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人民衛(wèi)生出版社藥劑學考試復習提綱

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1、藥劑學復習提綱 緒論 藥劑學(pharmaceutics)是研究藥物制劑的基本理論、處方設計、制備工藝、質(zhì)量控制和合理使用的綜合性應用技術科學。 劑型(dosage form):根據(jù)疾病的診斷、治療和預防的需要而制備的不同給藥形式。 制劑(preparation):根據(jù)藥典、部頒標準或其他法定認可的標準,將藥物制成符合一定質(zhì)量標準的藥劑稱為制劑。 藥劑學的分支學科 1、工業(yè)藥劑學 2、物理藥劑學3、高分子材料學4、生物藥劑學5、藥物代謝動力學6、臨床藥劑學 藥物劑型的分類 (一)按給藥途徑分類 ,(二)按分散系統(tǒng)分類 ,(三)按形態(tài)分類 ,(四)按制法分類。 按分散系統(tǒng)分類

2、: 1.溶液型:芳香水劑、溶液劑、糖漿劑、注射劑、甘油劑、醑劑等。 2.膠體溶液型:膠漿劑、涂膜劑等。 3.乳劑型:口服乳劑、注射乳劑。 4.混懸液型:合劑、洗劑、混懸劑。 5.氣體分散型:氣霧劑。 6.固體分散型:片劑、膠囊劑、丸劑。 輔料在藥物制劑中的作用 1.有利于制劑形態(tài)的形成 2.有利于制備工藝的順利實施 3.提高藥物的穩(wěn)定性 4.調(diào)節(jié)藥物的作用或改善生理需求 GMP是“Good manufacturing practice”的縮寫,即“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”。 GLP是“Good laboratory practice”的簡稱,即藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范

3、。 GCP是“Good clinical practice”的簡稱,即藥物臨床試驗管理規(guī)范。 OTC是“over the counter”的簡稱,即非處方藥。 液體制劑 液體制劑的分類: (一)按分散系統(tǒng)分類 1.均相液體制劑:低分子溶液制劑;高分子溶液制劑 2.非均相液體制劑:溶膠劑、乳劑、混懸劑 (二)按給藥途徑分類 1.內(nèi)服液體制劑 :如合劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑、滴劑等。 2.外用液體制劑 : (1)皮膚用液體制劑 如洗劑、搽劑等。 (2)五官科用液體制劑 如洗耳劑與滴耳劑、 洗鼻劑與滴鼻劑、含漱劑、滴牙劑、涂劑等。 (3)直腸、陰道、尿道

4、用液體制劑 如灌腸劑、灌洗劑等。 ◎液體制劑常用的溶劑 (一)極性溶劑:水、甘油、二甲基亞砜DMSO (二)半極性溶劑:乙醇、丙二醇、聚乙二醇PEG (三)非極性溶劑:脂肪油、液體石蠟、乙酸乙酯 ▲液體制劑常用附加劑:增溶劑、助溶劑、潛溶劑、防腐劑、矯味劑、著色劑、其他。 增溶劑是指能增加難溶性藥物在溶劑中溶解度的表面活性劑。 助溶劑系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性的絡合物、復鹽或締合物等,以增加藥物在溶劑中的溶解度,這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。 潛溶劑:兩種或多種溶劑以一定比例混合使用,形成比單一溶劑更易溶解藥物的混合溶劑,稱為潛溶劑。潛溶的原理是溶劑間形

5、成氫鍵締合或改變了原來溶劑的介電常數(shù)。 常用的防腐劑:對羥基苯甲酸酯(Parabens)也稱尼泊金,苯甲酸與苯甲酸鈉(Benzoic Acid and Sodium Bensoate),山梨酸(Sorbic Acid)、苯扎溴胺(Benzalkonium Bromid)、桉葉油(Eucalyptus oil)、桂皮油、薄荷油、醋酸氯乙定、30%以上的甘油 矯味劑包括甜味劑、芳香劑、膠漿劑、泡騰劑 糖漿劑(syrups)指含藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液。單糖漿(85%g/mL),糖漿劑含糖量不低于65%。 高分子溶液的性質(zhì)及制備 高分子溶液劑是高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液

6、體藥劑,屬于熱力學穩(wěn)定系統(tǒng)。以水為溶劑稱為親水性高分子溶液劑,又稱膠漿劑。 性質(zhì):1. 高分子的荷電性 2. 高分子的滲透壓 3.高分子溶液的粘度和分子量 4.高分子溶液的聚結特性 5.高分子的膠凝性和觸變性 制備:有限溶脹→無限溶脹 溶膠劑的結構和性質(zhì)及制備 溶膠劑是指將固體藥物細微粒子分散在水中形成的非均勻狀態(tài)的液體分散體系。又稱疏水膠體。粒徑在1-100nm之間,屬熱力學不穩(wěn)定系統(tǒng)。 性質(zhì):溶膠的雙電層結構(吸附層和擴散層) 光學性質(zhì):Tyndall現(xiàn)象 電學性質(zhì):界面動電現(xiàn)象 動力學性質(zhì):布朗運動 不穩(wěn)定性: 溶膠屬熱力學不穩(wěn)定系統(tǒng), 主要表現(xiàn)為聚結不穩(wěn)

7、定性和動力不穩(wěn)定性 制備:1.分散法 機械分散法、膠溶法、超聲分散法。 2.凝聚法 物理凝聚法、化學凝聚法 高分子溶液劑與溶膠劑區(qū)別 高分子溶液 溶膠劑 分散相 分子 微粒 熱力學 穩(wěn)定 不穩(wěn)定 外觀 透明溶液 具有乳光 制備 溶解 分散、凝聚 ▲ Stokes定律: 微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質(zhì)的密度差成正比,與分散介質(zhì)的黏度成反比。沉降速度越大,動力穩(wěn)定性越小。 降低沉降速度方法:減少微粒粒徑,增加介質(zhì)粘度,減少微粒與介質(zhì)間密度差(加高分子助懸劑)。 微粒的荷電、微粒的水化也可以提高混懸劑穩(wěn)定性。 絮凝與絮凝劑:混懸劑中

8、加入適量的電解質(zhì),可使ζ電位降低至一定程度(20~25mV),使微粒成疏松的聚集體,振搖后可恢復成均勻的混懸劑,這個現(xiàn)象叫絮凝。其特點為沉降快、有沉降面、沉降體積大,振搖恢復。所加入的電解質(zhì)為絮凝劑。 反絮凝與反絮凝劑:混懸劑中加入電解質(zhì)使ζ電位升高,阻礙微粒之間的碰撞聚集,這個過程稱為反絮凝,這種電解質(zhì)稱為反絮凝劑。如硫酸鋇混懸劑用于造影時,如果服用絮凝塊,造影效果差。 混懸劑的穩(wěn)定劑有助懸劑、潤濕劑、絮凝劑 混懸劑的制備 分散法 親水性藥物:粉碎→研磨→加至量 疏水性藥物:粉碎→加潤濕劑研磨→加至量 質(zhì)重、硬度大的藥物:水飛法粉碎 制備器械:研缽,超聲,均質(zhì)機,膠體磨 凝

9、聚法 物理凝聚法:藥物溶液中加另一種分散介質(zhì) 化學凝聚法:化學反應生成難溶性藥物微粒 評定混懸劑質(zhì)量的方法: 1.微粒大小的測定 2.沉降容積比的測定 3.絮凝度的測定 4.重新分散試驗 5.ζ電位測定 6.流變學測定 沉降容積比:是指沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積比。 乳劑(emulsions)又稱為乳濁液,是兩種互不相溶的液體組成的非均相分散體系。 乳劑特點 1) 吸收快、起效快,生物利用度高 2) O/W乳劑分劑量準確,使用方便 3) 掩蓋藥物不良臭味 4) 提高藥物穩(wěn)定性 5) 改善對皮膚、黏膜的滲透性,減少刺激性 6) 靜脈注射乳劑具有靶向性

10、7) 靜脈營養(yǎng)乳劑作為高能營養(yǎng)輸液 乳劑類型: 乳化劑的種類: 表面活性劑、天然乳化劑(高分子溶液)、固體粉末、輔助乳化劑 根據(jù)給藥途徑選擇乳化劑 口服:天然乳化劑;外用:無刺激性;注射:PC 乳劑的穩(wěn)定性內(nèi)容主要包括:分層、絮凝、轉相、合并與破裂、酸敗。 滅菌制劑 滅菌(sterilization)指用物理或化學等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。 滅菌法(the technique of sterilization)指用殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法或技術。 無菌(sterility)指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中,不得

11、存在任何活的微生物。 無菌操作法(aseptic technique)指在整個操作過程中使產(chǎn)品避免被微生物污染的操作方法或控制技術。 防腐(antisepsis)指用物理或化學方法抑制微生物的生長與繁殖的手段,亦稱抑菌。 消毒(disinfection)指用物理或化學方法殺滅或除去病原微生物的手段。 滅菌與無菌技術目的、標準及原則 目的:安全、穩(wěn)定 滅菌的標準:以殺死芽孢為標準 滅菌的原則:達到滅菌的目的+保證藥物的穩(wěn)定性 滅菌制劑指采用某一物理、化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類制劑。 無菌制劑指采用某一無菌操作方法或技術制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢

12、的一類藥物制劑。包括注射用制劑、眼用制劑、植入型制劑、創(chuàng)面用制劑、手術用制劑 限菌制劑指允許一定限量的微生物存在,但不得有規(guī)定控制菌存在的藥物制劑。 滅菌法分類:物理滅菌法、化學滅菌法、滅菌操作法 注射劑是指不經(jīng)胃腸道的、供注入人體組織或血漿等部位的滅菌制劑。 分類:溶液型注射劑、注射用無菌粉末(粉針劑)、混懸型注射劑、乳劑型注射劑 注射劑的特點 1. 藥效迅速,作用可靠。 2. 適用于不易口服的藥物。 3. 適用于不能口服用藥的病人 4. 可以產(chǎn)生局部定位作用。 5. 使用不便、注射疼痛、制備工藝相對較復雜,故成本較高。 ☆注射劑一般質(zhì)量要求 無菌:不得含有任何活的微

13、生物和芽孢。 無熱原:鱟試劑法和家兔法。 澄明度:不得有肉眼可見的渾濁或異物。 安全性:不引起對組織的刺激性和發(fā)生毒性反應。 滲透壓:輸液要求等滲、等張性。 pH: 4-9。 穩(wěn)定性:物理和化學穩(wěn)定性,產(chǎn)品儲存安全有效。 降壓物質(zhì):符合規(guī)定,確保用藥安全。 注射劑給藥途徑有:皮內(nèi)注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射、脊椎腔注射、動脈內(nèi)注射、其它(心內(nèi)注射、關節(jié)內(nèi)注射、滑膜腔注射、穴位注射、鞘內(nèi)注射) 注射劑處方組分:注射用原料、注射用溶劑、注射用附加劑、注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié) 注射用水是指蒸餾水或去離子水再經(jīng)蒸餾而制得的水,不含熱原。滅菌后就成為滅菌注射用水。蒸

14、餾法、反滲透法制備注射用水。 注射用油指在20℃能夠流動的脂肪酸甘油酯的混合物。 注射用非水溶劑:乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺 注射劑常用附加劑 增加藥物理化穩(wěn)定性、增加主藥溶解度、抑制微生物生長、減輕疼痛、減輕刺激性。 緩沖劑;等滲調(diào)節(jié)劑;增溶、潤濕、乳化劑;麻醉劑;抑菌劑;抗氧劑;螯合劑;助懸劑;填充劑;穩(wěn)定劑;保護劑。 等滲溶液:指與血漿滲透壓相等的溶液,屬于物理化學概念。 等張溶液:指滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液,屬于生物學概念。 ▲氯化鈉等滲當量是指與1g藥物成等滲的氯化鈉重量。 注射劑制備:原輔料準備、注射容器的處理、注射劑的配制與過濾、注射液的灌

15、裝、注射劑的滅菌與檢漏 熱原(Pyrogens)是注射后引起人體致熱反應的物質(zhì)。 熱原的理化性質(zhì):耐熱性:250℃/30-45min;濾過性:1-5nm;被吸附性:活性碳;水溶性;不揮發(fā)性;被強酸、強堿破壞。 污染熱原的途徑 從原料中帶入 從溶劑中帶入 容器、用具、管道和裝置等污染 制備過程中污染 臨床使用時所用器具帶入 熱原的除去方法: 高溫法:250℃30min. 酸堿法:重鉻酸鉀/稀氫氧化鈉 吸附法:活性炭 離子交換法:樹脂 凝膠過濾法:二乙氨基乙基葡萄糖凝膠(分子篩)制備無熱原注射用水。 反滲透法:三醋酸纖維膜 超濾法:3.0~15nm超濾膜有時可除熱原

16、 在注射液生產(chǎn)過程中常常遇到的問題是澄明度、化學穩(wěn)定性、無菌及熱原等問題。 ☆注射劑質(zhì)量檢查:可見異物(白點、纖維、玻璃屑)、不溶性微粒、熱原檢查(家兔法:與人一致;鱟試驗法:原理是利用變形細胞溶解物與內(nèi)毒素的凝聚反應,操作簡單、靈敏度高,用于特殊藥物)、無菌檢查、其他(有關物質(zhì),降壓物質(zhì),異常毒性,刺激性,過敏等) 輸液是指由靜脈滴注輸入人體內(nèi)的大劑量注射液(一次給藥在100mL以上)。不含防腐劑或抑菌劑,補充體液、電解質(zhì),提供營養(yǎng)。 注射用無菌粉末,又稱粉針:臨用前滅菌注射用水溶解后注射,適于對濕、熱敏感的藥物。 眼用制劑供洗眼、滴眼用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑,多為真溶液或

17、膠體溶液。 滴眼劑質(zhì)量要求: pH值:5.0-9.0(兼顧穩(wěn)定性和溶解度) 滲透壓:應與淚液等滲 無菌:外傷(單劑量;絕對無菌);其他可加抑菌劑。 澄明度: 粘度:4.0-5.0cPa.s 穩(wěn)定性 固體制劑 藥物從固體劑型中釋放的理論固體制劑崩解或分散,藥物以分子狀態(tài)溶出,經(jīng)生物膜被吸收。 固體劑型主要制備工藝 藥物 → 粉碎 → 過篩 → 混合 → 造粒 → 壓片 ↓ ↓ ↓ 散劑 顆粒劑 片劑 ↘ ↙ 膠

18、囊劑 Noyes-Whitney方程: dC/dt-藥物的溶出速度; K-溶出速度常數(shù); S-固體藥物與溶出介質(zhì)間的接觸面積; Cs-固體表面層形成的飽和溶液的濃度; C-時間t時藥物在溶出介質(zhì)中的濃度; D—藥物的擴散系數(shù); V—溶出介質(zhì)的量; δ—擴散邊界層厚度。 ☆改善藥物溶出速度的方法: 1.增大藥物的溶出面積:將原料藥加工成細粉后再做成其他固體制劑,通過減小粒徑,增大溶出面積,從而增加藥物的溶出速度。 2.增大溶解速度常數(shù):加強攪拌,減少藥物擴散邊界層厚度或提高藥物的擴散系數(shù)。 3.提高藥物的溶解度:提高溫度,改變晶型,制成固體分散物等。 粉碎

19、機有:研缽、球磨機、沖擊式粉碎機、流能磨 混合常用的方法:攪拌混合、研磨混合、過篩混合 片劑分類:口服片、口腔用片劑、外用片劑 散劑制備:粉碎→過篩→混合(+輔料)→分劑量→質(zhì)檢包裝 散劑的質(zhì)量檢查:粒度、外觀均勻度、干燥失重、裝量差異 顆粒劑的制備:粉碎→過篩→混合(+輔料)→制軟材→制粒 顆粒劑質(zhì)量檢查:外觀、粒度、干燥失重、溶化性、裝量差異 片劑的處方組成、制備方法、片劑輔料的分類、作用,片劑輔料的選用原則。 片劑(tablets)是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑。 直接壓片法:粉末(結晶)直接壓片法、空白顆粒壓片法; 制粒壓片法:濕法制粒壓片法、干法制粒壓

20、片法。 ☆ 片劑常用輔料包括:稀釋劑、濕潤劑與黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑etc (1)稀釋劑:稀釋劑的主要作用是用來增加片劑的重量或者體積。 吸收劑:吸收劑主要用來吸收液體藥物或者油類藥物。 (2)濕潤劑本身沒有黏性,但能誘發(fā)待制粒物料的黏性。 黏合劑對無黏性或黏性不足的物料給予黏性,從而使物料聚結成粒。 (3)崩解劑促使片劑在胃腸液中迅速碎裂成細小顆粒。 (4)助流劑主要降低顆粒之間摩擦力,從而改善粉體流動性,減少重量差異。 抗黏劑主要減輕顆粒、片劑對沖頭及沖模的粘附性。 潤滑劑主要降低顆粒和沖模、片劑和沖模之間摩擦力 (5)著色劑和矯味劑改善口味與外觀。

21、壓縮成形性影響因素 1. 物料的壓縮成形性 2. 藥物的性質(zhì) 3. 粘合劑和潤滑劑 4. 水分和壓力 ☆ 片劑制備中可能發(fā)生的問題及原因分析 裂片-片劑受到振動或經(jīng)放置后,從腰間開裂或頂部脫落一層的現(xiàn)象。 【原因】: 片劑各部分的彈性復原率不同 顆粒過粗、過細、細粉過多 選擇粘合劑不當或用量不足 顆粒中油類成分過多 顆粒過分干燥或藥物失去結晶水 壓力過大或車速過快 沖模不符合要求 【解決辦法】: 換用彈性小,塑性大的輔料 再整?;蛑匦轮屏? 加干粘合劑 加吸收劑或糖粉 噴入適量乙醇 調(diào)節(jié)壓力、車速 換沖模 松片-指片劑的硬度不夠,受振動易散碎的現(xiàn)象。

22、 【原因】: 粘合劑選擇不當或用量不足 顆粒水分不當 含纖維性成分、油性成分較多 沖頭長短不齊 壓力不夠或車速過快 【解決辦法】: 調(diào)粘合劑、加量 控制水分 粉碎細度、吸收油 換沖頭 增壓力、減車速 粘沖-指片劑表面被沖頭粘去一薄層或一小部分,造成片面粗糙不平或有凹陷的現(xiàn)象。 【原因】: 顆粒太潮濕 潤滑劑不足或混合不均 沖模不光滑 【解決辦法】: 保持干燥度 調(diào)節(jié)用量、混合均勻 換沖 片重差異超限-指片劑超出藥典規(guī)定的片重差異允許范圍。 【原因】: 顆粒細粉多或粗細懸殊 顆粒流動性不好 料斗內(nèi)顆粒時多時少 沖頭與??孜呛闲圆缓? 【解決

23、辦法】: 重新制?;虺ミ^多細粉 重新制?;蚣又鲃? 保持1/3量以上 換沖、模圈 崩解遲緩-指片劑的崩解時間超過藥典規(guī)定的要求。 【原因】: 顆粒過硬、過粗 粘合劑粘性太強或用量多 崩解劑不當 疏水性潤滑劑用量太多 壓力太大 【解決辦法】: 粗粒過篩、高濃度乙醇潤濕 調(diào)整粘合劑 調(diào)整崩解劑 減小用量或用親水性潤滑劑 減小壓力 溶出超限-指片劑在規(guī)定時間內(nèi)未能溶出規(guī)定量的藥物。 【原因】: 影響崩解的因素 疏水性藥物 難溶性藥物 【解決辦法】: 加快崩解 加水溶性輔料制成混合物 減小粒徑或增加溶解度 含量均勻度超限-片劑的含量均勻度超過藥典

24、規(guī)定的限度。 【原因】:(對于小劑量的藥物) 混合不均勻 可溶性成分在顆粒間遷移 【解決辦法】: 采用合適的方法混合 翻粒、用流化干燥法 變色與花斑-指片劑表面顏色改變或出現(xiàn)色澤不一致的斑點、陰影或麻點等。 【原因】: 藥物引濕、氧化、變色 混料不勻 有色顆粒松緊不一致 污染壓片機的油污 【解決方法】: 控制濕度、避免接觸金屬 盡量使物料混合均勻 重新制粒 去除油污 疊片-指兩片劑疊壓在一起。 【原因】: 上沖粘片、出片調(diào)節(jié)器 調(diào)節(jié)不當 【解決方法】: 應立即停機檢修,針對 原因分別處理 卷邊-指沖頭與模圈碰撞,使沖頭卷邊,造成片劑表面出現(xiàn)半圓

25、形的刻痕。 【原因】: 指沖頭與模圈碰撞,使沖頭卷邊,造成片劑表面出現(xiàn)半圓形的刻痕。 【解決方法】: 需立即停車,更換沖頭和重新調(diào)節(jié)機器。 臨界相對濕度(Critical relative humidity,CRH)水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下,幾乎不吸濕,而當相對濕度增大到一定值時,吸濕量急劇增加,一般把這個吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為~~。 包衣的目的: 1. 避光,防潮,提高藥物穩(wěn)定性; 2. 改善片劑外觀,使患者易于接受; 3. 不同顏色的包衣可以增加藥物的識別能力,增加用藥的安全性; 4. 掩蓋藥物不良味道; 5. 達到不同的釋放目的。 包衣工藝流程,

26、每一過程的目的、所用材料以及注意事項 防止水分滲入片芯,同時增加片劑的硬度。 消除片劑的棱角、使片面平整。 增加衣層牢固性和甜度,使片劑表面光潔美觀 為了片劑的美觀和便于識別 為了增加片劑的光潔美觀和表面的疏水性。 片芯 隔離層 粉衣層 糖衣層 色衣層 打光 材料:玉米朊、明膠、CAP3-5層 40-50℃ 材料:65-75%糖漿、滑石粉15-18層 40-50℃ 材料:糖漿,用量漸少10-15層 40℃ 材料:糖漿,食用色素8-15層40℃ 材料:蟲蠟、硅油 薄膜包衣工藝與材料 片芯—→噴包衣液—→緩慢干燥—→固化—→緩慢干燥 薄膜包衣

27、材料通常由由高分子材料、增塑劑、速度調(diào)節(jié)劑、增光劑、固體物料、色料和溶劑等。 腸溶性包衣材料:醋酸纖維素酞酸CAP、聚乙烯醇酞酸酯PVAP、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酸酯CAT、羥丙基纖維素酞酸酯HPMCP、丙烯酸樹脂EuS100、EuS100 膠囊劑的制備和質(zhì)量檢查內(nèi)容 硬膠囊劑的制備:空膠囊的制備;填充物料的制備;填充、封口。 軟膠囊劑的制備:滴制法、壓制法 膠囊劑的質(zhì)量檢查:外觀、裝量差異、崩解時限 膠囊壁由明膠、增塑劑、水組成 軟膠囊制備:滴制法、壓制法 滴丸劑的制備 選擇適宜的基質(zhì),確定合適的滴管內(nèi)外口徑,滴制過程中保持恒溫,滴制液液壓恒定,及時冷卻。 ◎滴

28、丸劑常用基質(zhì) 水溶性基質(zhì):聚乙二醇類、聚氧乙烯單硬脂酸酯、硬脂酸鈉、甘油明膠、尿素、泊洛沙姆等。 非水溶性基質(zhì):硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油等。 制備時的冷凝液分為兩類: 水性冷凝液:水、不同濃度的乙醇等,適用于非水溶性基質(zhì)的滴丸。 油性冷凝液:液體石蠟、二甲基硅油、植物油等,適用于水溶性基質(zhì)的滴丸。 膜劑的制備:勻漿制膜法、熱塑制膜法、復合制膜法 氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑 氣霧劑(aerosols)系指藥物與適宜的拋射劑封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓密封容器中制成的制劑。 氣霧劑是由拋射劑、藥物與附加劑、耐壓容器和閥門系統(tǒng)等四部分組成。 氣霧劑作用特點

29、1、氣霧劑的主要優(yōu)點 速效和定位作用 藥物清潔無菌,藥物穩(wěn)定性提高 可避免肝臟首過作用及胃腸道破壞 可以用定量閥門準確控制劑量 2、氣霧劑的缺點 生產(chǎn)成本高 拋射劑的不足(引起局部部位不適與刺激,氟氯烷烴可致敏心臟、造成心律失常,氟氯烷烴可破壞大氣層) 氣霧劑的分類 (一)按分散系統(tǒng)分類:1.溶液型氣霧劑2.混懸型氣霧劑3.乳劑型氣霧劑 (二)按氣霧劑相組成分類:1.二相氣霧劑:即溶液型氣霧劑2.三相氣霧劑:混懸型和乳劑型氣霧劑 (三)按醫(yī)療用途分類:1.呼吸道吸入氣霧劑2.皮膚和粘膜用氣霧劑3.空間消毒用氣霧劑 影響藥物在呼吸道分布吸收的因素 1、呼吸道氣流,2、微

30、粒的大小, 3、藥物的性質(zhì) 提高混懸型氣霧劑穩(wěn)定性方法 1) 水分含量低,不超過0.005% 2) 藥物微粉化,不超過10m 3) 藥物在拋射劑中溶解度盡可能低 4) 可采用混合拋射劑使拋射劑與藥物的比重盡可能一致 5) 添加適當?shù)闹鷳覄? 通常一瓶氣霧劑裝120~200個劑量 拋射劑的作用與分類及填充方法 作為藥物的拋射動力,作為藥物的分散介質(zhì)。 ▲拋射劑的分類:氟氯烷烴類如氟里昂(Freon)、碳氫化合物、壓縮氣體(CO2,N2等) 拋射劑的填充:壓灌法。冷灌法 霧劑、噴霧劑、吸入粉霧劑、吸入劑區(qū)別 氣霧劑(拋射劑)藥物與適宜的拋射劑封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓密封

31、容器中制成的制劑。 噴霧劑(機械作用)借助手動泵的壓力將內(nèi)容物以霧狀等形態(tài)噴出的制劑。 吸入粉霧劑(藥物細粉化)微粉化藥物與載體(或無)以膠囊、泡囊或多劑量儲庫形式,采用特制的干粉吸入裝置,由患者主動吸入霧化藥物的制劑。 吸入劑(藥物揮發(fā)與升華)借主藥本身具揮發(fā)性和升華的特性供患者吸入的制劑。 半固體制劑 軟膏劑是藥物與適宜的基質(zhì)均勻混合制成的具有一定稠度的半固體外用制劑。 ☆軟膏劑基質(zhì)包括 (一)油脂性基質(zhì): 1. 潤滑、無刺激性 2. 適用于表皮增厚、角化、皸裂等皮損 3. 不適于有滲出液的皮膚損傷 4. 用于遇水不穩(wěn)定的藥物:如四環(huán)素等 (二)乳劑型基質(zhì):

32、 W/O型:吸收部分的水分,緩慢蒸發(fā),皮膚有涼爽感,稱俗“冷霜”。 O/W型:即“雪花膏”,其藥物釋放和透皮吸收較快。 適用范圍:適用于亞急性、慢性、無滲出液的皮損,忌用于糜爛、潰瘍、水皰、膿皰癥;遇水不穩(wěn)定的藥物不適用。 (三)水溶性基質(zhì): 能吸收組織滲出液,釋藥速度快,無油膩性,易涂展與洗除。缺點:水分易揮發(fā),易霉敗,潤滑性差。 適用范圍:適用于潤濕、糜爛創(chuàng)面,有利于分泌物的排除。 ☆軟膏劑基質(zhì)的選用 皮膚增厚、角化、皸裂,遇水不穩(wěn)定的藥物:脂溶性基質(zhì) 亞急性、慢性、無滲出的皮膚損傷和皮膚瘙癢癥:乳劑型基質(zhì) 糜爛、潰瘍、水泡及化膿性創(chuàng)面:水溶性基質(zhì) (注:乳劑型和水溶

33、性基質(zhì)需加防腐劑和保濕劑,油脂性基質(zhì)不需要。) ▲羊毛脂有良好吸水性,可吸水形成W/O型乳劑。為了方便使用,常將羊毛脂配成含水羊毛脂,含水羊毛脂含水量30% ▲白凡士林和甲基硅油不能用于眼用軟膏基質(zhì)的配置 ▲一價皂(鈉、鉀、銨的氫氧化物、硼酸鹽或三乙醇胺等有機堿與脂肪酸作用生成一價皂)是O/W型乳劑基質(zhì)。 ▲多價皂(二、三價金屬(鈣、鎂、鋅、鋁)氫氧化物與脂肪酸作用生成多價皂)是W/O型乳劑基質(zhì)。 軟膏劑的制備 1.研磨法:用于半固體油脂性基質(zhì);小量制備;藥物難溶于基質(zhì)中。 2.熔融法:用于油脂性基質(zhì)大量制備,特別適合含有固體成分的基質(zhì),先熔化。 3.乳化法:油相和水相分別加熱

34、,混合,攪拌,放冷即得。 注:與乳化法制備乳劑型基質(zhì)相對照,溶液型或混懸型軟膏主要采用研磨法及熔融法。 ◎軟膏制備中,藥物加入的一般方法 1. 不溶于基質(zhì)→粉碎→與液體研磨→混勻 2. 溶于基質(zhì)中某一成分→溶解后→混勻 3. 溶于基質(zhì)中→制成溶液型的軟膏劑 4. 半固體粘稠性藥物→先與羊毛脂或吐溫混合 5. 幾種藥物產(chǎn)生低共熔時→利用低共熔現(xiàn)象 6. 中藥浸膏或流浸膏→稀釋或濃縮→混合 ▲眼膏常用的基質(zhì)配方:黃凡士林8份、液體石蠟和羊毛脂各1份 混懸型眼膏藥物顆粒必須粉碎過九號篩 水性凝膠基質(zhì)卡波姆特點 由丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)而成;在水中迅速溶脹,但不溶解;分子結構中

35、的羧基使水分散液呈酸性;當用堿中和時,隨大分子的不斷溶解,粘度逐漸上升,在低濃度時形成澄明的溶液,在濃度較大時形成半透明的凝膠;在pH6~11有最大粘度和稠度。 栓劑是指藥物與適宜基質(zhì)制成的有一定形狀供人體腔道給藥的固體狀外用制劑。 油脂性栓劑基質(zhì)有可可豆脂、半合成或全合成脂肪酸甘油酯(半合成椰油脂、半合成山蒼子油脂、半合成棕櫚油脂、硬脂酸丙二醇脂)。 ▲可可豆脂特點:有α、β、β’及γ四種晶型,其中β型最穩(wěn)定,熔點34℃;加膽甾醇或羊毛脂即成W/O型乳化基質(zhì),加親水性乳化劑即成O/W型乳化基質(zhì)。通常應緩緩升溫加熱待固體溶化至2/3,停止加熱,讓余熱使其全部溶化,以避免上述異物體的形成。

36、 全合成脂肪酸甘油酯作為栓劑基質(zhì)是硬脂酸丙二醇脂。 ▲防止以聚乙二醇作基質(zhì)制成栓劑的刺激性:加20%水,用前濕潤或涂一層鯨蠟醇。 栓劑的制備方法 冷壓法:將藥物與基質(zhì)粉末混合均勻,用模型壓制而成。 熱熔法:將加熱熔化的基質(zhì)加入藥物,混勻,倒入??字?,放冷即得。 水溶性基質(zhì)栓劑和脂溶性基質(zhì)栓劑的潤滑劑 油脂性基質(zhì)的潤滑劑:軟肥皂:甘油:95%乙醇=1:1:5 水溶性基質(zhì)的潤滑劑:液體石蠟、植物油等 可可豆脂、PEG不用潤滑劑 置換價:藥物的重量與同體積基質(zhì)重量的比值 影響栓劑藥物全身性吸收的因素 1、生理因素:▲用藥部位(距肛門2cm處)、直腸pH值、有無糞便存在、用藥時

37、間長短 2、藥物的理化性質(zhì):溶解度、粒徑、脂溶性與解離度(弱酸性藥物pKa>4.3;弱堿性藥物pKa<8.5) 3、基質(zhì)和附加劑:油水分配系數(shù)小的基質(zhì)利于吸收、與藥物溶解度相反的基質(zhì)、加適當?shù)谋砻婊钚詣? ▲浸出技術與中藥制劑 中藥浸出制劑的分類 1. 水浸出劑型:如湯劑、中藥合劑等。 2. 含醇浸出劑型:如酊劑、酒劑、流浸膏劑、浸膏劑。 3. 含糖浸出劑型:如內(nèi)服膏劑、沖劑等。 4. 精制浸出劑型:如注射劑、片劑等。 中藥劑型改革的原則:堅持中醫(yī)中藥理論、提高藥效 浸出過程及其影響因素 過程:浸潤→溶解→擴散→置換 ☆ 影響浸出的因素:(一)浸出溶劑(二)藥材粉

38、碎的粒度(三)浸出溫度(四)濃度梯度(五)浸出壓力(六)藥材與溶劑相對運動速度(七)新技術的應用 中藥浸出的方法:煎煮法、浸漬法、滲漉法,大孔吸附樹脂分離技術、超臨界萃取技術。 常用的干燥方法:1.常壓干燥2.減壓干燥3.噴霧干燥4.冷凍干燥 酊劑、流浸膏、浸膏劑中藥物含量的規(guī)定 酊劑:毒、劇藥材,10g原藥材/100mL酊劑,并用含量測定或效價測定來控制。 其它,20g原藥材/100mL酊劑。 流浸膏劑:1g原藥材/1mL流浸膏。 浸膏劑:2~5g原藥材/1g浸膏。 中藥注射劑按組成成分分類:純有效成分注射劑;有效部位注射劑;復方提取物注射劑 藥物溶液形成理論 ▲

39、介電常數(shù)和溶解度參數(shù)與溶劑極性的關系 介電常數(shù)ε:表示將相反電荷在溶液中分開的能力,它反映溶劑分子的極性大小。 介電常數(shù)大的溶劑極性大,介電常數(shù)小的溶劑極性小。 溶解度參數(shù)δi:表示同種分子間的內(nèi)聚力,也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大,極性越大。兩種組分的δi越接近,它們越能互溶。 特性溶解度(intrinsic solubility)指藥物不含任何雜質(zhì),在溶劑中不發(fā)生解離或締合,也不發(fā)生相互作用時所形成飽和溶液的濃度。 平衡溶解度(equilibrium solubility)一般情況下,各種作用達到平衡時的藥物溶解度。又稱表觀溶解度。 ◎影響藥物溶解度的因素及增加

40、藥物溶解度的方法 1. 藥物溶解度與分子結構:相似相溶,有機弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽,在難溶性藥物中加入極性基團 2. 晶格能與水合作用:陽離子半徑越小,水合熱越大,越易溶解 3. 多晶型的影響:無定型溶解度和溶解速度均較結晶型大 4. 粒子大小的影響:溶解度隨粒徑減小而增大 5. 溫度的影響:ΔHs>0,T↑→S↑;ΔHs<0,T↑→S↓ 6. pH值與同離子效應:pH的臨界值pHm,弱堿要低于其pHm,弱酸要高于其pHm;難溶鹽類飽和溶液中含相同離子化合物時,其溶解度下降。 7. 混合溶劑的影響:混合溶劑比例適宜時成為潛溶劑,藥物溶解度出現(xiàn)極大值。 8. 添加物的影響:加入

41、助溶劑、增溶劑促進溶解 ▲影響藥物溶出速度的因素 Noyes-Whitney方程: 1. 固體藥物的粒徑和表面積 2. 溫度 3. 擴散系數(shù) 4. 擴散層的厚度 ▲常通過冰點下降測定滲透壓 影響增溶的因素 增溶劑的種類:聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類 藥物的性質(zhì):分子量越大,增溶量越小 加入順序:常將增溶劑與藥物混合,再溶于水 增溶劑的用量:必須達到有效的含量 增溶劑與助溶劑的區(qū)別 增溶劑 助溶劑 性質(zhì) 表面活性劑 低分子化合物 原理 形成膠團 絡合、復鹽等 使用量 使用量小 使用量大 ▲常采用正辛醇和水來考察藥物脂水分配系數(shù),因為生物膜的

42、δ平均值為21.070.82,很接近正辛醇的δ(21.07)。 滲透壓測定方法 Van’t Hoff滲透壓方程: 冰點下降與摩爾濃度的關系: 通過冰點下降測定滲透壓: (0℃,水冰點降低常數(shù)為1.86) 表面活性劑 表面活性劑:能降低表面張力(或界面張力)的物質(zhì)。 ▲表面活性劑結構主要由非極性基(疏水基)和極性基(親水基)構成的兩親性分子。 溶質(zhì)分子在界面聚集的現(xiàn)象稱為吸附現(xiàn)象。 ☆表面活性劑的分類及代表 一、離子型表面活性劑 (一)陰離子表面活性劑:高級脂肪酸鹽、硫酸化物如十二烷基硫酸鈉、磺酸化物如十二烷基苯磺酸鈉 (二)陽離子表面活性劑:陽性皂,在結構中含

43、有一個五價的氮原子 (三)兩性離子表面活性劑:卵磷脂、氨基酸型和甜菜堿型 二、非離子型表面活性劑 (一)脂肪酸甘油酯,如單硬脂酸甘油酯 (二)多元醇型:蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯 (三)聚氧乙烯型:聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚 (四)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物:泊洛沙姆 ▲開始形成膠束時表面活性劑的濃度稱為臨界膠束濃度(critical micell concentration,CMC)。在增溶時表面活性劑的濃度要大于CMC 親水親油平衡值(HLB):表面活性劑分子中親水和親油基團對油或水的綜合親和力。 ▲不同HLB值表面活性劑的適用范圍:增溶劑(>15),O/

44、W型乳化劑(8-16),潤濕劑與鋪展劑(7-9),W/O型乳化劑(3-8). Krafft點(離子型表面活性劑):表面活性劑隨溫度升高至某一點時,溶解度急劇升高,該點溫度稱為Krafft點。 起曇與曇點(聚氧乙烯型非離子表面活性劑):溫度升高可導致聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂,當溫度升高到一定程度,聚氧乙烯鏈發(fā)生強烈的脫水和收縮,使增溶能力下降,表面活性劑溶解度急劇下降,出現(xiàn)渾濁,稱為起曇。引起起曇的溫度為曇點。 ▲表面活性劑的應用:增溶劑、乳化劑、潤濕劑、起泡劑和消泡劑、去污劑、消毒劑和殺菌劑 ▲目前能用于靜脈給藥的表面活性劑有卵磷脂、泊洛沙姆 表面活性劑的毒性:陽離子型>兩性離子

45、型>陰離子型>非離子型 影響增溶的因素:增溶劑的性質(zhì)、增溶質(zhì)的性質(zhì)、溫度 制劑新技術 固體分散體中的載體材料:水溶性載體材料、難溶性載體材料、腸溶性載體材料 ▲固體分散體的類型:簡單低共熔混合物(Eutectic mixture)、固態(tài)溶液(Solid solution)、共沉淀物(Coprecipitates) 固體分散體制備方法(1)熔融法、(2)溶劑法、(3)溶劑-熔融法、(4)溶劑-噴霧(冷凍)干燥法、(5)研磨法、(6)雙螺旋擠壓法 ☆ 固體分散體速釋和緩釋原理 速釋作用:(1)藥物的高度分散狀態(tài)有利于速釋 (2)載體材料對藥物溶出的促進作用(提高藥物可潤

46、濕性,保證藥物高分散,抑晶作用) 緩釋作用:藥物分散在疏水、脂質(zhì)載體材料形成的網(wǎng)狀骨架結構,減緩溶出和釋放 固體分散體的老化(或陳化)是指由于制備方法不當、保存條件不適當或保存時間過長,使藥物析出結晶或結晶粗化,從而降低藥物溶出速度的現(xiàn)象。 包合技術:指一種分子(客分子)被包藏于另一種分子(主分子)的空穴結構內(nèi),形成包合物(inclusion compound)的技術。 ▲常用的包合材料為環(huán)糊精及其衍生物。常用的環(huán)糊精有α、β、γ-環(huán)糊精,分別由6、7、8個葡萄糖單體組成。其中以β-CYD最為常用。 環(huán)糊精衍生物 水溶性環(huán)糊精衍生物:葡萄糖衍生物、羥丙基、甲基 疏水性環(huán)糊精衍生

47、物:乙基衍生物 包合物制備方法:飽和水溶液法、研磨法、冷凍干燥法、噴霧干燥法 環(huán)糊精在藥劑學上的應用 1.增加不溶性藥物的溶解度 2.提高藥物的穩(wěn)定性 3.液體藥物粉末化與防揮發(fā) 4.降低藥物的毒副作用、刺激性,掩蓋不良氣味 5.提高藥物的生物利用度 6.調(diào)節(jié)釋藥速率 普通乳:液滴大小在1-100um之間,形成乳白色不透明的液體。 亞微乳:乳滴粒徑在100-1000nm范圍,穩(wěn)定性介于納米乳和普通乳之間。 納米乳:粒徑為10-100nm的乳滴分散在另一種介質(zhì)中形成的熱力學穩(wěn)定的膠體溶液。 ☆納米乳與普通乳劑的區(qū)別 普通乳劑 納米乳 粒徑 大于1000nm

48、10~100nm 透光性 不透明、乳白色 透明或半透明 穩(wěn)定性 熱力學不穩(wěn)定 熱力學穩(wěn)定 黏度 較大 較小 表面活性劑量 0.5~10%左右 5~30%左右 助表面活性劑 無 常有 制備 外力作用 自動形成 微囊(microcapsules):系采用天然或合成的高分子材料(囊材)作為囊膜壁殼,將固體藥物或液體藥物(囊心物)包裹而成藥庫型的微型小囊。 ◎囊材的種類 1.天然高分子囊材:明膠、海藻酸鹽、殼聚糖、蛋白類 2.半合成高分子囊材:羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、羥丙基甲基纖

49、維素(HPMC) 3.合成高分子囊材: (1)非生物降解 水不溶解的:聚酰胺、硅橡膠等 水溶解的:丙烯酸樹脂、聚乙烯醇(PVA)等 (2)▲生物可降解:常用的生物降解材料有聚酯類、聚氨基酸類、聚乳酸(PLA)、乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)等。 與明膠作復合囊材通過復凝聚法制備微囊的囊材有:阿拉伯膠、海藻酸鹽、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)。 微囊的制備方法 (一)物理化學法:1.單凝聚法2.復凝聚法3.溶劑-非溶劑法4.改變溫度法5.液中干燥法 (二)物理機械法:1.噴霧干燥法2.噴霧凍結法3.流化床包衣法4.鍋包衣法 (三)化學法:1.界

50、面縮聚法2.輻射化學法 影響粒徑的因素:1.囊心物的大小2.囊材用量3.制備方法4.制備溫度5.攪拌速度6.附加劑的濃度7.囊材相的粘度 微囊中藥物的釋放機理:1.藥物透過囊壁而擴散、2.囊壁的溶解、3.囊壁的消化與降解 納米粒:粒徑為10~100nm由高分子物質(zhì)組成的粒子。 亞納米粒:粒徑100~1000nm由高分子物質(zhì)組成的粒子。 固體脂質(zhì)納米粒(Solid Lipid Nanoparticles,SLN):以生物相容的高熔點脂質(zhì)為骨架材料制成的納米球。 脂質(zhì)體liposomes是由磷脂分子構成的雙分子層囊泡。組成成分是磷脂和膽固醇等。 脂質(zhì)體分類 1.按結構分類:單層脂質(zhì)

51、體(包括小單層脂質(zhì)體、中單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體);多層脂質(zhì)體 2.按性能分類:常規(guī)脂質(zhì)體;特殊性能脂質(zhì)體如溫度敏感脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、長效脂質(zhì)體、轉基因脂質(zhì)體(陽離子脂質(zhì)體) 3.按荷電性質(zhì)分類:中性脂質(zhì)體、負電性脂質(zhì)體、正電性脂質(zhì)體 4.按給藥途徑分類:口服給藥脂質(zhì)體;靜脈滴注脂質(zhì)體;外用脂質(zhì)體;經(jīng)皮給藥脂質(zhì)體;粘膜給藥脂質(zhì)體;肌注、關節(jié)腔等局部注射用脂質(zhì)體;眼部用藥脂質(zhì)體;氣霧化脂質(zhì)體 脂質(zhì)體的制備方法:(一)薄膜分散法(二)逆相蒸發(fā)法(三)冷凍干燥法(四)注入法(五)熔融法 相轉變溫度(phase transition temperature)當溫度升高時,脂

52、質(zhì)體雙分子層中?;鶄冉∮捎行蚺帕凶?yōu)闊o序排列,雙分子層由“膠晶”變?yōu)橐壕B(tài),膜的橫切面增加、厚度減小、流動性增加等,轉變時的溫度為~~。 提高脂質(zhì)體靶向性 1.脂質(zhì)體表面摻入特異性成分 單克隆抗體 糖脂:半乳糖;葡萄糖;甘露糖 2.磁靶向脂質(zhì)體 3.pH敏感脂質(zhì)體的研究 如二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE),pH降低,使脂肪酸羧基質(zhì)子化,形成六方晶相,導致脂質(zhì)體膜融合。 4.溫度敏感脂質(zhì)體的研究 藥物制劑的穩(wěn)定性 Arrhenius方程: 對數(shù)形式為或 k:速度常數(shù) A:頻率因子 E:活化能 R:氣體常數(shù) T:絕對溫度 根據(jù)Arrhenius方程的

53、對數(shù)形式,以lgk對1/T作圖得一直線,此圖稱為Arrhenius圖,直線斜率為-E/2.303RT,由此可計算出活化能E,若將直線外推至室溫,就可以計算出室溫時的速度常數(shù)k25,由k25可求出分解10%所需的時間(即t0.9,有效期)。屬于經(jīng)典恒溫法。 一級或偽一級反應速率方程,及其半衰期和有效期計算式 速率方程: 半衰期(t0.5):ln2/k 或 0.693/k 有效期(t0.9):0.1054/k ☆ 影響藥物制劑穩(wěn)定性因素及穩(wěn)定化方法 一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響 (一)pH值的影響 (二)廣義酸堿催化的影響 (三)溶劑的影響 (四)離子強度的影響 (五)

54、表面活性劑的影響 (六)處方中基質(zhì)或賦形劑的影響 二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響 (一)溫度的影響(Arrhenius方程): (二)光線的影響 (三)空氣(氧)的影響:充惰性氣體如CO2,N2或加入抗氧劑 (四)金屬離子 (五)濕度和水分 (六)包裝材料的影響 三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法 (一)改進藥物劑型或者生產(chǎn)工藝(制成固體制劑,制成微囊或包合物,采用粉末直接壓片或包衣工藝) (二)制成難溶性鹽 (三)制成復合物 (四)制成前體藥物 藥物晶型與穩(wěn)定性的關系 不同晶形的藥物,其理化性質(zhì),如溶解度、熔點、密度、蒸氣壓、光學和電學性質(zhì)發(fā)生改變,穩(wěn)定性也出現(xiàn)

55、差異。不同晶型(結晶的內(nèi)部結構crystal form)與晶態(tài)(結晶的外部形態(tài) crystal habit)的藥物其穩(wěn)定性存在差異。 粉碎、加熱、冷卻、濕法制粒等工藝過程都可能發(fā)生晶型變化。 pHm指pH速度曲線圖最低點所對應的橫坐標,即最穩(wěn)定pH值。 穩(wěn)定性實驗包括影響因素試驗,加速試驗,長期試驗。 ▲影響因素試驗目的:探討藥物的固有穩(wěn)定性,了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與產(chǎn)物,為制劑生產(chǎn)、包裝、貯存提供科學依據(jù)。 ▲加速試驗目的:通過加速藥物的化學或物理變化,預測藥物的穩(wěn)定性,為新藥申報臨床研究與申報生產(chǎn)提供必要的資料。 長期穩(wěn)定性試驗目的:為制定藥物的有效期提供依據(jù)。

56、 影響因素試驗的試驗條件▲ 1.高溫實驗:供試品開口置適宜的潔凈容器中,60℃溫度下放置10天,于第五、第十天取樣,按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測,同時準確稱量供試品試驗前后重量。若供試品有明顯變化(如含量下降5%)則在40℃條件下同法進行試驗。 2.高濕度試驗:供試品開口置恒濕密閉容器中,在25℃ 90%5%條件下放置10天同高溫試驗法取樣進行試驗。若吸濕增重5%以上,則在相對濕度75%5%同法進行試驗。 3.強光照射試驗:供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照容器內(nèi),于照度為4500500LX的條件下放置10天于第五、第十天取樣,按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測,注意供試品的外觀變化。 加

57、速試驗的試驗條件 供試品要求三批,按市售包裝,在溫度402℃,相對濕度75%5%條件下放置6個月。在實驗期間每月取樣一次,按穩(wěn)定性重點項目進行檢測,3個月資料可用于申報臨床試驗,6個月資料可用于申報生產(chǎn)。 對溫度特別敏感的藥物或制劑,預計只能在冰箱內(nèi)(4-8℃)保存使用,此類藥物的加速試驗可在溫度252℃,相對濕度60%5%條件下進行,時間仍為6個月。 乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑泡騰片和泡騰顆粒宜直接采用溫度302℃和相對濕度65%5%條件下進行加速試驗,其它要求與上述相同。 長期穩(wěn)定性試驗的試驗條件 供試品三批,市售包裝,在溫度252℃和相對濕度60%10%條件下放

58、置12個月。每三個月取樣一次,按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測,12個月后仍需進行考察,可分別在18個月、24、36個月取樣進行檢測,將結果與0個月數(shù)據(jù)比較確定產(chǎn)品的有效期。 控釋、緩釋及遲釋制劑 緩釋制劑(Sustained-release preparations)用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到長效作用的制劑。藥物釋放主要是一級速度過程。 控釋制劑(Controlled-release preparations)藥物在預定的時間內(nèi)自動以預定速度釋放,使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。 ☆緩控釋制劑的特點: ①半衰期短或需頻繁給藥的藥物,減少服藥次數(shù),提高病

59、人順應性,使用方便。 ②使血液濃度平穩(wěn),避免峰谷現(xiàn)象,降低藥物的毒副作用。 ③減少用藥的總劑量,用最小劑量達到最大藥效。 ☆不是所有的藥物都適合制成緩控釋制劑,如劑量很大(大于1g)、半衰期很長(大于24h)、不能在小腸下端有效吸收的藥物等。 ☆緩控釋制劑的不足: ①在臨床應用中對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低 ②當藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學特性有所改變時,不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案 ③設備和工藝費用較常規(guī)制劑昂貴 緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法 溶出、擴散、滲透壓、離子交換作用、溶蝕與溶出、擴散相結合 溶出:1.制成溶解度小的鹽或酯2.與高分子化合物生成難溶性鹽3.控制粒子大小 擴散:

60、1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片4.增加粘度以減少擴散速度5.制成植入劑6.制成乳劑 滲透壓:單室滲透泵片、雙室滲透泵片 離子交換作用:水溶性解離型的藥物制成藥樹脂,與胃腸液中陰陽離子交換,置換出藥物離子 溶蝕與溶出、擴散相結合:生物溶蝕性骨架系統(tǒng)、親水凝膠骨架系統(tǒng) 影響口服緩釋、控釋制劑設計的因素(了解) 1.理化因素 (1)劑量:口服單劑量1g以上的藥物不宜制成緩釋制劑。 (2)pKa、解離度和水溶性:非解離型的藥物容易通過脂質(zhì)膜,了解藥物pKa和吸收環(huán)境pH很重要。溶解度很小的藥物(<0.01mg/ml)本身已具有內(nèi)在的緩釋作用。緩釋制劑對藥物溶解度要求的下限為0.

61、1mg/ml。 (3)分配系數(shù):分配系數(shù)過大,藥物與脂質(zhì)膜產(chǎn)生強結合力而不能進入體循環(huán);分配系數(shù)過小,透過膜較難,生物利用度差。 (4)穩(wěn)定性:在胃中不穩(wěn)定的藥物,如丙胺太林,制成緩釋制劑推遲至小腸釋藥比較有利。 在小腸中不穩(wěn)定的藥物,制成緩控釋制劑后,因為會有較多的藥物在小腸段釋放,生物利用度降低。 2.生物因素 (1)生物半衰期:半衰期較短的藥制成緩釋制劑可降低用藥頻率;半衰期過短(<1h),釋藥速率難與消除速率平衡;半衰期較長(>24h),本身已經(jīng)藥效較持久,不必制成緩釋制劑。 (2)吸收:吸收須比釋藥快,否則藥物未釋放完,制劑已離開吸收部位。有特定吸收部位的藥物,應在到達前

62、釋藥,否則不利于吸收。 (3)代謝:由于藥物釋放緩慢,難以使腸壁代謝酶飽和,因此會有較多的藥物轉換成代謝物。這種藥物制成緩釋制劑生物利用度會降低。 ◎緩釋、控釋制劑的常用輔料 (一)骨架材料 1.親水凝膠骨架材料:親水性膠體物質(zhì),如:CMC-Na、HPMC、卡波姆等; 2.溶蝕性骨架材料:巴西棕櫚蠟、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、十八烷醇等; 3.不溶性骨架材料:EC、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷等。 (二)包衣材料 1.不溶性高分子材料,如EC、CA等(半透膜); 2.腸溶性高分子,如丙烯酸樹脂L型(pH>5.5溶解)、S型(pH>7.0溶解)等。 ◎緩控釋制劑:1.骨架型緩控釋制

63、劑2.膜控型緩控釋制劑3.滲透泵片4.植入劑 緩釋、控釋制劑體內(nèi)外評價的方法 體外釋放度試驗、體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗、體內(nèi)外相關性 口服定時釋藥系統(tǒng)Oral chronopharmacologic DDS是疾病發(fā)作時間規(guī)律及藥物特性設計的定時定量釋藥的新型給藥系統(tǒng)。優(yōu)點:避免肝臟首過作用,提高藥物生物利用度;減少給藥次數(shù),避免機體耐藥性。 藥物要求 :發(fā)作有節(jié)律性、而且不需長時間維持體內(nèi)恒定藥物濃度。按制備技術分類:滲透泵定時釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖系統(tǒng)、柱塞型定時釋藥膠囊 口服定位釋藥系統(tǒng)Oral site-specific DDS利用制劑的物理化學性質(zhì)以及胃腸道局部pH值、胃腸

64、道酶、制劑在胃腸道的轉運機制等生理學特性,制備的能使藥物在胃腸道的特定部位釋放的給藥系統(tǒng)。按藥物在胃腸道的釋藥部位分類:胃定位釋藥系統(tǒng)、口服小腸釋藥系統(tǒng)、口服結腸定位釋藥系統(tǒng) 結腸定位釋藥系統(tǒng)優(yōu)點: ① 提高結腸局部藥物濃度,提高藥效,有利于治療結 腸部位病變,如Crohn’s病、潰瘍性結腸炎、結腸癌和便秘等。 ② 可避免首過效應。 ③ 有利于多肽、蛋白質(zhì)類大分子藥物的吸收,如激素 類藥物、疫苗、生物技術類藥物等。 ④ 結腸中的轉運時間很長,可達20~30h, 對緩、控釋制劑,特別是日服一次制劑的開發(fā)具有指導意義。 靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)(targeting drug syst

65、em, TDS),是借助載體、配體或者抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)選擇性地濃集于靶器官、靶組織、靶細胞或細胞內(nèi)結構的給藥系統(tǒng)。 ▲理想的靶向制劑應具備定位濃集、控制釋藥、載體無毒可生物降解三個要素。 ☆靶向制劑分類 (一)按藥物到達的部位,可分為三級:第一級,到達特定的靶組織或靶器官;第二級,到達器官或組織內(nèi)的特定的細胞;第三級,到達靶細胞內(nèi)的特定細胞器。 (二)靶向傳遞機理分類,可分為三類:被動靶向制劑、主動靶向制劑、物理化學靶向制劑 被動靶向制劑靶向原理和決定分布因素 依據(jù)機體不同生理學特性的器官對不同大小微粒不同的阻流性,采用各種載體材料制成各種類型的膠體或混

66、懸微粒,載藥微粒被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細胞攝取,通過正常的生理過程運送至肝肺等靶器官。 其體內(nèi)分布主要取決于兩個因素:粒徑大小和表面特性。 粒徑大?。?.5~10m的毫微粒及微粒大部分聚集于巨噬細胞;小于7m的微粒一般被肝、脾中的巨噬細胞攝?。淮笥?m的微粒通常被肺以機械過濾方式截留。 表面特性:帶負電荷的微粒ζ電勢的絕對值愈大,靜注后愈易為肝的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)截留,而靶向于肝;正電荷的微粒易被肺的毛細血管截留,而靶向于肺。 被動靶向制劑類別:乳劑、脂質(zhì)體、微囊與微球、納米粒。 主動靶向制劑類別:修飾的藥物微粒載體系統(tǒng)、前體藥物和藥物大分子復合物。 物理化學靶向制劑:磁性靶向制劑、栓塞靶向制劑、熱敏感靶向制劑、pH敏感靶向制劑 透皮給藥制劑 透皮給藥系統(tǒng)(TDDS)的優(yōu)點: 1避免了肝首過效應和藥物在胃腸道的降解,提高了治療效果; 2維持恒定的血藥濃度或藥理效應,增強了治療效果,減少了副作用; 3延長作用時間,減少給藥次數(shù),加強患者用藥順應性; 4使用方便,可隨時停藥,特別適合于嬰兒、老人或不宜口服的病人。 TDDS的缺點:

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