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糖尿病自身抗體檢測及臨床意義 周政2017 6 概述 糖尿病分型 依據(jù)其病因?qū)W 準(zhǔn)確的分型是實(shí)施預(yù)防及治療的基礎(chǔ) 1型糖尿病 2型糖尿病 自身免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊和損傷胰島 細(xì)胞 使胰島素的合成和分泌減少或完全缺乏的自身免疫性疾病 以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足 糖尿病 糖尿病 DM 2型糖尿病 其他類型的糖尿病 妊娠糖尿病 1型糖尿病 自身免疫介導(dǎo) type1ADM 青少年 35歲 胰島素依賴 IDDM 患病率 0 4 全人群 4 一級親屬 發(fā)病率 全球每年增長3 0 1 5型糖尿病 成人隱匿性自身免疫性糖尿病 LADA 發(fā)病緩慢的I型糖尿病 成人隱匿性自身免疫性糖尿病 也稱作 LADA 1 5型糖尿病 發(fā)病緩慢的1型糖尿病 LADA全稱為成人隱匿性免疫性糖尿病 latentautoimmunediabetesinadult LADA 其介于1型糖尿病和2型糖尿病之間 屬于免疫介導(dǎo)型1型糖尿病的亞型 其患病率約占初診2型糖尿病患者的10 15 患病率是1型糖尿病的2倍 其中胰島B細(xì)胞功能衰退速度是2型糖尿病患者的3倍 成人隱匿性自身免疫性糖尿病 也稱作 LADA 1 5型糖尿病 發(fā)病緩慢的1型糖尿病 患者年齡通常大于25歲通常在幾個(gè)月內(nèi)可以出現(xiàn)胰島素依賴癥狀 但是也有病例10年后才出現(xiàn)發(fā)病初期飲食控制和 或口服降糖藥有效 臨床癥狀 可 偽裝 為非肥胖2型糖尿病 HLADQ和DR易感等位基因 自身抗體 GADA ICA 成人隱匿性自身免疫性糖尿病 如果一旦確診為LADA 則應(yīng)該立刻用胰島素治療 另外加強(qiáng)免疫制劑輔助治療 目的在于阻止自身免疫胰島 細(xì)胞的損傷 促進(jìn)自身胰島素修復(fù)和分泌 有效減緩注射胰島素初期產(chǎn)生的依賴并發(fā)癥 如果這個(gè)時(shí)候只是服用一些藥物促進(jìn)胰島素分泌只會(huì)使剩余的胰島 細(xì)胞遭到徹底破壞 造成更嚴(yán)重的并發(fā)癥 也稱作 LADA 1 5型糖尿病 發(fā)病緩慢的1型糖尿病 糖尿病分型似乎越來越困難 糖尿病分型的困難所在 部分1型糖尿病患者無胰島自身抗體 特發(fā)1型DM 部分2型糖尿病患者攜帶胰島自身抗體 LADA 酮癥傾向2型DM 非典型DM 糖尿病分型診斷 糖尿病 1型 2型 抗體 自身免疫性 特發(fā)性 陽性 陰性 抗體陽性 LADA 現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn) 抗體狀態(tài) 按病因發(fā)病學(xué)劃分 ADA1997 WHO1999 臨床現(xiàn)狀 臨床特點(diǎn) 2型糖尿病 抗體陰性 1型糖尿病 1型DM 自身免疫性1型DM 特發(fā)1型DM 胰島自身抗體 LADA 經(jīng)典1型DM 青少年1型DM 成人1型DM LADA 1型 LADA 2型 起病年齡 20歲 青少年 成年 急驟 隱匿 GAD Ab滴度 0 3 高 低 1型與2型糖尿病的部分類似性 一 發(fā)病機(jī)制 1 炎癥 細(xì)胞因子2 胰島素抵抗3 胰島B細(xì)胞功能減退二 臨床表現(xiàn) 1 發(fā)病年齡2 肥胖3 酮癥傾向 100 BetaCellMass 0 Insulinresistance T1DM T2DM LADA 2 LADA LADA 1 Type1 Type1 2 Type1 5 Type1 7 Type2 糖尿病表現(xiàn)為連續(xù)的疾病譜 胰島細(xì)胞抗原 羧肽酶H 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 胰島素原 鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ZnT8 胰島的各種自身抗體 胰島細(xì)胞抗體 ICA 1974年 是最早確認(rèn)的一種針對數(shù)種胰島細(xì)胞分子的異質(zhì)抗體系列胰島素抗體 IAA 1983年 及谷氨酸脫羧酶抗體 GADA 1990年 參與T1DM發(fā)病酪氨酸磷酸酶抗體 IA 2 1994年 也稱為ICA512抗體羧肽酶 H自身抗體 CPH Ab 近來在成人隱匿性免疫性糖尿病 LADA 患者中發(fā)現(xiàn) 17 谷氨酸脫羧酶 GAD 谷氨酸GABA 氨基丁酸 GAD 谷氨酸脫羧酶 谷氨酸脫羧酶65胰腺 神經(jīng) 細(xì)胞 谷氨酸脫羧酶67 神經(jīng) 谷氨酸脫羧酶抗體 GADA 在患者出現(xiàn)1型糖尿病臨床表現(xiàn)前數(shù)年甚至十余年即可出現(xiàn) 是最早出現(xiàn)的自身抗體 目前認(rèn)為GAD是破壞胰島細(xì)胞 引起1型糖尿病的關(guān)鍵抗原 并且極可能是1型糖尿病自身免疫的始動(dòng)靶抗原 19 其致病機(jī)理可能與病毒感染有關(guān) 分子相似學(xué)說 是柯薩奇B組病毒感染誘發(fā)自身免疫的最可能途徑 病毒非結(jié)構(gòu)蛋白2C中的由6個(gè)氨基酸組成的序列與胰島 細(xì)胞中自身抗原GAD65抗原相同 脯 谷 纈 賴 谷 賴 2C蛋白是誘發(fā)1型糖尿病的重要因素 產(chǎn)生的交叉免疫反應(yīng)激活T細(xì)胞 谷氨酸脫羧酶抗體 GADA 20 GADA可作為1型糖尿病預(yù)測的指標(biāo) 在初發(fā)1型糖尿病患者中 GADA的檢出率很高 一般為60 80 最多的可達(dá)96 而2型糖尿病和正常人中的檢出率很低 1 2 國外報(bào)道在1型糖尿病前期個(gè)體中有82 的GADA陽性 可作為普查手段 篩查1型糖尿病的高危人群和個(gè)體 谷氨酸脫羧酶抗體 GADA 21 GADA可作為成人隱匿性 遲發(fā)性 自身免疫性糖尿病 LADA 的預(yù)測和早期診斷指標(biāo) 此類患者?？沙霈F(xiàn) 并穩(wěn)定維持GADA的高水平 與ICA和IAA相比 GADA與LADA關(guān)系更密切 可以將LADA與2型糖尿病區(qū)別開來 為正確分型提供確切的指標(biāo) 谷氨酸脫羧酶抗體 GADA 22 酪氨酸磷酸酶 IA2 表達(dá)于胰島及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞酶促無活性酪氨酸蛋白磷酸化生理功能尚不清楚靶抗原 胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域罕見 構(gòu)象表位 NH2 COOH 細(xì)胞膜 IA2 IA2 ICA512 40kD 抗體檢出率 50 80 具有診斷意義 IA2 Phogrin 37kD 抗體檢出率 35 50 無突出診斷意義 主要與IA2抗體產(chǎn)生交叉反應(yīng) 酪氨酸磷酸酶抗體 IA 2A 胰島 細(xì)胞內(nèi)的IA 2功能不詳 IA 2是1型糖尿病重要的自身抗原 是自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的靶分子 也是體液性自身免疫反應(yīng)的一個(gè)主要靶抗原 24 酪氨酸磷酸酶抗體 IA 2A IA 2A是一種重要的胰島自身抗體 IA 2A與GADA均是胰島細(xì)胞抗體的組成成分IA 2A對胰島 細(xì)胞損害的標(biāo)志性作用比GADA更具特異性 對1型糖尿病診斷價(jià)值較大 IA 2A在1型糖尿病患者的一級親屬中抗體陽性預(yù)報(bào)率為81 可作為1型糖尿病高危人群篩查指標(biāo) 25 酪氨酸磷酸酶抗體 IA 2A 檢測IA 2A對于1型糖尿病的診斷與預(yù)測有著重要的臨床意義 但I(xiàn)A 2A主要與經(jīng)典的1型糖尿病相關(guān) 對LADA的診斷價(jià)值遠(yuǎn)不如GADA 在LADA的診斷中 IA 2A的檢測需與其它胰島細(xì)胞自身抗體聯(lián)合進(jìn)行 26 胰島素 51個(gè)氨基酸肽組成由胰腺胰島的 細(xì)胞分泌生理功能 細(xì)胞攝入葡萄糖 糖酵解 糖原 脂肪生成 糖異生 胰島素原 C 肽 胰島素 B鏈 A鏈 C 肽 B鏈 A鏈 胰島素抗體 IAA 抗胰島素抗體有兩種抗胰島素自身抗體 屬自身免疫抗體使用了外源性胰島素產(chǎn)生的抗體 IAA不是糖尿病的特異抗體 在胰島素自身免疫綜合征 甲狀腺疾病也可出現(xiàn) 甚至不少正常人也為陽性 28 胰島素抗體 IAA 單純IAA陽性對進(jìn)展為1型糖尿病的預(yù)測價(jià)值是較低的 單純的IAA陽性不能作為1型糖尿病的標(biāo)志 僅表明有進(jìn)展為糖尿病的自身免疫傾向 29 胰島素抗體 IAA 胰島細(xì)胞抗體 ICA 針對胰島細(xì)胞內(nèi)所具有的胞質(zhì)成分的多種抗原的混合抗體1型糖尿病預(yù)測中應(yīng)用最早的免疫學(xué)標(biāo)志 1型糖尿病患者 健康 一級親屬正常人中ICA陽性者30 31 胰島細(xì)胞抗體 ICA 目前 ICA測定已有國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) 其單位確定為JDF ICA陽性預(yù)示 細(xì)胞的自身免疫損害 ICA陽性與將來成為臨床期1型糖尿病有一定相關(guān)性 高滴度的ICA預(yù)測性更強(qiáng) 如ICA 40JDF則有高度預(yù)測性 兒童中ICA陽性亦對l型糖尿病有較高的預(yù)測率 32 在新診斷中1型糖尿病中陽性率為65 85 隨著病程延長 陽性率逐漸降低 診斷后2 5年陽性率降至20 胰島細(xì)胞抗體 ICA 33 羧肽酶 H自身抗體 CPH Ab 羧肽酶 H是近年來發(fā)現(xiàn)的一種胰島抗原 是胰島細(xì)胞分泌顆粒中的一種糖蛋白酶 可催化胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)化 34 羧肽酶 H自身抗體 CPH Ab CPH Ab在經(jīng)典1型糖尿病中的檢出率為13 不增加經(jīng)典1型糖尿病診斷的敏感性 對于診斷經(jīng)典1型糖尿病價(jià)值不大 CPH作為一種胰島自身抗原在LADA診斷中發(fā)揮作用 35 CPH Ab陽性糖尿病患者具有LADA患者的臨床特征 LADA患者中CPH Ab檢出率明顯高于正常對照和2型糖尿病患者 而且在老年糖尿病GADA陰性患者中CPH Ab陽性率較高 CPH Ab是提高LADA診斷效率的一項(xiàng)新指標(biāo) 與GADA聯(lián)合檢測可提高LADA診斷的敏感性 羧肽酶 H自身抗體 CPH Ab 36 鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ZnT8 胰島 細(xì)胞特異性膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 屬于陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 Zn Co Fe Mn Cd 大家族 對于GADA IA2A IAA ICA陰性患者很重要 檢出率 RIA 60 新發(fā)糖尿病患者 1型糖尿病病程 時(shí)間 年 細(xì)胞功能 糖尿病前期 胰島 細(xì)胞破壞 臨床表現(xiàn) 緩解期 胰島素依賴 100 50 不明誘因 環(huán)境化學(xué)物 病毒感染 0 二級預(yù)防 三級預(yù)防 遺傳傾向 HLA DR3 DQ2 DR4 DQ8 VNTR 胰島素依賴 一級預(yù)防 自身抗體滴度 抗體出現(xiàn)的時(shí)間順序 GAD A Insulin A IA2 A IC A 2型糖尿病自身抗體的檢出率 自身抗體血清檢出率 GADA3619 8ICA2135 8GADA ICA1443 9GADAorICA43011 7 檢測3672例25 65歲臨床診斷2型糖尿病患者GADA和ICA Turneretal 1997 5 20 年輕人檢出率較高 年齡 25 34歲 GADA或ICA檢出率 1型糖尿病的陽性預(yù)測值 取決于自身抗體的數(shù)量和滴度 數(shù)量 763例1型糖尿病患者的一級親屬 Vergeetal 1996 JuvenileDiabetesFoundationUnits 青少年糖尿病基金會(huì) 滴度 101例1型糖尿病患者的一級親屬 Bingleyetal 1994 血清抗體 5年內(nèi)進(jìn)展為糖尿病 GADA 43 GADA IA2A 86 GADA IA2A IAA 100 ICA JDFU 10年內(nèi)進(jìn)展為糖尿病 10 20 43 20 80 61 80 100 LADA診斷的敏感性 單一抗體診斷LADA的敏感性為GADA CPH Ab IA 2A IAA臨床篩查LADA以聯(lián)合檢測GADA和CPH Ab的效率最佳IA 2A和IAA診斷LADA的效率低 42 臨床初診T2DM患者 GAD Ab和ICA檢測 任意一種或以上抗體陽性 二者均陰性 診斷LADA CPH Ab IA2 A IAA檢測 任意一種或以上抗體陽性 三者均陰性 檢測PBMC對胰島相關(guān)抗原的增殖反應(yīng) 陽性反應(yīng) 陰性反應(yīng) 胰島放射性核素掃描 有胰島炎 無胰島炎 排除線粒體基因突變糖尿病及MODY 診斷T2DM 胰島自身抗體檢測的臨床意義 指導(dǎo)糖尿病臨床分型預(yù)測 細(xì)胞功能衰竭在高危人群中篩查1型糖尿病預(yù)測治療的療效 44 指導(dǎo)糖尿病臨床分型 1型糖尿病的臨床表現(xiàn)存在明顯的差異經(jīng)典1型糖尿病常以酮癥酸中毒的方式急性起病 以青少年為多數(shù)LADA則如同2型糖尿病患者一樣緩慢發(fā)展 在成年后起病 最初并不依賴胰島素 45 LADA具有胰島自身免疫異常 細(xì)胞遭自身免疫破壞 隨后可出現(xiàn) 細(xì)胞功能明顯降低 最終口服抗糖尿病藥物失效 必須使用胰島素來控制病情 指導(dǎo)糖尿病臨床分型 46 血清胰島自身抗體是胰島 細(xì)胞自身免疫破壞的標(biāo)志至少有一種以上胰島自身抗體陽性是LADA診斷的重要依據(jù)多種抗體聯(lián)合檢測更有助于鑒別LADA和2型糖尿病 指導(dǎo)糖尿病臨床分型 47 指導(dǎo)糖尿病臨床分型 在 新診斷的1型糖尿病患者干預(yù)研究指南 中 美國糖尿病協(xié)會(huì) 明確規(guī)定了臨床上確診1型糖尿病必須在GADA IAA IA 2A及ICA這四種糖尿病相關(guān)自身抗體中 至少存在一種以上陽性 48 指導(dǎo)糖尿病臨床分型 為了排除可能的干擾 對于IAA陽性者 還需要注意是否接受過胰島素治療 如接受過胰島素治療 其療程必須小于2周 49 胰島自身抗體檢測的臨床意義 指導(dǎo)糖尿病臨床分型預(yù)測 細(xì)胞功能衰竭在高危人群中篩查1型糖尿病預(yù)測治療的療效 50 有多種抗體陽性的患者在診斷時(shí)空腹血清C肽水平已明顯低于僅有一種抗體陽性者 隨訪觀察中多種抗體陽性患者血清C肽水平下降更快 更早出現(xiàn) 細(xì)胞功能衰竭 預(yù)測 細(xì)胞功能衰竭 51 胰島 細(xì)胞功能減退與抗體滴度有關(guān) 高水平的陽性抗體常常提示將來出現(xiàn)完全的 細(xì)胞功能衰竭 低水平者可僅出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的 細(xì)胞功能不全 預(yù)測 細(xì)胞功能衰竭 52 血清抗體在預(yù)測 細(xì)胞功能衰竭時(shí) ICA的陽性預(yù)測值要高于GADA和IA 2A 在診斷糖尿病后 大多數(shù)患者GADA可持續(xù)陽性而ICA陽性患者隨病程進(jìn)展可變成ICA陰性 這種陰性亦提示已經(jīng)出現(xiàn) 細(xì)胞功能的衰竭 預(yù)測 細(xì)胞功能衰竭 53 胰島自身抗體檢測的臨床意義 指導(dǎo)糖尿病臨床分型預(yù)測 細(xì)胞功能衰竭在高危人群中篩查1型糖尿病預(yù)測治療的療效 54 美國1型糖尿病預(yù)防試驗(yàn) Diabetespreventiontrialtype1 中 對1型糖尿病患者親屬中的非糖尿病個(gè)體進(jìn)行了ICA IAA GADA和IA 2A抗體篩查 結(jié)果發(fā)現(xiàn)5 9 的個(gè)體有一種抗體陽性 2 3 有2種以上的抗體陽性 在高危人群中篩查1型糖尿病 55 GADA比ICA敏感 多種抗體聯(lián)合篩查敏感性進(jìn)一步提高 GADA與IA 2A聯(lián)合篩查 靈敏度高于ICA與IA 2A聯(lián)合篩查在隨訪中有些最初僅一種抗體陽性者可轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N抗體陽性 在高危人群中篩查1型糖尿病 56 1型糖尿病可能會(huì)從胎兒或嬰兒時(shí)就已經(jīng)開始 1型糖尿病孕婦在臍帶血中可以檢測到糖尿病相關(guān)的自身抗體 這些抗體可能經(jīng)過血循環(huán)而傳遞給胎兒 臍帶血抗體陽性可能反映胎兒的 細(xì)胞已經(jīng)存在自身免疫 在高危人群中篩查1型糖尿病 57 在高危人群中篩查1型糖尿病 抗體陽性孕婦的嬰兒發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)性為2 3 對于這些特殊群體 進(jìn)行臍帶血糖尿病相關(guān)抗體檢測可有助于嬰幼兒糖尿病的早期發(fā)現(xiàn)與干預(yù) 58 胰島自身抗體檢測的臨床意義 指導(dǎo)糖尿病臨床分型預(yù)測 細(xì)胞功能衰竭在高危人群中篩查1型糖尿病預(yù)測治療的療效 59 預(yù)測治療的療效 胰島移植 部分患者移植后血清GADA和IA 2A抗體水平可升高 原來陰性者可出現(xiàn)陽性 這提示胰島移植引起了自身抗原再次暴露給免疫系統(tǒng) 誘發(fā)自身免疫反應(yīng) 這部分患者移植成功 不依賴胰島素的比例較低 60 預(yù)測治療的療效 胰島移植 移植前后自身抗體均為陰性的糖尿病患者 移植成功 不依賴胰島素的比例較高 故GADA和IA 2A抗體可預(yù)示胰島移植后的效果 其中以GADA水平的變化更為重要 61 預(yù)測治療的療效 干預(yù)治療 1型糖尿病的干預(yù)治療主要是阻斷胰島 細(xì)胞進(jìn)行性的自身免疫性破壞 保護(hù)殘存胰島 細(xì)胞 從而延緩病情進(jìn)展 有多種藥物進(jìn)入研究 目前在臨床上可應(yīng)用免疫抑制劑 如環(huán)孢霉素等 62 預(yù)測治療的療效 干預(yù)治療 免疫抑制劑 環(huán)孢霉素可抑制血清ICA IAA水平 環(huán)孢霉素干預(yù)治療后胰島 細(xì)胞功能可有所恢復(fù) C肽水平升高 部分患者出現(xiàn)臨床緩解 蜜月期 而不需要胰島素治療 63 預(yù)測治療的療效 干預(yù)治療 血清IA 2A對預(yù)測療效有較大的價(jià)值 IA 2A陰性者C肽水平升高更為明顯 臨床緩解率更高 復(fù)發(fā)率 再出現(xiàn)依賴胰島素 較低 環(huán)孢霉素本身對血清IA 2A水平無影響 環(huán)孢霉素治療后血清IA 2A的陽性率以及滴度水平無明顯變化 64 預(yù)測治療的療效 干預(yù)治療 GADA亦可預(yù)示環(huán)孢霉素等應(yīng)用后 細(xì)胞恢復(fù)情況GADA常用于1型糖尿病的免疫預(yù)防監(jiān)測 1型糖尿病病情好轉(zhuǎn)與血清GADA轉(zhuǎn)陰有相關(guān)關(guān)系GADA是目前療效監(jiān)測的較好指標(biāo) 65 由于各種糖尿病抗體具有各自的特點(diǎn)和臨床價(jià)值 單一抗體檢測結(jié)果應(yīng)用于臨床常有較大的局限性 目前逐漸達(dá)成一種共識(shí) 即聯(lián)合檢測多種抗體可提高糖尿病診斷和篩查的敏感性 特異性和準(zhǔn)確性 為臨床診療提供更多有價(jià)值的參考 66 將胰腺細(xì)胞提取的混合蛋白抗原 含有胰島素 谷氨酸脫羧酶和胰島細(xì)胞抗原等多種細(xì)胞蛋白成份 用SDS 聚丙酰胺凝膠電泳 PAGE 按分子量大小依次分開 再通過印跡技術(shù)轉(zhuǎn)移至印跡膜上 其印跡膜條上即含有按分子量大小不同排列的各種胰島細(xì)胞自身抗原成份 女 49歲 2年前因多飲 多食 多尿 消瘦 發(fā)現(xiàn)血糖高 無糖尿病家族史 診斷為2型糖尿病 予美吡噠5 10mg d 二甲雙胍4 6片 d治療 開始1年血糖控制較理想 后血糖漸高 經(jīng)常波動(dòng)在12 28mmol L 體重下降20余斤 后因上感入我院急診 查隨機(jī)BS35 5mmol L 血酮1 9mmol L 入院后 BMI 19 GAD Ab陽性 1 18 IA2 Ab和CPH Ab陰性 C肽值 空腹80pmol L 餐后2小時(shí)110pmol L 餐后2小時(shí)125pmol L 診斷為LADA 應(yīng)用諾和靈 三短一中 胰島素治療 血糖控制滿意 患者如果在服用二甲雙胍等降糖藥前使用胰島素 同時(shí) 進(jìn)行免疫干預(yù)治療有助于阻止免疫性胰島 細(xì)胞破壞或促進(jìn)胰島 細(xì)胞再生修復(fù) 病例 69 謝謝