噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥 1 概述 噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥HemophagocyticLymphohistiocytosis HLH又名 噬血細(xì)胞綜合征 HemophagocyticSyndrome HPS1952年 Farquhar與Claireaux首先報道以高熱 肝脾淋巴結(jié)腫大 全血細(xì)胞減少為特征主要組織學(xué)表現(xiàn) 組織細(xì)胞 巨噬細(xì)胞過度增生 2 分類 原發(fā)性或遺傳相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征家族性噬血細(xì)胞綜合征已知基因缺陷 穿孔素等 未知基因缺陷免疫缺陷綜合征 CHS GS XLP 繼發(fā)性或獲得性噬血細(xì)胞綜合征感染相關(guān)HLH內(nèi)源因素 腫瘤 結(jié)締組織病等 3 發(fā)病率瑞典 英國 0 12 100 000意大利 0 006 0 118 100 000日本 中國發(fā)病率較高發(fā)病年齡原發(fā)性HLH 出生 2 5歲繼發(fā)性HLH 兒童 成人均可發(fā)病病程7天 5年 平均存活時間為4周骨髓移植或造血干細(xì)胞移植可明顯延長存活時間 流行病學(xué) 4 家族性噬血細(xì)胞綜合征 5 原發(fā)性免疫缺陷病噬血細(xì)胞綜合征 病因 繼發(fā)性HLH 腫瘤 感染 其他 風(fēng)濕免疫病 藥物 免疫缺陷病 7 病因 繼發(fā)性HLH系某種原因活化免疫系統(tǒng)引起的一種反應(yīng)性疾病感染 包括病毒 如EB病毒 巨細(xì)胞病毒 單純皰疹病毒 腺病毒 流感病毒 人細(xì)小病毒B19 副流感病毒等 細(xì)菌 寄生蟲 真菌 立克次體惡性腫瘤 如多發(fā)性骨髓瘤 前列腺癌 淋巴瘤 其中造血系統(tǒng)腫瘤多見某些自身免疫病 川崎病 SLE 全身性硬皮病 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物 苯妥英長時間應(yīng)用可溶性脂肪進(jìn)行胃腸外營養(yǎng) 8 基因缺陷 發(fā)病機制 T細(xì)胞 NK細(xì)胞異?；罨?凋亡缺陷 活化T細(xì)胞 NK細(xì)胞 感染 Th1 Th2 腫瘤細(xì)胞 活化巨噬細(xì)胞吞噬血細(xì)胞 活化T細(xì)胞 巨噬細(xì)胞浸潤組織細(xì)胞因子作用于組織 組織損傷 9 高細(xì)胞因子風(fēng)暴模式 10 病理學(xué) 組織病理學(xué)特征是多系統(tǒng)的良性淋巴細(xì)胞 巨噬細(xì)胞增生浸潤伴明顯的噬血細(xì)胞增多 骨髓單個核細(xì)胞中 巨噬細(xì)胞大于3 或骨髓穿刺巨噬細(xì)胞數(shù)大于2500 ul 巨噬細(xì)胞增多浸潤常見于淋巴結(jié) 肝 脾 骨髓 肺以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)肝活檢有慢性肝炎樣改變脾組織活檢示白髓萎縮 B淋巴細(xì)胞明顯減少神經(jīng)組織病理可見軟腦膜和灰白質(zhì)彌漫地巨噬細(xì)胞增生形成血管套 也可見灶性壞死和廣泛鈣化 壞死灶周圍可見神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生和脫髓鞘改變 11 臨床表現(xiàn) FHL發(fā)病年齡小發(fā)熱肝 脾 淋巴結(jié)腫大皮疹CNS癥狀嗜睡 激惹 驚厥 顱神經(jīng)麻痹 共濟失調(diào) 昏迷等其他呼吸 消化 血液系統(tǒng)等 14 臨床表現(xiàn) sHLH各年齡段均可發(fā)病癥狀 體征與FHL相同感染相關(guān)癥狀 寒戰(zhàn) 肌痛 嗜睡 厭食 呼吸道和消化道癥狀等 15 實驗室檢查 外周血溶血性貧血 高脂血癥 高鐵蛋白血癥 低鈉血癥 低纖維蛋白原血癥 轉(zhuǎn)氨酶 乳酸脫氫酶 膽紅素升高 白蛋白降低 凝血障礙腦脊液檢查總蛋白增多 淋巴細(xì)胞增多 新蝶呤濃度升高骨髓 肝 脾 淋巴結(jié)活檢可見噬血細(xì)胞 早期可正常 16 實驗室檢查 免疫學(xué)NK細(xì)胞活性降低或缺如細(xì)胞因子IL 10 INF IL 2R IL 6 TNF M CSF IL 12 IL 18 IL 6 IL 1升高 且升高比例與疾病嚴(yán)重程度成正比免疫缺陷GS2 CHS HPS XLP1 XLP2 17 診斷 國際組織細(xì)胞學(xué)會HLH 2004符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的一項可診斷HLH 分子生物學(xué)診斷符合HLH符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)8條中的5條 A和B 18 A初診標(biāo)準(zhǔn) 臨床標(biāo)準(zhǔn) 1 發(fā)熱 持續(xù)時間 7天 最高體溫 38 5 2 脾大 肋下 3cm 19 實驗室標(biāo)準(zhǔn)3 血細(xì)胞減少 2 3系受累 非骨髓增生減低或發(fā)育異常所致 Hb 90g LPlt 100 109 LANC 1 0 109 L 4周內(nèi)嬰兒Hb 100g L 4 高甘油三酯血癥和 或低纖維蛋白原血癥空腹甘油三酯 3 0mmol L 265mg dl Fib 1 5g L 20 組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)5 骨髓 肝 脾 淋巴結(jié)活檢可見噬血細(xì)胞 同時無惡性病證據(jù) 21 B新增診斷標(biāo)準(zhǔn) 6 NK細(xì)胞活性降低 數(shù)量可正常7 血清鐵蛋白 500mg L8 可溶性IL 2R CD25 2400u ml 22 1次骨髓檢查沒有發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞 應(yīng)換部位復(fù)查骨穿 可考慮行肝 脾 淋巴結(jié)活檢下列陽性發(fā)現(xiàn)支持診斷 腦脊液單個核細(xì)胞增多或 和蛋白增高肝活檢類似慢性持續(xù)性肝炎 23 陽性家族史有助于原發(fā)性HLH的診斷感染相關(guān)HLH的明確診斷需要有相關(guān)病原體感染的直接證據(jù) 如EB相關(guān)HLH診斷 需證明EB病毒陽性 或血清EB特異抗體升高 24 用細(xì)胞因子變化判斷診療結(jié)果 HLH的輕重在于細(xì)胞因子的多少 尤其 干擾素和IL 10 從而了解CD8 T活化程度 有報道通過測定細(xì)胞因子水平快速診斷HLH 干擾素 5000ng L 6 9 17 3ng L IL 10 100ng L 2 6 4 9ng L 敏感和特異性均達(dá)90 以上 25 治療 治療原則早期診斷 早期治療抑制過度活化的免疫反應(yīng) 控制高細(xì)胞因子血癥病因治療 FHL需造血干細(xì)胞移植sHLH同時治療原發(fā)病 26 基因缺陷 IFN IL 6 GM CSF T細(xì)胞 NK細(xì)胞異?；罨?凋亡缺陷 活化T細(xì)胞 NK細(xì)胞 感染 Th1 Th2 細(xì)胞因子風(fēng)暴 腫瘤細(xì)胞 活化巨噬細(xì)胞吞噬血細(xì)胞 活化T細(xì)胞 巨噬細(xì)胞浸潤組織細(xì)胞因子作用于組織 組織損傷 27 HLH 2004方案 適用于FHL 嚴(yán)重sHLH 總療程40周較HLH 1994突出了CsA早期應(yīng)用 28 早期治療VP16 150mg m22次 周 第1 2周 150mg m21次 周 第3 8周 ANC 0 5 109或BM抑制明顯 停用 29 Dex 第1 2周10mg m2 d第3 4周5mg m2 d第5 6周2 5mg m2 d第7周1 25mg m2 d第8周減?？蓱?yīng)用雷尼替丁等保護胃部藥物 30 CsA 6mg kg dBidp o 據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量 有效谷濃度200mg L 監(jiān)測腎功能IT 病初2周評估CNS癥狀進(jìn)展或CsF細(xì)胞 蛋白持續(xù)增高 予MTX DexIT4周 參考白血病治療劑量 31 維持治療sHLH早期治療病情不穩(wěn)定可予維持治療VP 16150mg m2 1次 2周Dex10mg m2 d 3天 2周維持CsA谷濃度200mg L 監(jiān)測腎功能 32 復(fù)發(fā)HLH治療從第2周重新開始化療難治性HLH治療聯(lián)合化療 CHOP方案 ACOPP方案 ABVD方案 33 抗細(xì)胞因子單克隆抗體 用藥前若相應(yīng)細(xì)胞因子水平升高針對該因子的抗體 實驗證實應(yīng)用后該細(xì)胞因子水平下降臨床癥狀亦有所緩解 如 抗IL 2受體單抗 Daclizumab zanapax 抗TNF 單抗 Infliximab造血干細(xì)胞移植 FHL 重型sHLH 治療新進(jìn)展 34 EB病毒相關(guān)HLH治療 多病情重 預(yù)后差盡早HLH 2004方案治療治療效果欠佳者盡快造血干細(xì)胞移植 35 MAHS治療 腫瘤原發(fā)病治療化療過程中出現(xiàn)MAHS 停止化療 抗感染進(jìn)展迅速者 停止化療 采用04方案 36 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn) 臨床有效性評判 在第2和第4周評估 需達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)體溫正常 脾臟體積縮小 PLT 100 109 L 纖維蛋白原水平正常 血清鐵蛋白下降大于25 以上 37 疾病緩解 non activedisease 需達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)體溫正常 脾臟大小恢復(fù) 少數(shù)病人可持續(xù)存在單純性脾臟輕度腫大 外周血象恢復(fù) Hb 90g L PLT 100 109 L ANC 0 5 109 L 甘油三酯水平恢復(fù) 3mmol L 血清鐵蛋白 500 g L 腦脊液正常 針對初診時腦脊液陽性的病例 對于有檢測條件者 sCD25水平下降 未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者 為疾病活動 activedisease 38 疾病復(fù)發(fā) reactivationofdiesase 處于緩解狀態(tài)的患兒再次出現(xiàn)以下8條中的3條以上 包括3條 發(fā)熱 脾臟腫大 PLT 100 109 L 高甘油三酯血癥 空腹水平 3mmol L 低纖維蛋白原血癥 1 5g L 發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象 血清鐵蛋白升高 血清sCD25 2400U ml 出現(xiàn)新的CNS癥狀可以作為疾病復(fù)發(fā)的一條標(biāo)準(zhǔn) 39 預(yù)后 原發(fā)性HLH預(yù)后差 多呈進(jìn)行性發(fā)展或復(fù)發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累 NK細(xì)胞活性持續(xù)降低提示預(yù)后差化療和骨髓移植的五年生存率分別為10 44 和66 繼發(fā)性HLH依個體而不同EB病毒感染引起的HLH預(yù)后差HLH常見的死亡原因疾病進(jìn)行性發(fā)展疾病復(fù)發(fā)機會性感染出血腫瘤進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)損傷 40 病例摘要1 孫 男 4歲 主因 發(fā)熱2天 皮疹1天 抽搐1次 為主訴入院 入院前2天無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱 體溫39 40 之間 不伴有寒顫 在當(dāng)?shù)赝藷崽幚?入院前36小時 體溫在40 時出現(xiàn)抽搐 持續(xù)3分鐘 自行緩解 入院前1天患兒自頸部出現(xiàn)紅色皮疹 漸延至軀干 四肢 不伴癢感來院診治 查體 神清 咽紅 扁桃體 大 心肺未見異常 肝脾淋巴結(jié)不大 入院后化驗檢查 血尿便常規(guī)無異常 肝功 腎功 血生化未見異常 CSF 診斷 上感 高熱驚厥 41 入院第4天 病人高熱不退 精神恍惚 易激惹 肝肋下2 5cm 脾肋下3cm 皮疹反復(fù)出現(xiàn) 化驗GPT326 L GOT529 L 入院5天肝肋下6cm 脾肋下3cm 消化道出血 PT APTT時間延長 血糖 空腹 26mg L 血氨269mg dL EB病毒抗體IgM IgG 總膽管造影 B超顯示 膽囊壁增厚到1 2cm 診斷 1 病腦2 瑞氏綜合癥3 膽囊炎 4 EB病毒感染 42 入院第9天 出現(xiàn)反復(fù)抽搐 呼吸抑制 氣管插管 同時患兒出現(xiàn)貧血 由入院12g下降到4g 同時出現(xiàn)BPC下降 WBC下降 胸骨 髂骨二次骨穿 出現(xiàn)骨髓三系減低 診斷 骨髓急性增生停滯 43 入院第17天 骨髓見大量噬血細(xì)胞 入院第18天鐵蛋白升高 纖維蛋白原降低0 8g L 空腹甘油三酯 480mg dl 入院第27天 EB病毒抗體IgM 34天病毒分離EB病毒陽性 診斷 EB病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞增多癥 44 病例摘要2 男孩 4歲 幼兒期起病 病史遷延 臨床以反復(fù)發(fā)熱為主要表現(xiàn) 伴有肝脾腫大1年7月 既往史 反復(fù)化膿性中耳炎 鼻竇炎 重癥肺炎3次 查體 神志清楚 稍煩躁 呼吸促 面色蒼黃 雙側(cè)頸部可觸及較多直徑1厘米左右淋巴結(jié) 無壓痛 無粘連 活動度可 咽充血 雙側(cè)扁桃體1度大 雙側(cè)外耳道可見黃色分泌物 鼻扇 三凹征陽性 呼吸頻率40 50次 分 雙肺呼吸音粗 雙下肺可聞及密集細(xì)濕羅音 腹軟 無壓痛及反跳痛 肝臟右肋下4厘米 質(zhì)地中等 脾臟左肋下4厘米 質(zhì)中 45 血常規(guī) 白細(xì)胞1 3X109 HGB 80 65g L PLT 22 79 109 L細(xì)胞免疫 免疫紊亂 NK細(xì)胞比例降低 CD4 CD8比值倒置 體液免疫 IgG3 374g L IgM0 311g L 補體C3 C4正常 淋巴細(xì)胞計數(shù) 正常偏高腹部B超 肝脾彌漫性腫大 肺部CT 雙肺紋理粗重 右上肺大片實變影EB病毒DNA1 2 106 EB病毒IgM IgG 血清鐵蛋白 1500ng l FIB 0 5g l 骨髓增生活躍 可見較多吞噬紅細(xì)胞血小板現(xiàn)象 46 診斷 1 EBV病毒相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征2 支氣管肺炎3 免疫缺陷病 47 進(jìn)一步檢查及最終診斷 穿孔素基因檢查 陰性SAP檢查 SH2D1A基因缺陷最終診斷 X連鎖淋巴增殖綜合征 XLP 48 謝謝 49