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細(xì)胞分裂和細(xì)胞周期 一切細(xì)胞來自細(xì)胞 1 一切細(xì)胞來自細(xì)胞 2 細(xì)胞周期是指由細(xì)胞分裂結(jié)束到下一次細(xì)胞分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過程 分裂期 M期 無絲分裂 有絲分裂 減數(shù)分裂 前期 中期 后期 末期間期 DNA合成前期 G1期 DNA合成期 S期 DNA合成后期 G2期 3 一 無絲分裂 amitosis 特點(diǎn) 1 不形成紡綞體 也不形成染色體 2 遺傳物質(zhì)不一定平均分配到兩個(gè)子細(xì)胞 4 二 有絲分裂 mitosis 有絲分裂分期 間期 interphase 前期 prophase 前中期 premetaphase 中期 metaphase 后期 anaphase 末期 telophase 其中間期包括G1期 S期和G2期 主要進(jìn)行DNA復(fù)制 中心體復(fù)制 細(xì)胞體積增大等準(zhǔn)備工作 5 1 前期特征 染色質(zhì)凝集 分裂極確定 核仁縮小并解體 凝縮蛋白和染色體凝集 染色體結(jié)構(gòu)維持蛋白 SMC 是20世紀(jì)90年代初發(fā)現(xiàn)的一類蛋白 凝縮蛋白 condensin 由兩個(gè)SMC亞基 Smc2 Smc4 和三個(gè)非SMC亞基組成 是染色質(zhì)的構(gòu)成部分 參與有絲分裂染色體集縮和分離 粘連蛋白 cohesin 由smc1 smc3 scc1 scc3組成蛋白復(fù)合體 促成姐妹染色體之間的締合 6 1 微管的極性 復(fù)習(xí) 細(xì)胞骨架內(nèi)容 微管的組裝和極性 微管是以 二聚體作為基本構(gòu)件進(jìn)行組裝的 并且是以首尾排列的方式進(jìn)行組裝 所以每一根原纖維都有相同的極性 方向由負(fù)極到正極 這樣 組裝成的微管的一端是 微管蛋白亞基組成的環(huán) 而相對的一端是以 微管蛋白亞基組成的環(huán) 極性的另一層涵義是兩端的組裝速度是不同的 正端生長得快 負(fù)端則慢 同樣 如果微管去組裝也是正端快負(fù)端慢 分裂極確定 馬達(dá)蛋白與中心體極向移動 7 2 體內(nèi)組裝 微管組織中心 microtubuleorganizingcenter MTOCs 微管進(jìn)行組裝的區(qū)域 著絲粒 成膜體 中心體 基體均具有微管組織中心的功能 所有微管組織中心都具有 微管球蛋白 這種球蛋白的含量很低 可聚合成環(huán)狀復(fù)合體 像模板一樣參與微管蛋白的核化 幫助 和 球蛋白聚合為微管纖維 8 體內(nèi)組裝 9 微管結(jié)合而起運(yùn)輸作用的馬達(dá)蛋白有兩大類 驅(qū)動蛋白kinesin 動力蛋白dynein 兩者均需ATP提供能量 A 驅(qū)動蛋白 kinesin 發(fā)現(xiàn)于1985年 是由兩條輕鏈和兩條重鏈構(gòu)成的四聚體 外觀具有兩個(gè)球形的頭 具有ATP酶活性 一個(gè)螺旋狀的桿和兩個(gè)扇子狀的尾 向著微管 極運(yùn)輸小泡 10 B 動力蛋白 Dynein 發(fā)現(xiàn)于1963年 由兩條相同的重鏈和一些種類繁多的輕鏈以及結(jié)合蛋白構(gòu)成 其作用主要有以下幾個(gè)方面 在細(xì)胞分裂中推動染色體的分離 驅(qū)動鞭毛的運(yùn)動 向著微管 極運(yùn)輸小泡 11 12 馬達(dá)蛋白與中心體極向移動 動粒微管 kinetochoremt 由中心體發(fā)出 連接在著絲點(diǎn)上 負(fù)責(zé)將染色體牽引到紡錘體上 著絲點(diǎn)上具有馬達(dá)蛋白 星體微管 astralmt 由中心體向外放射出 末端結(jié)合有分子馬達(dá) 負(fù)責(zé)兩極的分離 同時(shí)確定紡錘體縱軸的方向 極性 重疊微管 polarmt或overlapmt 由中心體發(fā)出 在紡錘體中部重疊 重疊部位結(jié)合有分子馬達(dá) 負(fù)責(zé)將兩極推開 有兩類馬達(dá)蛋白參與染色體 分裂極的分離 一類是dynein 另一類是kinesin 13 14 2 前中期特點(diǎn) 核膜崩解 紡錘體形成 染色體向赤道面移動 核膜崩解和蛋白質(zhì)磷酸化 15 紡錘體形成及其機(jī)制 紡錘體 SpindleApparatus 產(chǎn)生于細(xì)胞分裂細(xì)胞分裂前初期 Pre Prophase 到末期 Telophase 的一個(gè)特殊細(xì)胞器 其主要元件包括微管 Microtubules 附著微管的動力分子分子馬達(dá) Molecularmotors 以及一系列復(fù)雜的超分子結(jié)構(gòu) 一般來講 在動物細(xì)胞中 中心體也是紡錘體的一部分 動粒微管形成 16 復(fù)習(xí) 細(xì)胞核內(nèi)容 著絲粒及動粒著絲粒 染色體中將兩條姐妹染色單體結(jié)合起來的區(qū)域 由無編碼意義的高度重復(fù)DNA序列組成 一般位于染色體的主縊痕或染色體端部 使姐妹染色單體連在一起 在其兩側(cè)各有一由蛋白質(zhì)構(gòu)成的動粒 動粒 由多種蛋白質(zhì)在有絲分裂染色體著絲粒部位形成的一種圓盤狀結(jié)構(gòu) 微管與之連接 與染色體分離密切相關(guān) 每一個(gè)中期染色體含有兩個(gè)動粒 位于著絲粒的兩側(cè) 動粒結(jié)構(gòu)域 內(nèi)板 中間間隙 外板中心結(jié)構(gòu)域 富含高度重復(fù)DNA序列 高度濃縮的異染色質(zhì)所組成 配對結(jié)構(gòu)域 姐妹染色單體間的相互作用位點(diǎn) 已知的蛋白有內(nèi)部著絲粒蛋白 INCENP 和染色單體連接蛋白 CLIPS 17 18 中心體放出星體纖維和動粒結(jié)合 動粒微管形成 染色體沿該微管向中心粒移動 來自紡錘體另一面的微管結(jié)合于染色體另一姐妹染色單體的動粒上 實(shí)現(xiàn)了紡錘體雙極對染色體的穩(wěn)定附著 19 3 中期 metaphase 特點(diǎn) 染色體達(dá)到最大程度的聚集 赤道板形成 20 4 后期 anaphase 特點(diǎn) 姐妹染色單體分離 子代染色體形成并移向細(xì)胞兩極 分離染色單體的極向運(yùn)動依靠紡錘體微管的牽引完成 包括過程微管正端的微管蛋白去組裝 縮短長度 帶動染色體的動粒向兩極移動 通過使極性微管延長 細(xì)胞兩極間距離增大 使染色體發(fā)生極向運(yùn)動 21 22 5 末期 telophase 特點(diǎn) 從子染色體到達(dá)兩極 至形成兩個(gè)新細(xì)胞為止的時(shí)期 涉及子核的形成和胞質(zhì)分裂兩個(gè)方面 23 6 胞質(zhì)分裂特點(diǎn) 胞質(zhì)收縮環(huán) 肌動蛋白 肌球蛋白II 及多種結(jié)構(gòu)蛋白 調(diào)節(jié)蛋白組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu) 24 三 減數(shù)分裂 meiosis 定義 減數(shù)分裂是有性生殖個(gè)體形成生殖細(xì)胞過程中發(fā)生的一種特殊分裂方式 經(jīng)兩次細(xì)胞分裂 而DNA只復(fù)制一次 因此子細(xì)胞中染色體數(shù)目減半 2n n 對維持世代遺傳的穩(wěn)定性 生物變異及多樣性具有一定作用 25 26 減數(shù)分裂I前期I 減數(shù)分裂的特殊過程主要發(fā)生在前期I 細(xì)線期 leptotene 合線期 zygotene 粗線期 pachytene 雙線期 diplotene 終變期 diakinesis 27 細(xì)線期 染色質(zhì)開始凝集呈細(xì)絲狀 偶線期 合線期 特點(diǎn) 同源染色體配對 聯(lián)會 synapsis 聯(lián)會 細(xì)線期中兩條同源染色體隨機(jī)排列 到了偶線期同源染色體與核膜相連的部分 端粒 移位在一起 然后它們的側(cè)面沿中軸緊密相貼進(jìn)行配對 形成四分體 聯(lián)會復(fù)合體 在聯(lián)會部位 緊密相貼處 形成一種特殊結(jié)構(gòu) 沿同源染色體縱軸分布 該結(jié)構(gòu)由蛋白質(zhì)構(gòu)成 可分為側(cè)生組分和中央組分 是一暫時(shí)性的結(jié)構(gòu) 28 29 粗線期 染色體明顯變粗變短 同源染色體的非姊妹染色單體間發(fā)生DNA的片斷互換 crossing over 在光鏡下可看到交叉 chiasma 現(xiàn)象 可產(chǎn)生新的等位基因組合 30 雙線期 同源染色體開始逐漸分開 但仍有幾處相連 聯(lián)會復(fù)合體消失 終變期 染色體進(jìn)一步濃縮 交叉端化 2 中期 二價(jià)體排列在赤道面上 染色體的形態(tài)因著絲粒位置不同而異 3 后期 同源染色體在紡綞絲牽引下向兩極移動 非同源染色體自由組合 4 末期 兩極各得到n條染色體 數(shù)目由2n n 31 減數(shù)分裂II可分為前 中 后 末四個(gè)四期 與有絲分裂相似 一個(gè)精母細(xì)胞形成4個(gè)精子 一個(gè)卵母細(xì)胞形成一個(gè)卵子及2 3個(gè)極體 32 33 減數(shù)分裂的生物學(xué)意義 使有性生殖生物體的染色體數(shù)目世代保持恒定 同源染色體配對 交換重組 非同源染色體自由組合形成了眾多的由不同染色體組成的配子 223 增加了變異性 擴(kuò)大了后代的變異范圍 增強(qiáng)了個(gè)體對環(huán)境的適應(yīng)性 為遺傳三大定律的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ) 基因的分離定律基因的自由組合定律基因的連鎖和交換定律 34 35 四 細(xì)胞周期 1 概念 由細(xì)胞分裂結(jié)束到下一次細(xì)胞分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過程 間期 Interphase G1 S G2分裂期 Mphase Mitosis Cytokinesis 36 LelandHartwellBiodesignInstituteCo director CenterforSustainableHealth PaulNurseChiefExecutiveandDirectorFrancisCrickInstitute TimothyHuntCancerResearchUKSouthMimmsUniversityofCambridge 這一研究成果有可能對于攻克癌癥這種頑癥有重大的啟示作用 所有癌細(xì)胞的循環(huán)周期中都存在缺陷 此項(xiàng)重大的發(fā)現(xiàn)只是為研究這一循環(huán)周期對癌細(xì)胞的影響打下了一個(gè)基礎(chǔ) 2001年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎 細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)理 37 Rao和Johnson 1970 1972 1974 將Hela細(xì)胞同步于不同階段 然后與M期細(xì)胞混合 在滅活仙臺病毒介導(dǎo)下 誘導(dǎo)細(xì)胞融合 發(fā)現(xiàn)與M期細(xì)胞融合的間期細(xì)胞產(chǎn)生了形態(tài)各異的早熟凝集染色體 prematurelycondensedchromosome PCC 這種現(xiàn)象叫做早熟染色體凝集 prematurechromosomecondensation G1期PCC為單線狀 因DNA未復(fù)制 S期PCC為粉末狀 因DNA由多個(gè)部位開始復(fù)制 G2期PCC為雙線染色體 說明DNA復(fù)制已完成 38 1960sLelandHartwell以芽殖酵母為實(shí)驗(yàn)材料 利用阻斷在不同細(xì)胞周期階段的溫度敏感突變株 分離出了幾十個(gè)與細(xì)胞分裂有關(guān)的基因 celldivisioncyclegene CDC 如芽殖酵母的cdc28基因 在G2 M轉(zhuǎn)換點(diǎn)發(fā)揮重要的功能 Hartwell還通過研究酵母菌細(xì)胞對放射線的感受性 提出了checkpoint 細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn) 的概念 意指當(dāng)DNA受到損傷時(shí) 細(xì)胞周期會停下來 39 1970sPaulNurse等人以裂殖酵母為實(shí)驗(yàn)材料 同樣發(fā)現(xiàn)了許多細(xì)胞周期調(diào)控基因 如 裂殖酵母cdc2 cdc25的突變型和在限制的溫度下無法分裂 wee1突變型則提早分裂 而cdc25和wee1都發(fā)生突變的個(gè)體卻會正常地分裂 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)cdc2和cdc28都編碼一個(gè)34KD的蛋白激酶 促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)行 而weel和cdc25分別表現(xiàn)為抑制和促進(jìn)CDC2的活性 40 1983年TimothyHunt首次發(fā)現(xiàn)海膽卵受精后 在其卵裂過程中兩種蛋白質(zhì)的含量隨細(xì)胞周期劇烈振蕩 在每一輪間期開始合成 G2 M時(shí)達(dá)到高峰 M結(jié)束后突然消失 下輪間期又重新合成 故命名為周期蛋白 cyclin 后來在青蛙 爪蟾 海膽 果蠅和酵母中均發(fā)現(xiàn)類似的情況 各類動物來源的細(xì)胞周期蛋白mRNA均能誘導(dǎo)蛙卵的成熟 41 細(xì)胞周期的生物化學(xué)事件 G1期 DNA合成前期DNA復(fù)制相關(guān)蛋白的合成細(xì)胞生長相關(guān)蛋白的合成觸發(fā)蛋白等的合成 S期 DNA合成期DNA和組蛋白合成中心粒復(fù)制 G2期 DNA合成后期微管及其染色體凝集相關(guān)蛋白合成 M期 有絲分裂 減數(shù)分裂 42 細(xì)胞周期長度 Someeukaryoticcellcycletimes ThegreatestvariationoccursinthedurationofG1 增殖型細(xì)胞 細(xì)胞周期中能持續(xù)分裂的細(xì)胞 包括上皮基底型細(xì)胞 部分骨髓細(xì)胞 性細(xì)胞等 暫不增殖型細(xì)胞 細(xì)胞在受到刺激后進(jìn)入細(xì)胞周期開始分裂的細(xì)胞 包括肝臟和腎臟細(xì)胞等 不增殖型細(xì)胞 結(jié)構(gòu)和功能都高度特化的 致死也不分裂的細(xì)胞 包括神經(jīng)細(xì)胞 肌肉細(xì)胞及成熟紅細(xì)胞等 43 2 細(xì)胞周期調(diào)控1 細(xì)胞周期所需蛋白和激酶 特點(diǎn) 在細(xì)胞周期中呈周期性變化 含有一段約100個(gè)氨基酸的保守序列 稱為周期蛋白框 介導(dǎo)周期蛋白與CDK結(jié)合 作用 激活CDK 引導(dǎo)CDK作用于不同底物 已知30余種 在脊椎動物中為A1 2 B1 3 C D1 3 E1 2 F G H等 分為4類 G1型 G1 S型 S型 M型 細(xì)胞周期蛋白 cyclin 44 45 細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶 cyclin dependentkinase Cdk 在動物中已知8種CDK 均含有一段相似的激酶結(jié)構(gòu)域 這一區(qū)域有一段保守序列 即PSTAIRE 與周期蛋白的結(jié)合有關(guān) CDK活性周期性變化啟動和調(diào)節(jié)DNA復(fù)制 有絲分裂與細(xì)胞質(zhì)分裂 46 47 CDK cyclin復(fù)合體 48 2 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的活化 Cdk的兩個(gè)氨基酸殘基位點(diǎn)的磷酸化和其活性有密切的關(guān)系 Thr161位于T環(huán)上 磷酸化后結(jié)合能力增強(qiáng) Cdk活性增高 Tyr15存在于Cdk與ATP結(jié)合的區(qū)域 其磷酸化發(fā)生于Thr161前 當(dāng)Thr161被磷酸化后 Tyr15再發(fā)生去磷酸化 cdk被激活 49 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白 Cdkinhibitorprotein CKI CDKinhibitor CKI對細(xì)胞周期起負(fù)調(diào)控作用 分為 Ink4 Inhibitorofcdk4 P16ink4a P15ink4b P18ink4c P19ink4d 特異性抑制cdk4 cyclinD1 cdk6 cyclinD1 Kip Kinaseinhibitionprotein P21cip1 P27kip1 P57kip2 抑制大多數(shù)CDK的激酶活性 P21cip1還能與DNA聚合酶 的輔助因子PCNA結(jié)合 直接抑制DNA的合成 50 51 3 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制 CDI的抑制作用 Cdk的磷酸化調(diào)控 Weel促磷酸化 Cdc25去磷酸化 52 SKP1 CUL1 F box proteincomplex SCF andtheAPC C SCFactivityisinvolvedinG1 Stransition whereasAPC CregulatestheprogressionthroughmitosisandG1 4 細(xì)胞周期蛋白及其激酶的泛素化降解 53 54 2 細(xì)胞周期各期特點(diǎn)和調(diào)控 G1期 gap1 指從有絲分裂完成到DNA復(fù)制之前的間隙時(shí)間 染色質(zhì)去凝集 合成某些RNA及蛋白質(zhì) 為DNA復(fù)制作準(zhǔn)備 RNA聚合酶活性增高 蛋白質(zhì)含量增加 觸發(fā)蛋白 鈣調(diào)蛋白蛋白質(zhì)磷酸化 組蛋白和非組蛋白 細(xì)胞膜對物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)作用增強(qiáng) 55 G1期調(diào)控 56 57 S期 synthesisphase DNA復(fù)制期DNA復(fù)制組蛋白合成組蛋白持續(xù)磷酸化中心粒復(fù)制 58 S期調(diào)控 復(fù)制前復(fù)合體 pre RC 起點(diǎn)識別復(fù)合體 ORC Cdc6 Mcm S Cdk cyclinA Cdk2 ORC磷酸化激活復(fù)制點(diǎn) 激活Mcm的解旋酶功能 復(fù)制后磷酸化復(fù)制前復(fù)合體使Cdc6降解 同時(shí)使Mcm向核外轉(zhuǎn)運(yùn) 阻止DNA復(fù)制再次啟動 磷酸化cdc6 ORC Mcm 59 G2期 gap2 指DNA復(fù)制完成到有絲分裂開始之前的一段時(shí)間 合成某些RNA及蛋白質(zhì) 其它結(jié)構(gòu)物質(zhì)和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)也為細(xì)胞分裂進(jìn)行了必要的準(zhǔn)備 合成紡錘絲所需的微管蛋白促成熟因子 MPF 形成分裂期所需的蛋白質(zhì)中心體體積增大移向兩極 60 Rao和Johnson將Hela細(xì)胞同步于不同階段 然后與M期細(xì)胞混合 誘導(dǎo)細(xì)胞融合 發(fā)現(xiàn)與M期細(xì)胞融合的間期細(xì)胞產(chǎn)生了形態(tài)各異的早熟凝集染色體 這種現(xiàn)象叫做早熟染色體凝集 提示M期中有促進(jìn)染色質(zhì)凝集的因子 早在1960 s Y Masui等首先在非洲爪蟾中發(fā)現(xiàn) 成熟卵母細(xì)胞中存在一種物質(zhì) 把這種物質(zhì)注射到未成熟卵母細(xì)胞中 會加速它進(jìn)行減數(shù)分裂而成熟 因此他們把這種物質(zhì)叫作 成熟促進(jìn)因子 MPF 61 62 染色質(zhì)凝集 核膜崩解 細(xì)胞器破碎 紡錘體形成 63 64 細(xì)胞周期檢查點(diǎn) checkpoint 是細(xì)胞周期 cellcycle 中的一套保證DNA復(fù)制和染色體 chromosome 分配質(zhì)量的檢查機(jī)制 是一類負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制 當(dāng)細(xì)胞周期進(jìn)程中出現(xiàn)異常事件 如DNA損傷或DNA復(fù)制受阻時(shí) 這類調(diào)節(jié)機(jī)制就被激活 及時(shí)地中斷細(xì)胞周期的運(yùn)行 待細(xì)胞修復(fù)或排除故障后 細(xì)胞周期才能恢復(fù)運(yùn)轉(zhuǎn) 根據(jù)在細(xì)胞周期中的時(shí)間順序 可分為三類 1 G1Checkpoint2 G2Checkpoint3 MetaphaseCheckpoint根據(jù)調(diào)控內(nèi)容 可分為三類 1 DNA損傷檢查點(diǎn) 負(fù)責(zé)查看DNA有無損傷 2 DNA復(fù)制檢查點(diǎn) 負(fù)責(zé)DNA復(fù)制的進(jìn)度 3 紡錘體組裝檢查點(diǎn) 管理染色體的正確分配已否 65 Thesummaryofcell cyclecontrolsystem 66 內(nèi)在和外在因素在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用 67 68 69 3 細(xì)胞周期檢測方法 標(biāo)記有絲分裂百分率法 percentagelabeledmitoses PLM 對測定細(xì)胞進(jìn)行脈沖標(biāo)記 定時(shí)取材 利用放射自顯影技術(shù)顯示標(biāo)記細(xì)胞 通過統(tǒng)計(jì)標(biāo)記有絲分裂細(xì)胞百分?jǐn)?shù)的辦法來測定細(xì)胞周期 放射標(biāo)記物為3H或者14C標(biāo)記的TDR 70 流式細(xì)胞儀檢測 71 72