《ToGA 研究報(bào)告》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《ToGA 研究報(bào)告（24頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、ToGA 研究報(bào)告ToGA 研究報(bào)告研究報(bào)告: 一項(xiàng)在一項(xiàng)在HER2受體陽(yáng)性的晚期胃癌中采用受體陽(yáng)性的晚期胃癌中采用標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合赫賽汀作為一線治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合赫賽汀作為一線治療方案的III期臨床研究期臨床研究Eric Van Cutsem et al; Abstract LBA4509, ASCO 2009ToGA 研究報(bào)告HER2-陽(yáng)性胃癌患者中使用赫賽汀的原理陽(yáng)性胃癌患者中使用赫賽汀的原理l目前還沒(méi)有全球統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案, 但是基于-氟尿嘧啶 (卡培他濱 / 5-FU) / 鉑類 (順鉑 / 奧沙利鉑)-的化療方案被認(rèn)為是較好的參考方案 有時(shí)也可以加入表柔比星或多西紫杉醇 生物學(xué)制

2、劑仍然在研究當(dāng)中l(wèi)晚期胃癌仍然需要新的治療方法l部分胃腺癌為HER2陽(yáng)性l無(wú)論在體內(nèi)還是體外研究中，均發(fā)現(xiàn)赫賽汀能有效抑制HER2高表達(dá)的胃癌細(xì)胞株Fujimoto-Ouchi et al 2007; Gravalos & Jimeno 2008 ToGA 研究報(bào)告HER2 以及赫賽汀的作用機(jī)理以及赫賽汀的作用機(jī)理HER2 受體受體赫賽汀赫賽汀赫賽汀赫賽汀l抑制HER2陽(yáng)性腫瘤中 HER2介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑l通過(guò)阻斷HER2受體細(xì)胞外區(qū)域分裂來(lái)抑制HER2活性l激活抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用ToGA 研究報(bào)告ToGA 研究的設(shè)計(jì)研究的設(shè)計(jì)HER2-陽(yáng)性晚期胃癌患者 (n=584)5-FU

3、或 卡培他濱a + 順鉑(n=290)Ra由研究者的判別來(lái)選擇GEJ, 胃食管連接部5-FU 或 卡培他濱a + 順鉑+ 赫賽汀(n=294)l 分層因素局部晚期 vs 轉(zhuǎn)移性 胃癌 vs 胃食管結(jié)合部癌可測(cè)量 vs 不可測(cè)量ECOG 評(píng)分 0-1 vs 2卡培他濱 vs 5-FU全球、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放全球、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放III期臨床研究期臨床研究1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009 3807 位患者接受篩選1 810 HER2-陽(yáng)性 (22.1%)ToGA 研究報(bào)告治療方案治療方案l卡培他濱卡培他濱1000 mg/m2 bid d1-14 q3w

4、x 6l5-FU 800 mg/m2/day 持續(xù)靜脈滴注持續(xù)靜脈滴注 d1-5 q3w x 6l順鉑順鉑 80 mg/m2 q3w x 6l赫賽汀赫賽汀 起始劑量起始劑量8 mg/kg， 之后之后 6 mg/kg q3w 直至進(jìn)展直至進(jìn)展ToGA 研究報(bào)告ToGA 研究目標(biāo)研究目標(biāo)l 主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn): 總生存總生存（OS）l 次要研究終點(diǎn)次要研究終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存（無(wú)進(jìn)展生存（PFS）, 疾病進(jìn)展時(shí)間（疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）, 總緩解率（總緩解率（ORR）, 臨床獲臨床獲益率（益率（DCR）, 緩解持續(xù)時(shí)間（緩解持續(xù)時(shí)間（DR）, 生活質(zhì)量（生活質(zhì)量（QoL）, 安全性安全性, 疼痛疼

5、痛強(qiáng)度強(qiáng)度, 止痛劑止痛劑使用劑量使用劑量, 體重變化體重變化, 藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)l 樣本量假設(shè)樣本量假設(shè)中位中位 OS 從從10個(gè)月提高至個(gè)月提高至 13 個(gè)月個(gè)月 (HR 0.77)-水平水平 = 0.05, 80% 把握度把握度所需樣本量所需樣本量: 584位患者位患者 隨機(jī)隨機(jī)1:1分配分配l 統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析第一次預(yù)先計(jì)劃的中期分析在出現(xiàn)第一次預(yù)先計(jì)劃的中期分析在出現(xiàn)230個(gè)期望事件個(gè)期望事件(50%)發(fā)生后發(fā)生后第二次中期分析在獨(dú)立數(shù)據(jù)檢測(cè)委員會(huì)最終確認(rèn)第二次中期分析在獨(dú)立數(shù)據(jù)檢測(cè)委員會(huì)最終確認(rèn)345個(gè)事件個(gè)事件 (75%)發(fā)生后發(fā)生后ToGA 研究報(bào)告主要的患者入排標(biāo)準(zhǔn)主要的

6、患者入排標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)之前的之前的6個(gè)月內(nèi)使用過(guò)輔助化療個(gè)月內(nèi)使用過(guò)輔助化療 針對(duì)晚期病灶使用過(guò)化療針對(duì)晚期病灶使用過(guò)化療充血性心力衰竭或者左心室射血分?jǐn)?shù)（充血性心力衰竭或者左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）基線值）基線值 50%肌酐清除率肌酐清除率 60 mL/minIHC, 免疫組織化學(xué); FISH, 熒光原位雜交; LVEF, 左心室射血分?jǐn)?shù)入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)胃或胃食管胃或胃食管結(jié)合部結(jié)合部腺癌腺癌無(wú)法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤無(wú)法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤具有可測(cè)量病灶具有可測(cè)量病灶 (根據(jù)根據(jù)RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)), 或或不可測(cè)量的不可測(cè)量的可評(píng)可評(píng)估估病灶病灶HER2-陽(yáng)性陽(yáng)性

7、 (通過(guò)中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)通過(guò)中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)) IHC 3+ 和和/或或 FISH+勝任勝任的的臟器功能臟器功能以及以及 ECOG 評(píng)分評(píng)分 2簽署知情同意書(shū)簽署知情同意書(shū)ToGA 研究報(bào)告患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)以及基線特征患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)以及基線特征特征特征F+Cn=290F+C + 赫賽汀赫賽汀n=294性別性別, %男性男性 / 女性女性75 / 2577 / 23中位年齡中位年齡 (年齡范圍年齡范圍) 歲歲59.0 (21-82)61.0 (23-83)中位體重中位體重 (體重范圍體重范圍) 公斤公斤60.3 (28-105)61.5 (35-110)地區(qū)地區(qū), n (%)亞洲亞洲美洲美洲歐洲歐

8、洲其他其他166 (56)26 (9)95 (32)9 (3)158 (53)27 (9)99 (33)14 (5)胃癌的類型胃癌的類型 (中心實(shí)驗(yàn)室評(píng)估結(jié)果中心實(shí)驗(yàn)室評(píng)估結(jié)果)腸型腸型彌漫型彌漫型混合型混合型74.2a8.7a17.1a76.8b8.9b14.3b曾行胃部切除術(shù)曾行胃部切除術(shù)21.424.1入組最多的為韓國(guó)，日本，中國(guó)和俄羅斯入組最多的為韓國(guó)，日本，中國(guó)和俄羅斯 F, 氟尿嘧啶氟尿嘧啶; C, 順鉑順鉑 an=287; bn=293ToGA 研究報(bào)告分層因素分層因素特征特征, %F+Cn=290F+C + 赫賽汀赫賽汀n=294轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性疾病疾病96.696.6可測(cè)量病灶可

9、測(cè)量病灶88.691.5原發(fā)病灶部位原發(fā)病灶部位胃胃胃食管胃食管結(jié)合結(jié)合部部83.416.680.319.7ECOG 評(píng)分評(píng)分 01236.254.59.334.455.410.2氟尿嘧啶氟尿嘧啶卡培他濱卡培他濱5-FU87.912.187.112.9ToGA 研究報(bào)告主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn): OS（總生存）（總生存）時(shí)間 (月)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.002468

10、 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36事件FC + TFC事件事件167182HR0.7495% CI0.60, 0.91p 值值0.0046中位中位OS13.811.1T, 赫賽汀ToGA 研究報(bào)告次要研究終點(diǎn)次要研究終點(diǎn): PFS（無(wú)進(jìn)展生存）（無(wú)進(jìn)展生存）0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34事件2942902582382011821419995626033411728721513393826261614020005.56.70.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0時(shí)間

11、(月)FC + TFC事件事件226235HR0.7195% CI0.59, 0.85p 值值0.0002中位中位PFS6.75.5處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)ToGA 研究報(bào)告次要研究終點(diǎn)次要研究終點(diǎn): 腫瘤緩解率腫瘤緩解率2.4%5.4%32.1%41.8%34.5%47.3%意向治療人群（ITT）總緩解率(ORR)=完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR)p=0.0599p=0.0145F+C + 赫賽汀F+Cp=0.0017患者 (%)CRPRORRToGA 研究報(bào)告有效性分析有效性分析: OS亞組分析亞組分析風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比0.21250.40.634所有所有所有所有5840.60, 0.910.74

12、胃食管胃食管結(jié)合結(jié)合部部原發(fā)病灶部位原發(fā)病灶部位1060.42, 1.080.67胃胃4780.60, 0.960.76地區(qū)地區(qū)亞洲亞洲3190.61, 1.110.82美洲美洲520.21, 0.900.44歐洲歐洲1900.44, 0.890.63其他其他230.48, 3.081.220-1ECOG 評(píng)分評(píng)分5270.56, 0.890.712570.51, 1.790.962790.84603050.49, 0.880.66氟尿嘧啶氟尿嘧啶5-FU730.40, 1.230.70卡培他濱卡培他濱5110.60, 0.950.75分類分類亞組亞組N95% CIHR彌漫型彌漫型胃癌類型胃癌

13、類型510.56, 2.051.07腸型腸型4380.54, 0.880.69混合型混合型910.51, 1.460.861-2轉(zhuǎn)移灶數(shù)目轉(zhuǎn)移灶數(shù)目2980.68, 1.260.9322850.43, 0.770.57HER2 結(jié)果結(jié)果IHC 0/FISH+610.48, 1.760.92IHC 1+/FISH+700.70, 2.201.24IHC 2+/FISH+1590.51, 1.110.75IHC 3+/FISH+2560.41, 0.810.58IHC 3+/FISH-150.20, 3.380.83沒(méi)有沒(méi)有有有曾行胃部切除術(shù)曾行胃部切除術(shù)4511330.720.810.57, 0

14、.910.49, 1.34傾向于使用赫賽汀好傾向于使用赫賽汀好傾向于不用赫賽汀好傾向于不用赫賽汀好ToGA 研究報(bào)告有效性分析有效性分析: OS （HER2狀態(tài)狀態(tài)分分層層）亞組亞組中位中位 OS (月月)所有所有11.113.8vs按之前計(jì)劃的分析按之前計(jì)劃的分析 IHC0/FISH+IHC1+/FISH+IHC2+/FISH+IHC3+/FISH+IHC3+/FISH-7.210.210.812.317.710.68.712.317.917.5探索性分析探索性分析 IHC0 or 1+/FISH+IHC2+/FISH+ or IHC3+8.711.810.016.0vsvs0.20.40.

15、612345vsvsvsvsvs0.921.240.750.580.830.48, 1.760.70, 2.200.51, 1.110.41, 0.810.20, 3.38風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比95% CI 0.740.60, 0.911.070.650.70, 1.620.51, 0.83584617015925615131446N風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比傾向于使用赫賽汀好傾向于使用赫賽汀好傾向于不用赫賽汀好傾向于不用赫賽汀好ToGA 研究報(bào)告113在在IHC2+/FISH+ 或者或者 IHC3+患者患者中的中的 OS (探索性分析探索性分析)1.00.80.60.40.20.036343230282624222

16、0181614121086420時(shí)間 (月)11.816.0FC + TFC事件事件120136HR0.6595% CI0.51, 0.83中位中位OS16.011.8事件0.10.30.50.70.9218 19840531242011228 218196 170170 141142 1121229610075845365395128100039202813處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)ToGA 研究報(bào)告研究中的治療情況研究中的治療情況治療藥物治療藥物F+Cn=290F+C + 赫賽汀赫賽汀n=294中位時(shí)間中位時(shí)間范圍范圍中位時(shí)間中位時(shí)間范圍范圍赫賽汀赫賽汀周期數(shù)周期數(shù)治療持續(xù)時(shí)間治療持續(xù)時(shí)間, 月月劑

17、量強(qiáng)度劑量強(qiáng)度, %8 4.9 100.1 1-49 0.03-33.21 84.8-156.7順鉑順鉑周期數(shù)周期數(shù)治療持續(xù)時(shí)間治療持續(xù)時(shí)間, 月月劑量強(qiáng)度劑量強(qiáng)度, %5 3.4 91.11-160.03-15.19 23.5-103.76 3.5 89.4 1-14 0.03-12.89 52.0-108.6卡培他濱卡培他濱 周期數(shù)周期數(shù)治療持續(xù)時(shí)間治療持續(xù)時(shí)間, 月月劑量強(qiáng)度劑量強(qiáng)度, %5 3.9 86.71-20 0.03-15.65 3.6-110.063.9 85.9 1-20 0.10-16.83 14.3-107.55-FU周期數(shù)周期數(shù)治療持續(xù)時(shí)間治療持續(xù)時(shí)間, 月月劑量強(qiáng)度

18、劑量強(qiáng)度, %4 2.9 95.7 1-11 0.13-7.56 33.4-102.06 3.6 98.3 1-6 0.16-5.10 61.1-101.5ToGA 研究報(bào)告在進(jìn)展后接受的在進(jìn)展后接受的2線治療方案線治療方案治療方案治療方案, n (%)F+C n=290F+C + 赫賽汀赫賽汀n=294進(jìn)行任何方案治療的患者進(jìn)行任何方案治療的患者131 (45)122 (42)化療化療124 (43)113 (38)在在5% 的患者中使用的細(xì)胞毒藥物的患者中使用的細(xì)胞毒藥物多西紫杉醇多西紫杉醇紫杉醇紫杉醇5-FU伊立替康伊立替康順鉑順鉑奧沙利鉑奧沙利鉑S-140 (14)35 (12) 52

19、 (18) 56 (19) 21 (7)20 (7) 21 (7)38 (13)38 (13)53 (18) 47 (16) 21 (7)14 (5) 22 (7)HER2 靶向治療靶向治療 拉帕替尼拉帕替尼 赫賽汀赫賽汀3 (1)2 (1)4 (1)3 (1)放療放療17 (6)17 (6)手術(shù)手術(shù)13 (4)8 (3)ToGA 研究報(bào)告死亡原因死亡原因F+C n=290F+C + 赫賽汀赫賽汀n=294總死亡數(shù)總死亡數(shù), n (%)182 (63)167 (57)因疾病進(jìn)展死亡因疾病進(jìn)展死亡, n (%)167 (57)148 (50)60-天天 死亡死亡, n (%)20 (7)15 (

20、5)與治療相關(guān)的死亡與治療相關(guān)的死亡, n (%)3a (1)10b (3)A敗血癥, 全血細(xì)胞減少, 不知因素B肺炎 (2), 心肌梗死, 不穩(wěn)定性心絞痛 以及心力衰竭, 胃出血, 意識(shí)水平下降,血小板減少, 腎衰, 不知因素(2)ToGA 研究報(bào)告安全性分析安全性分析: 血液學(xué)不良事件血液學(xué)不良事件不良事件不良事件, %F+Cn=290F+C + 赫賽汀赫賽汀n=294所有所有3/4度度所有所有3/4度度中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少貧血貧血血小板減少血小板減少57321113031035352816275125AE, 不良事件ToGA 研究報(bào)告安全性

21、分析安全性分析: 非血液學(xué)不良事件非血液學(xué)不良事件不良事件不良事件, %F+Cn=290F+C + 赫賽汀赫賽汀n=294所有所有3/4度度所有所有3/4度度惡心惡心嘔吐嘔吐疲勞疲勞腹瀉腹瀉便秘便秘?zé)o力無(wú)力黏膜炎黏膜炎體重下降體重下降腹痛腹痛63462828321815141478242322167503537261924231676491410% 的患者中ToGA 研究報(bào)告安全性分析安全性分析: 心臟不良事件心臟不良事件A在基線時(shí)以及每12周測(cè)量; MI, 心肌梗死心臟不良事件心臟不良事件,n（ %）F+Cn=290F+C + 赫賽汀赫賽汀n=294所有所有3/4度度所有所有3/4度度心臟不

22、良事件心臟不良事件, 總數(shù)總數(shù) 18 (6)9 (3)17 (6)4 (1)心力衰竭心力衰竭2 (1)2 (1)1 (1)1 (1)無(wú)癥狀性無(wú)癥狀性 LVEF下降下降a 50% 50% 同時(shí)下降程度同時(shí)下降程度 10%2 (1.1)2 (1.1)14 (5.9)11 (4.6)因心臟不良事件導(dǎo)致死亡因心臟不良事件導(dǎo)致死亡2 (1)心臟停搏心臟停搏; 心源性呼吸停止心源性呼吸停止2 (1)急性心肌梗死急性心肌梗死; 不穩(wěn)定性心絞痛以及不穩(wěn)定性心絞痛以及心力衰竭心力衰竭與與治療治療相關(guān)的不良事件相關(guān)的不良事件2 (1)2 (1)ToGA 研究報(bào)告小結(jié)小結(jié)l ToGA 達(dá)到了主要研究目的和單用化療相比，赫賽汀聯(lián)合化療能減少26%的死亡風(fēng)險(xiǎn) (HR 0.74)赫賽汀能延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者中位生存時(shí)間近3個(gè)月 (11.1 vs 13.8 個(gè)月; p=0.0046)l 所有的次要研究終點(diǎn) (PFS, TTP, ORR, CBR, DoR) 均能顯著提高l 在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合赫賽汀的耐受性非常好：兩組在總的安全性包括心臟不良事件方面沒(méi)有差別ToGA 研究報(bào)告結(jié)論結(jié)論l赫賽汀是第一個(gè)被證明能顯著提高晚期胃癌患者生存率的生物制劑l對(duì)于HER2陽(yáng)性的晚期胃癌患者，赫賽汀聯(lián)合化療是一個(gè)有效的全新治療方案THANK YOU感謝聆聽(tīng)，批評(píng)指導(dǎo)2020