微生物學和抗生素基礎知識,內(nèi)容概要,微生物學基礎知識 抗菌藥物分類和作用機制 細菌對抗菌藥物的耐藥性,2,細菌細胞的結(jié)構特點,-內(nèi)酰胺類糖肽類,四環(huán)素類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類,氟喹諾酮類,3,細菌的特性,具有細胞壁 菌體形態(tài)不同 對氧氣的需要與否 產(chǎn)生相關的酶 在感染宿主體內(nèi)的生長定位 溶血特性,4,細菌形態(tài),球菌 桿菌,5,細菌對氧氣的需求,需氧菌 厭氧菌 兼性需氧菌,6,細菌產(chǎn)生特定酶的能力,-內(nèi)酰胺酶： 不是正常細菌活動中產(chǎn)生的酶，是細菌特別產(chǎn)生的一種耐藥機制 能夠破壞青霉素類、頭孢菌素類和其他-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構，使這些抗生素失去活性 到現(xiàn)在為止，起碼有200種以上的-內(nèi)酰胺酶已經(jīng)被發(fā)現(xiàn) 凝血酶: 使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白 纖維蛋白可以使細菌形成叢狀堆積，保護這些細菌免受宿主免疫系統(tǒng)的攻擊,7,-內(nèi)酰胺酶分類,根據(jù)酶所水解的抗生素種類分類： 青霉素 頭孢菌素 其它 根據(jù)產(chǎn)酶細菌分類： 革蘭陽性菌：-內(nèi)酰胺酶分泌到細胞壁外，在抗生素進入細菌細胞前將其破壞掉。 革蘭陰性菌：-內(nèi)酰胺酶分泌到胞膜和細胞壁之間，防止-內(nèi)酰胺抗生素與位于胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合 根據(jù)耐藥基因來源分類： 質(zhì)粒介導：編碼-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生的基因通過配接轉(zhuǎn)移在細菌間傳播 染色體來源： -內(nèi)酰胺抗生素廣泛應用造成的選擇壓力致-內(nèi)酰胺抗生素菌株的產(chǎn)生 根據(jù)耐藥基因種類分類 AmpC-內(nèi)酰胺酶：常見于腸桿菌和檸檬酸桿菌，與第三代頭孢菌素的應用增多有關 廣譜-內(nèi)酰胺酶：常見于大腸桿菌、克雷伯菌，能夠水解包括廣譜頭孢菌素的酶,8,溶血能力,-溶血性細菌 -溶血性細菌 -溶血性細菌,9,正常菌群與機會感染,正常菌群：以聚居形式存在于人體的體內(nèi)或體表，正常情況下不引起疾?。▽C體有利） 與有害細菌爭奪營養(yǎng)物質(zhì) 產(chǎn)生對有害細菌有毒性的物質(zhì) 改變環(huán)境條件，如pH、氧氣供應量等，使有害細菌不易生長 正常菌群與病原菌之間的平衡被打破導致疾病發(fā)生 機會性感染：正常情況下對機體不致病的細菌可能因一些原因引起疾病,10,引起醫(yī)院內(nèi)感染的因素,醫(yī)療機構的微生物 病人低下的免疫功能 醫(yī)療機構傳遞感染的鏈 醫(yī)務人員 設備 空氣中的細菌,11,臨床常見細菌的分類（一）,12,臨床常見細菌的分類（二）,13,內(nèi)容概要,微生物學基礎知識 抗菌藥物分類和作用機制 細菌對抗菌藥物的耐藥性,14,濃度依賴性與時間依賴性抗生素,最小抑菌濃度(MIC)：抑制細菌生長需要的最低抗生素濃度 最小殺菌濃度(MBC)：殺滅99.9的細菌所需要的最小抗生素濃度 濃度依賴性抗生素：以高于MIC濃度給藥時，抗菌效能提高 時間依賴性的抗生素：只要維持適當?shù)臐舛?，就可以有持續(xù)的抗菌作用,15,與有效性相關的藥效學因素,%T MIC,MIC,Cmax /MIC,AUC/MIC,16,預測細菌學效果的藥效學參數(shù),17,主要抗生素分類及代表藥,18,主要抗生素分類及代表藥,19,-內(nèi)酰胺抗生素,20,-內(nèi)酰胺抗生素-青霉素類,青霉素類的主要亞類： 青霉素： 青霉素：青霉素G、普魯卡因青霉素、芐星青霉素 苯氧青霉素：青霉素V、非奈西林、芬貝西林、丙匹西林 耐青霉素酶的青霉素類： 甲氧西林 異噁唑類青霉素：苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林 奈夫西林 廣譜青霉素 氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林 抗甲單胞菌青霉素：羧芐西林、替卡西林、哌拉西林 苯咪唑類青霉素：阿洛西林、美羅西林,21,-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合物作用機制（一）,革蘭陰性菌-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生,革蘭陽性菌-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生,22,-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合物作用機制（二）,-內(nèi)酰胺酶抑制劑與細菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶結(jié)合，使其失活，抑制其對-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)構的破壞,23,頭孢菌素抗革蘭陽性和革蘭陰性菌的活性,青霉素類 + + + + +,24,-內(nèi)酰胺抗生素-碳青霉烯類,抗菌譜：鏈球菌、大多數(shù)腸球菌（不包括非-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生而耐青霉素菌株）和葡萄球菌、假單胞菌 給藥途徑：靜脈或肌肉途徑 常見的不良反應：惡心、嘔吐 品種：亞胺培南、美羅培南、厄他培南 亞胺培南：在腎臟由脫氫肽酶代謝，需要與該酶的抑制劑西司他丁合用，降低腎毒性，維持尿路濃度,25,-內(nèi)酰胺抗生素-單環(huán)-內(nèi)酰胺類,氨曲南 抗菌譜（與其他-內(nèi)酰胺抗生素不同）： 僅有一個-內(nèi)酰胺環(huán)，類似氨基糖苷類 對革蘭陰性菌具有良好抗菌活性：腸桿菌和假單胞菌 對需氧革蘭陽性菌和厭氧菌無抗菌活性 靜脈或肌肉注射 不良反應較少,26,氟喹諾酮類藥物,氟喹諾酮類：對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都具有抗菌活性的合成廣譜抗生素 可能導致選擇性壓力： 耐藥菌的產(chǎn)生 給藥途徑：靜脈或口服 不良反應：胃腸道不適、中樞、過敏 兒童慎用：軟骨損害 常用藥物：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星,左氧氟沙星,27,氟喹諾酮類藥物的作用機制,28,氨基糖苷類抗生素,代表藥包括慶大霉素、妥布霉素和阿米卡星、鏈霉素 主要用于治療假單胞菌等需氧革蘭陰性桿菌引起的感染、結(jié)核感染 易引起聽力、腎臟毒性,29,氨基糖苷類抗生素作用機制,作用于細菌核糖體，抑制蛋白質(zhì)合成（與四環(huán)素類抗生素的作用機制相似） 四環(huán)素類抗生素與A位點的結(jié)合是可逆的，氨基糖苷類藥物的結(jié)合是不可逆的,30,氨基糖苷類藥物的聯(lián)合用藥,與細胞壁活性劑，如內(nèi)酰胺類頭孢菌素或萬古霉素聯(lián)合使用，有助于氨基糖苷類藥物進入細菌的細胞質(zhì)，治療腸球菌引起的感染 與抗假單胞菌藥物聯(lián)合用藥，用于治療綠膿桿菌引起的嚴重醫(yī)院感染性肺炎,31,內(nèi)容概要,微生物學基礎知識 抗菌藥物分類和作用機制 細菌對抗菌藥物的耐藥性,32,固有性和獲得性耐藥性,固有耐藥性：耐藥性為某種細菌固有的特點。其原因可能由于細菌缺少對藥物敏感的靶位，或具有天然屏障致藥物無法進入,右圖示：一種細菌的外膜能夠阻止抗生素進入細胞內(nèi),33,固有性和獲得性耐藥性,獲得性耐藥性 ：細菌可以通過基因突變或從其它細菌獲得耐藥基因而產(chǎn)生抗生素耐藥性。,右圖示：細菌獲得了產(chǎn)生b-內(nèi)酰胺酶的基因，從而能夠破壞b-內(nèi)酰胺抗生素,34,選擇性壓力,當抗生素不存在時，人群中大多數(shù)細菌是不耐藥的,2. 當抗生素存在時，耐藥細菌生長、繁殖，而敏感細菌死亡,3. 抗生素存在情況下，選擇性壓力 就促使耐藥性菌株生長,35,基因突變,天然情況下不對抗生素耐藥的細菌可以通過突變獲得新的基因而產(chǎn)生耐藥性。,36,耐藥基因的轉(zhuǎn)移-質(zhì)粒,質(zhì)粒：與染色體不相連、編碼某些性狀的小環(huán)狀DNA。一組稱為耐藥因子（R因子）的質(zhì)粒含有產(chǎn)生抗生素耐藥性的基因。 耐藥基因從耐藥細菌向敏感細菌的轉(zhuǎn)移：配接、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導,37,交叉耐藥性,交叉耐藥：病原體對某種藥物耐藥后，對于結(jié)構近似或作用性質(zhì)相同的藥物也可顯示耐藥性 細菌對一類抗生素中的多種抗生素同時耐藥，這是因為屬于同一類型的抗生素具有相同的作用機制 有些細菌通過交叉耐藥，對多種類型的抗生素耐藥,38,細菌耐藥性的關鍵機制,抗生素滅活：在抗生素到達靶部位之前被滅活 靶部位改變：細菌中與抗生素結(jié)合的部位發(fā)生了變化 抗生素進入靶部位變化：抗生素被阻止進入靶部位,39,促進耐藥性產(chǎn)生的因素,促進耐藥性產(chǎn)生的因素包括： 醫(yī)生濫用和錯用抗生素 可以用一線抗生素治療時，卻首先用二線或三線抗生素啟動治療 一些不需應用抗生素治療的情況下（如病毒性上呼吸道感染時）進行抗生素治療 抗生素應用劑量偏小 病人的依從性差,40,關鍵耐藥性病原菌,41,細菌耐藥性趨勢,耐青霉素肺炎球菌 33分離到的肺炎球菌起碼對一種抗菌藥物耐藥 耐青霉素肺炎球菌株常是多藥耐藥的 耐甲氧西林金葡菌（MRSA)：耐甲氧西林、苯唑西林和萘夫西林比例55，并在增加 耐萬古霉素腸球菌(VRE) 2002年分離的腸球菌中27對萬古霉素耐藥 耐萬古霉素可能將把耐藥基因轉(zhuǎn)給金葡菌，產(chǎn)生多藥耐藥 耐碳青霉烯假單胞菌 亞胺培南是少數(shù)幾種對抗假單胞菌的藥物之一 2002年22.3分離到的假單胞菌耐亞胺培南 耐碳青霉烯不動桿菌： 1997年，233株分離到的不動桿菌中有大約50耐碳青霉烯 廣譜-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌 2002年分離到的大腸桿菌中，6.3對第三代頭孢菌素耐藥 2002年分離到的克雷白菌中，有14對第三代頭孢菌素耐藥,42,細菌耐藥性對策,43,謝謝！,44,