶類，主要有單胺氧化酶（MAO）、β-脯氨酸羥化酶（β-PH）等。,返回節(jié),肝病酶學(xué)的臨床意義,返回節(jié),梗阻性黃疸和肝炎時(shí)血清酶的變異特點(diǎn),返回節(jié),四、肝臟疾病的特殊檢查,1.肝活檢---適應(yīng)癥與禁忌證 可能的應(yīng)用價(jià)值 明確肝腫大、黃疸、腹水、胃腸道出血或異常肝功能或血清酶水平的原因。 確診可能的肝病如慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝或癌腫。 識(shí)別系統(tǒng)性疾病 如：血源性結(jié)核、淀粉沉積和淋巴瘤等 評(píng)價(jià)急、慢性肝炎療效。 相對(duì)禁忌證 凝血因子缺乏。 證實(shí)肝后黃疸的臨床診斷。 重度貧血。 細(xì)菌感染。 2.放射性同位素檢測(cè) 3.血清學(xué)檢查,返回節(jié),,第六節(jié) 肝功能檢驗(yàn)項(xiàng)目選擇原則與評(píng)價(jià),一、肝臟功能檢查的目的,二、肝功能實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的選擇原則,三、肝功能實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)與應(yīng)用,四、肝功能實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià),返回章,一、肝臟功能檢查的目的,尋找肝臟疾病的病因和病原，從而做出篩選。 檢測(cè)損傷的類型和定位，了解肝臟損傷程度，評(píng)估預(yù)后和觀察病情。 了解和監(jiān)測(cè)肝臟功能狀態(tài)。 判斷療效和對(duì)手術(shù)的耐受性。 健康咨詢，幫助了解各種理化和環(huán)境因素對(duì)肝臟的損害。 其他系統(tǒng)疾病對(duì)肝臟功能的影響和損傷。,返回節(jié),二、肝功能實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的選擇原則,根據(jù)實(shí)驗(yàn)本身的功效選擇 根據(jù)臨床實(shí)際應(yīng)用的需要 根據(jù)具體病情和各醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室條件選擇,返回節(jié),三、肝功能實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)與應(yīng)用,返回節(jié),肝功能實(shí)驗(yàn)的應(yīng)用,返回節(jié),四、肝功能實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià),,返回節(jié),返回章,肝臟有其特殊的代謝特點(diǎn) 。 肝臟生理、生化功能復(fù)雜，實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目繁多，表現(xiàn)的 結(jié)果存在差異。 肝臟具有強(qiáng)大的儲(chǔ)備、代償和再生能力。 肝功能試驗(yàn)的結(jié)果亦受實(shí)驗(yàn)技術(shù)、實(shí)驗(yàn)設(shè)備、試劑質(zhì) 量及操作人員的技術(shù)熟練程度等多種因素的影響。,謝 謝！,退出,