國家食品藥品監(jiān)督局藥品審評中心原副主任 研究員孔英梅 化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及常見問題分析 1 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品 2 改變給藥途徑尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑 3 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品 4 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根 堿基 或者金屬元素 但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 5 改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型 但不改變給藥途徑的制劑 6 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑 注冊分類 幻燈片1 注冊分類及申報(bào)資料項(xiàng)目要求 幻燈片1 1 5的要求國產(chǎn)原料藥 1 原料藥生產(chǎn)企業(yè)的 營業(yè)執(zhí)照 2 藥品生產(chǎn)許可證 3 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 認(rèn)證證書 4 銷售發(fā)票 5 檢驗(yàn)報(bào)告書 6 藥品標(biāo)準(zhǔn)等 進(jìn)口原料藥 1 進(jìn)口藥品注冊證 或者 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證 2 口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書 3 藥品標(biāo)準(zhǔn)等 幻燈片1 2 No 8原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料 制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料 No 9確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 No 10質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 No 14藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 幻燈片2 No 8原料藥生產(chǎn)工藝1 工藝路線有依據(jù) 2 操作步驟要具體 3 注意對中試工藝的研究 幻燈片3 工藝路線有依據(jù)1 創(chuàng)制的 說明設(shè)計(jì)的依據(jù)和原理 2 仿制的 提供幾種不同的文獻(xiàn)路線 分析比較各路線的優(yōu)缺點(diǎn) 說明不采用路線的原因 詳述采用路線的理由 注意 有無改進(jìn) 如有改進(jìn) 詳述如何改進(jìn) 改進(jìn)依據(jù) 幻燈片3 1 操作步驟要具體1 合成流程圖 2 每步操作的文字說明 參數(shù)范圍 收率 3 詳述末步反應(yīng)及原料藥的分離純化過程 4 提供實(shí)際操作的一個(gè)實(shí)例 幻燈片3 2 每一步操作的文字說明1 反應(yīng)所用典型設(shè)備 2 反應(yīng)物 起始原料 中間體 3 采用的溶劑 催化劑或試劑名稱及其數(shù)量 4 反應(yīng)條件 如 反應(yīng)溫度 時(shí)間 壓力 PH等 5 各步反應(yīng)終點(diǎn)的控制措施 6 混合及分離過程 7 起始原料及中間體可能純化過程 8 收率范圍 粗品 純品 純品重量和百分比 幻燈片3 2 1 No 8制劑的處方和工藝1 完整的處方及依據(jù) 臨床需要 原料藥理化特性2 詳細(xì)的處方篩選過程3 工藝流程圖4 輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5 合理詳細(xì)制備工藝 尤其是中試生產(chǎn)規(guī)模工藝 幻燈片4 制劑處方依據(jù)1 臨床需要 急癥用藥 硝酸甘油口含片 長期用藥 糖尿病患者服用控釋片 老年用藥 兒童用藥2 原料藥本身的理化特點(diǎn) 穩(wěn)定性情況 幻燈片4 1 詳細(xì)的處方篩選1 主藥與輔料的相互作用研究 2 包裝材料對主藥和輔料的影響 3 篩選方法的建立 優(yōu)選法 拉丁方設(shè)計(jì)法 平行比較法4 選擇輔料的作用 選定輔料的依據(jù) 數(shù)量確定 不同輔料 同種作用的輔料 5 評價(jià)指標(biāo) 考察項(xiàng)目 據(jù)劑型特點(diǎn)而確定 基本性能評價(jià) 穩(wěn)定性評價(jià) 影響因素試驗(yàn) 幻燈片4 2 制劑輔料的要求 藥監(jiān)注函568號文 1 國家標(biāo)準(zhǔn) 中國藥典 部頒 2 進(jìn)口輔料附進(jìn)口許可證 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及口岸檢驗(yàn)報(bào)告3 習(xí)用輔料 提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4 特殊需要 用量較小輔料 指國外藥典上收載 國外制劑上使用過的輔料 提供依據(jù) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)結(jié)果 5 食品添加劑 提供依據(jù) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 6 國內(nèi)外未使用過輔料 按新輔料與制劑同時(shí)申報(bào) 幻燈片4 2 1 制劑中試生產(chǎn)規(guī)模1 基于小試制劑處方和制備工藝 儀器設(shè)備和操作流程 2 放大試驗(yàn) 盡量與大生產(chǎn)接近 至少以10000為計(jì) 3 連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評定 4 自檢和省級藥檢所復(fù)核后可用于臨床研究 幻燈片4 3 在No 8原料藥申報(bào)資料中存在的問題1 缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo) 亦無文獻(xiàn)參考數(shù)據(jù) 尤其是分子結(jié)構(gòu)中 有多個(gè)手性碳的立體異構(gòu)體 2 關(guān)鍵 外購 中間體無可靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 3 無反應(yīng)終點(diǎn)控制的方法 4 三廢處理簡單 實(shí)例分析存在的問題 幻燈片5 在No 8制劑申報(bào)資料中存在問題1 輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用 2 設(shè)計(jì)處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì) 3 缺少所研制劑型特點(diǎn)評價(jià) 4 制劑工藝不合理 5 缺少中試放大試驗(yàn)考察 實(shí)例分析存在問題 幻燈片6 No 9確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份1 測試樣品的要求 純度 99 按申報(bào)生產(chǎn)工藝所制訂 2 對照品的要求 合法的來源證明 批號 純度 包括提取 精制方法 3 測試的方法 元素分析 IR UV NMR MS 單晶X 射線衍射 熱分析 差熱 熱重 4 選擇結(jié)構(gòu)確證方法 據(jù)樣品特點(diǎn) 區(qū)別對待5 解析要全面 分析須正確 幻燈片7 元素分析要求1 詳細(xì)說明使用儀器 測試方法及條件 尤其測試樣品的預(yù)處理方法條件 2 除氧外 其余各元素均應(yīng)測定 除C H N外 其他元素測定采用的方法和條件 3 同一樣品測定兩次 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)列出 不可取平均值 4 列出計(jì)算理論值所依據(jù)的分子式 包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑 5 不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素分析 幻燈片7 1 紅外吸收光譜 IR 分析要求1 對儀器的波數(shù)和分辨率進(jìn)行校正 附校正圖 2 供試品制備 溴化鉀壓片法 氯化鉀壓片法 糊法 避免晶型發(fā)生變化 3 制圖要求 基線控制在90 透光率以上 最強(qiáng)吸收峰在10 透光率以下 不得截止 4 解析 歸屬 每一官能團(tuán)的特征譜及相關(guān)譜帶 有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析 注意合成過程中特定基團(tuán)的變化 如酯化 成鹽等 說明相對應(yīng)的特征譜帶的改變 幻燈片7 2 紫外 可見吸收光譜 UV VIS 分析要求1 按中國藥典規(guī)定進(jìn)行波長校正 并報(bào)告測定數(shù)據(jù) 2 供試品制備 盡量采用易溶中性溶劑 發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基因 化合物可增加0 1NHCL 0 1NNaOH的水溶液以觀察吸收帶移動(dòng)情況 幻燈片7 3 3 制圖要求 錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰 不得遺漏 不得截止 最強(qiáng)吸收度不得高于1 0 必要時(shí)可分段以不同濃度試樣溶液錄制圖譜 4 精確計(jì)算摩爾吸收系數(shù) 5 對主要吸收譜帶進(jìn)行歸屬 如K帶 R帶 E帶 B帶等 紫外 可見吸收光譜 UV VIS 分析要求 幻燈片7 3 續(xù) 核磁共振譜 NMR 分析要求1 儀器要求 200MH2以上高分辨率NMR儀 2 儀器型號 規(guī)格 溶劑 內(nèi)標(biāo)等測試條件清楚并說明 3 除 譜和13C譜外 如分子中含F(xiàn) P等應(yīng)提供相應(yīng)的19F 31P譜 如分子中含活潑氫 應(yīng)提供氘交換的 譜 幻燈片7 4 4 對復(fù)雜化合物 13C譜不能對H C原子明確歸屬時(shí) 須進(jìn)行 譜中各種去偶譜 H HCOSY相關(guān)譜 Dept譜H Ccosy譜 以達(dá)合理明確對全部H C原子的解析歸屬 5 解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表 對多重性明確的質(zhì)子 應(yīng)計(jì)算并列出相應(yīng)偶合常數(shù) 如有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)一并比較 6 結(jié)構(gòu)式中每一個(gè)C H均應(yīng)標(biāo)明序號 核磁共振譜 NMR 分析要求 幻燈片7 4 續(xù) 質(zhì)譜 MS 分析要求1 盡量獲得分子離子峰 當(dāng)EI法未出現(xiàn)分子離子峰時(shí) 可試用其他電離流 如CI FAB FD ESI LD等 2 所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表 并對重要的碎片離子峰的產(chǎn)生進(jìn)行解釋 提供離子裂解圖 3 對高熔點(diǎn)化合物必要時(shí)可采用衍生物化以增加揮發(fā)性 鹽類化合物難獲得分子離子峰 可對相應(yīng)的有機(jī)酸 游離堿進(jìn)行質(zhì)譜 4 高分辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有力的依據(jù) 幻燈片7 5 單晶X 射線衍射 SXRD 1 測試儀器 單晶X射線四園衍射儀 國際通用 單晶X射線面探儀 國際通用 2 測定波長 CuKa 絕對構(gòu)型測定必用 MoKa3 衍射的Q角范圍 不低于57 CuKa 24 MoKa 幻燈片7 6 4 解析要求 晶體學(xué)參數(shù) 結(jié)構(gòu)測定 軟件名 方法 可靠性因子 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 結(jié)構(gòu)圖 分子相對構(gòu)型圖手性化合物的絕對構(gòu)型圖分子立體結(jié)構(gòu)投影圖體視圖晶胞內(nèi)分子排列圖溶劑分子 結(jié)晶水 溶劑 分布圖 單晶X 射線衍射 SXRD 幻燈片7 6 續(xù) 差熱分析 DSC 1 儀器型號參數(shù)設(shè)定值 升溫速度 樣品重量 掃描溫度范圍 2 提供完整的差熱分析曲線圖 縱坐標(biāo)為熱流率 dp dt 橫坐標(biāo)為溫度 氣體 一般為氮?dú)饬魉?40ml min3 多晶型樣品必須進(jìn)行差熱分析 對固態(tài)樣品做差熱分析以確證其熔點(diǎn) 結(jié)晶水 結(jié)晶溶劑等 幻燈片7 7 熱重分析 TG 1 儀器型號 參數(shù)設(shè)定值 升溫速度 樣品重量 溫度范圍 2 固體樣品應(yīng)作熱重分析 以確證是否含結(jié)晶水 吸附水和結(jié)晶溶劑等 3 供試品與對照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測定 4 提供完整熱分析曲線圖縱坐標(biāo)為重量 mg 或重量百分?jǐn)?shù)橫坐標(biāo)為溫度 0C 氣體 一般為氮?dú)饬魉?40ml min5 在提供完整的熱失重圖譜中 說明吸附水 結(jié)晶水 結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù) 如熱重起始溫度 終止溫度和熱失重量等 幻燈片7 8 結(jié)構(gòu)確證綜合解析綜合利用解析元素分析 波譜數(shù)據(jù)和其它理化分析數(shù)據(jù) 確證化合物的結(jié)構(gòu)及構(gòu)型 各種波譜和理化分析各自特點(diǎn)解決分子結(jié)構(gòu) 和構(gòu)型 中某一個(gè)或某一部分問題 各種方法的總和和綜合解決有關(guān)分子結(jié)構(gòu) 和構(gòu)型 的全部問題 清楚確證分子結(jié)構(gòu) 和構(gòu)型 不存在任何的疑問 幻燈片7 9 在No 9結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料中存在問題 確證用樣品無來源 無純度 測試條件差 儀器分辨率低 復(fù)雜分子中C H歸屬不全 與分子結(jié)構(gòu)吻合不上 測試結(jié)果無對照品對照 亦無文獻(xiàn)依據(jù) 自圓其說 亦無說清楚 結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象 缺乏分析 無專業(yè)人員合理綜合解析 甚至錯(cuò)誤解析 對存在多晶型 立體異構(gòu)體化合物無深入細(xì)致研究 實(shí)例分析存在的問題 幻燈片8 No10和No11質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立按現(xiàn)行版中國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)范進(jìn)行主要研究項(xiàng)目 性狀 鑒別 檢查 含量測定 幻燈片9 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目1 藥品名8 含量測定2 有機(jī)藥物結(jié)構(gòu)式9 類別3 分子式分子量10 劑量4 來源11 注意事項(xiàng)5 性狀12 貯存6 鑒別13 制劑7 檢查14 檢驗(yàn)用對照品 幻燈片9 1 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目1 藥品名 加酸 堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測定或規(guī)格項(xiàng)的表示而定 2 來源與含量限度3 處方以1000計(jì)4 制法5 性狀6 鑒別7 檢查8 含量測定9 類別10 規(guī)格11 貯存12 檢驗(yàn)用對照品 幻燈片9 2 性狀 藥物特性和質(zhì)量的表征1 外觀 色澤 嗅 味 結(jié)晶形狀 一般穩(wěn)定性情況2 溶解度 采用藥典凡例中分等級方式 溶劑可采用極性不同與工藝相關(guān)的 尤其精制溶劑 3 物理常數(shù) 熔點(diǎn) 范圍3 4 熔矩 2 比旋度 光學(xué)活性化合物的固有特性及純度 注意 溫度 濃度對測定影響 藥典規(guī)定 200C 589um吸收系數(shù) 其它 液體藥物 凝點(diǎn) 沸程 相對密度 折光率 粘度等 脂肪或脂肪油等 碘值 酸值 皂化值 羥值等 幻燈片9 3 鑒別 藥物的真?zhèn)味ㄐ? 化學(xué)方法 選擇功能團(tuán)的專屬的化學(xué)反應(yīng) 如 顯色反應(yīng) 沉淀反應(yīng) 鹽類的離子反應(yīng) 或制備衍生物 采用衍生物的特征 2 色譜法 GC和HPLC法 TR值 如 氧氟沙星與左氧氟沙星 TLC Rf值或顏色 如 大環(huán)丙酯類11種抗生素的分離 幻燈片9 4 鑒別 藥物的真?zhèn)味ㄐ?3 光譜法 IR 首選 藥品紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn) 原料藥 對照品標(biāo)準(zhǔn)圖 UV法 若專屬性較差時(shí) 可采用二個(gè)特定波長的吸收比值提高專屬性如 Vb2在267 375 444nm有吸收A375nm A267nm 0 31 0 33A444nm A267nm 0 36 0 39 幻燈片9 4 續(xù) 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng) 基于有效性 安全性 純度三方面設(shè)置 1 無機(jī)雜質(zhì) 鹵化物 無機(jī)鹽 重金屬 砷鹽 熾灼殘?jiān)?藥典規(guī)定方法 限度 2 有機(jī)雜質(zhì) 有關(guān)物質(zhì) 起始原料 中間體 降解物 異構(gòu)體 聚合物 副反應(yīng)產(chǎn)物等 通常采用色譜法進(jìn)行半定量或定量 3 殘留溶劑 按1CH分類規(guī)定4 異構(gòu)體 立體異構(gòu)體 光學(xué)異構(gòu)體5 無效晶型 多晶型物質(zhì)可用溶點(diǎn) 紅外吸收光譜 X 射線粉末衍射 熱分析等方法控制 6 粒度 難溶性固體制劑和混懸劑 幻燈片9 5 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng) 7 溶液的顏色 澄清度 溶液的PH值 原料藥固有性質(zhì) 8 干燥失重與水分 注意含結(jié)晶水的藥品水份應(yīng)有高低限 遇熱易變色或分解 藥品采用卡爾一費(fèi)休氏水分測定法或減壓干燥法 9 據(jù)研究品種情況 以及工藝和貯藏過程發(fā)生變化 有針對性地設(shè)置檢查項(xiàng)目 如 含氟化合物中檢查含氟量 聚合物中檢查平均分子量 甲丙氨脂中檢查氰化物 維生素E中檢查生育酚 鹽酸去氧腎上腺素中檢查酮體等等 10 抗生素類或供注射用原料藥 檢查異常毒性 熱源降壓物質(zhì) 無菌等等 幻燈片9 5 續(xù) 制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項(xiàng)1 含量均勻度口服固體制劑規(guī)格量小于10mg 主藥含量5 以下 安全范圍小的 2 溶出度 崩解度 釋放度 3 有關(guān)物質(zhì)4 PH值5 不溶性微粒 100ml以上注射液 6 異常毒性 過敏試驗(yàn) 降壓物質(zhì) 熱源或細(xì)菌內(nèi)毒素等 均按中國藥典附錄規(guī)定 7 微生物限度檢查8 有機(jī)溶劑殘留量 制劑工藝中采用有毒溶劑應(yīng)檢查 幻燈片9 5 1 檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問題之一有關(guān)物質(zhì)檢查 包括異構(gòu)體檢查 1 通常采用HPLC法 藥典要求系統(tǒng)適用性試驗(yàn)2 檢查方法注意 專屬性 靈敏度專屬性研究 設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對照 可在原料藥中加入適量 證明能達(dá)分離 如 BP美洛昔康 不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì) 則可用含雜質(zhì)的樣品 未精制或粗品 進(jìn)行試驗(yàn) 證明能達(dá)分離 原料藥經(jīng)光照 高溫 高濕等影響或經(jīng)酸堿加熱 分解 氧化后的樣品進(jìn)行試驗(yàn) 證明能達(dá)分離 幻燈片9 5 2 檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問題之一有關(guān)物質(zhì)檢查 包括異構(gòu)體檢查 檢測限 靈敏度 測定 一般為相當(dāng)峰高三倍于基線噪音時(shí)注入的供試品量雜質(zhì)測定方法 雜質(zhì)對照品法 外標(biāo)法 加校正因子自身對照法 不加校正因子自身對照法 歸一化法 幻燈片9 5 2 續(xù) 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究專屬性研究中存在問題 1 破壞條件太劇烈 主藥峰太低 提供的色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好 甚至主峰消失 失去破壞性試驗(yàn)意義 一般樣品含量控制在80 90 范圍 歸一化法 主成份含量占絕大部分 已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn)物與樣品長期放置的降解情況較接近 此情況下 分離度 專屬性 要求更具有實(shí)際意義 因此具體品種具體模索 初步試驗(yàn)了解樣品對影響的因素 酸 堿 氧化等條件基本穩(wěn)定情況后 進(jìn)一步調(diào)整破壞試驗(yàn)條件 以充分反映出樣品的分離的結(jié)果 幻燈片9 5 2 1 2 遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗(yàn) 如 影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解 但專屬性研究中 未進(jìn)行必要進(jìn)一步研究 檢查方法的可行性就存在問題 3 缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生的雜質(zhì)干擾 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究 專屬性研究中存在問題 幻燈片9 5 2 1 續(xù) 有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究靈敏度測定中常見的問題 方法定量限高于規(guī)定的限度如 某沙星類藥物異構(gòu)體檢查中 最小檢出限0 25 折算成定量限0 75 而規(guī)定的異構(gòu)體限度為0 5 又如 某頭孢類藥物 最小檢出量0 3 g 按進(jìn)樣量10mg ml進(jìn)樣1ul 折算成最小檢出限為3 而在質(zhì)標(biāo)中限度要求為0 5 幻燈片9 5 2 2 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之二 殘留溶劑檢查1 方法測定要求同有關(guān)物質(zhì)定量要求 GC 外標(biāo)法 2 方法學(xué)研究注意專屬性 靈敏度 準(zhǔn)確性 重現(xiàn)性 線性 幻燈片9 5 3 3 據(jù)ICH指導(dǎo)原則又基于國情 對于苯 四氯化碳 1 2 二氯乙烷 1 1 二氯乙烯 1 1 1三氯乙烷此5種一類溶劑應(yīng)避免使用 若在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)仍無法避免 則用可靠的測定方法訂入質(zhì)標(biāo)中進(jìn)行控制 對于氯仿 甲醇等27種二類溶劑 臨床研究期間進(jìn)行檢測積累數(shù)據(jù) 報(bào)生產(chǎn)時(shí)將后三步反應(yīng)中使用此類的溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制 對于乙醇 丙酮 乙醚 乙酸乙酯等三類溶劑在a 終產(chǎn)品的重結(jié)晶 b 臨床服用劑量大 長期服用 c 靜脈注射劑在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之二 殘留溶劑檢查 幻燈片9 5 3 續(xù) 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三 晶型檢查目的 1 保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理化學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性 2 提高藥物的生物利用度 增強(qiáng)治療效果 3 保證每批生產(chǎn)藥物間等效性 4 改善藥物粉末的壓片性能5 防止藥物在制備或貯存過程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而影響產(chǎn)品的質(zhì)量 方法 熔點(diǎn) IR 粉未X 射線衍射 熱分析 偏光顯微鏡 電鏡 幻燈片9 5 4 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三 晶型檢查 1 已上市產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)明確某種晶型 仿制時(shí)晶型應(yīng)保持一致 同時(shí)研究其控制方法 訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中 如 那格列奈 對 晶型用粉末 X 射線衍射時(shí) 進(jìn)行控制 吲哚美辛存在 和 三種晶型 其中 和 兩種晶型溶解度 速率不同 而 晶型不穩(wěn)定易轉(zhuǎn)為 和 晶型 晶型毒性大于 晶型 故選 晶型做藥用 USP采用粉末X 射線衍射法控制該晶型 要求與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致 中國藥典尚未規(guī)定 注意 幻燈片9 5 4 續(xù)1 甲苯咪唑在A B C三種晶型中 C型為有效型 A型為無效型 B型尚未證明 不同晶型可相互轉(zhuǎn)化 IR 粉末 X 射線衍射圖及熱分析圖均有明顯的差異 國內(nèi)產(chǎn)品為C晶型 但其中存在混晶 主要為A晶型 中國藥典采用IR方法控制A晶型不得過10 即用基線法求出 供試品中混晶A型在640cm 1波數(shù)處校正吸收度與C晶型在662cm 1波數(shù)處校正吸收度的比值 不得大于含A晶型為10 的對照品在相同條件下測定的比值 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三 晶型檢查 幻燈片9 5 4 續(xù)2 2 無文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo) 若為難溶性口服固體制劑或混懸液等 應(yīng)在工藝及質(zhì)控上保證自制品晶型一致性 據(jù)臨床研究結(jié)果 評價(jià)該晶型是否可行 3 無效晶型的控制應(yīng)注意儀器校正 測試品與對照品測定條件的一致性 以減少誤差 4 均一液體制劑用原料藥可不檢查晶型 注意 幻燈片9 5 4 續(xù)3 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三 晶型檢查 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四 溶出度檢查溶出度試驗(yàn)是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗(yàn) 1 試驗(yàn) 轉(zhuǎn)籃法 漿法 小杯法 小規(guī)格 一杯中置1片 溫度 37 0 5 轉(zhuǎn)速 一般100或50rpm介質(zhì) 應(yīng)以水 稀鹽酸 0 001 0 1mol L 磷酸鹽緩沖液 PH值3 8 為主 盡可能不加或少加分散助溶劑 或有機(jī)溶劑 如加應(yīng)有詳細(xì)的篩選資料 溶出 釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件 幻燈片9 5 5 2 取同一批樣品測定6片的溶出 釋放曲線 以考察溶出 釋放的均一性 至少三批以上樣品的溶出 釋放曲線 以考察批間溶出 釋放的重現(xiàn)性 如是仿制藥 應(yīng)與被仿制制劑進(jìn)行溶出 釋放均一性試驗(yàn) 并比較每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出度數(shù)據(jù)和RSD值 必要時(shí)應(yīng)在不同PH值介質(zhì)中比較 幻燈片9 5 5 1 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四 溶出度檢查 3 溶出或釋放限度規(guī)定 應(yīng)根據(jù)溶出曲線 樣品實(shí)測結(jié)果 并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果 制訂合理的限度 中國藥典規(guī)定如下 溶出度 常釋制劑 一般45 時(shí)溶出量應(yīng)為標(biāo)示量的70 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四 溶出度檢查 幻燈片9 5 5 2 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四 溶出度檢查 幻燈片9 5 5 2 續(xù)1 釋放度 緩控釋制劑 時(shí)間點(diǎn)和釋放度范圍的選擇應(yīng)能反映制劑的釋放速度和程度特征 釋藥全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的間隔時(shí)間 且累積釋放率要求達(dá)到90 以上 必要時(shí)可根據(jù)生物利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究結(jié)果在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)做適當(dāng)修改 至少三個(gè)點(diǎn) 0 5 2小時(shí) 不得過30 考察有否突釋 中間點(diǎn) 約50 確定釋藥特性 最后點(diǎn) 大于75 考察釋藥是否完全 腸溶制劑 胃酸中釋放小于10 PH值6 8磷酸緩沖液 或7 5 8 0磷酸緩沖液 結(jié)腸定位制劑 中大部分或全部溶出 4 溶出量測定方法 一般UV法 HPLC 顯色法 如紅霉素衍生物制劑 硫酸顯色法 多肽類 茚三酮顯色法 應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)研究 線性 回收率 溶液穩(wěn)定性 膠囊劑應(yīng)考察空膠殼的干擾 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四 溶出度檢查 幻燈片9 5 5 2 續(xù)2 含量測定1 首選容量分析法 供試品符合滴定精度要求滴定終點(diǎn)明確空白試驗(yàn)校正盡量采用中國藥典收載試劑 試液等 2 紫外分光度對照品法 特征吸收波長明確 E值 100 對照品嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn) 3 HPLC法或GC法 高純度對照品色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)4 申報(bào)資料注意 代表性圖譜顯示專屬性 表明各成份峰及分離度 測定線性 至少5份樣品附回歸方程和回歸曲線 制劑注意輔料的干擾 幻燈片10 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)質(zhì)量研究后 藥學(xué)系統(tǒng)評價(jià)基礎(chǔ)上的高度概括 是新藥研究的一顆閃亮結(jié)晶 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1 臨床研究用2 生產(chǎn)用3 轉(zhuǎn)為正式的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 幻燈片11 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂原則 1 確保質(zhì)量可控性 檢測項(xiàng)目的設(shè)定應(yīng)有針對性 全面性 考慮生產(chǎn) 流通 使用各環(huán)節(jié)的影響因素 如 制劑中的有關(guān)物質(zhì)問題單一光學(xué)活性異構(gòu)體鑒別 手性柱 2 檢測方法的確定 應(yīng)基于準(zhǔn)確 靈敏 簡便 快速原則 應(yīng)有方法學(xué)驗(yàn)證 3 限度的確定 在保證安全 有效的前提下 結(jié)合實(shí)際 寬嚴(yán)適度 保證藥品在生產(chǎn) 流通 使用中所必須達(dá)到的基本要求 幻燈片11 續(xù) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂注意問題1 按中國藥典的格式及使用術(shù)語進(jìn)行規(guī)范化書寫 2 應(yīng)提供對照品的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 如對照品自制 應(yīng)由初審藥檢部門復(fù)核并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 3 對于采用市售口服或局部用的原料藥研究注射劑和眼用制劑 均應(yīng)考慮將該原料藥標(biāo)準(zhǔn)提高 增設(shè)雜質(zhì)檢測項(xiàng)目 如 有機(jī)溶劑 提高雜質(zhì)限度 并提供精制方法 供注射用原料藥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)附在制劑標(biāo)準(zhǔn)之后 4 標(biāo)準(zhǔn)的逐步完善 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程 在不斷的試驗(yàn)與數(shù)據(jù)的積累基礎(chǔ)上 不斷地進(jìn)行完善 提高 幻燈片11 1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明1 起草說明是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋 2 密切結(jié)合質(zhì)量研究的結(jié)果 3 結(jié)合生產(chǎn)樣品的實(shí)測情況 4 穩(wěn)定性考察結(jié)果 制訂項(xiàng)目和限度注意參照中國藥典格式 語言精練 到位 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三期的側(cè)重點(diǎn) 一期保證安全二期保證安全 有效三期安全有效 穩(wěn)定 可控 幻燈片11 2 穩(wěn)定性研究目的 原料藥和制劑在溫度 濕度 光照等的影響條件下 隨時(shí)間變化的規(guī)律 為藥品的生產(chǎn) 包裝 貯存 運(yùn)輸條件提供依據(jù) 同時(shí)確定藥品的有效期 方法 影響因素試驗(yàn) 加速試驗(yàn)長期穩(wěn)定性試驗(yàn) 幻燈片12 幻燈片12 1 穩(wěn)定性研究中注意問題1 制劑影響因素試驗(yàn)歸入資料8中 因存在輔料 工藝的影響 試驗(yàn)?zāi)康氖窃u價(jià)處方與工藝 劑型選擇的合理性 指導(dǎo)包裝 貯存條件的選擇 指導(dǎo)加速及長期試驗(yàn)條件的選擇 考察對包裝條件露置與否 靈活處理 2 當(dāng)劑型在接近或超過40 時(shí) 本身即被破壞 如栓劑 某些乳劑 混懸劑 可直接選30 2 60 5 RH進(jìn)行加速試驗(yàn) 對于半透性包裝的制劑 可選用20 2 RH 3 注意影響因素之間的交叉影響 如光照時(shí)熱 濕的影響 加熱時(shí)濕的影響 4 申報(bào)臨床研究時(shí) 加速及長期試驗(yàn)應(yīng)有6個(gè)月的試驗(yàn)結(jié)果 申報(bào)生產(chǎn)時(shí) 長期試驗(yàn)應(yīng)有12個(gè)月的試驗(yàn)結(jié)果 幻燈片12 2 穩(wěn)定性試驗(yàn)中考察項(xiàng)目及測定方法1 物理穩(wěn)定性 片劑硬度 崩解度改變 包衣脫落 混懸劑粒度的改變 乳劑分層 2 微生物穩(wěn)定性 由細(xì)菌 霉菌等微生物使藥品變質(zhì)而引起穩(wěn)定性改變 霉變 腐敗變質(zhì) 滅菌工藝不當(dāng) 防腐 抑菌劑不合適 幻燈片12 3 3 化學(xué)穩(wěn)定性 氧化 水解 光解未除盡殘留溶劑作用 如醇類溶劑與羧酸類藥物發(fā)生酯化反應(yīng) 穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察項(xiàng)目應(yīng)以該品的質(zhì)量研究中考察的項(xiàng)目為基礎(chǔ) 針對各品種性質(zhì)特點(diǎn)而設(shè)立 既全面又有針對性 如 小規(guī)格制劑的含量均一性可不考察 乳膏分層及均勻性應(yīng)考察 藥物及輔料溶解性較差 應(yīng)考察低溫時(shí)性狀的變化及如何解決的方法 低溫保存液體制劑 模擬實(shí)際使用反復(fù)凍融試驗(yàn) 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的測定方法應(yīng)與質(zhì)量研究中 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中 確定的方法一致 如 質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)檢查為HPLC自身對照法 而穩(wěn)定性研究中 則用面積歸一化法 那么需要二者相關(guān)性考察的依據(jù) 若結(jié)果相關(guān) 相當(dāng) 則可采用簡便的面積歸一化法 穩(wěn)定性試驗(yàn)中考察項(xiàng)目及測定方法 幻燈片12 3 續(xù) 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論1 數(shù)據(jù)列表 有關(guān)物質(zhì)應(yīng)有具體數(shù)據(jù) 并說明降解產(chǎn)物斑點(diǎn)數(shù)目變化情況 2 附一切有關(guān)圖譜 如含測 有關(guān)物質(zhì)測定 圖譜上應(yīng)有峰面積積分?jǐn)?shù)據(jù) 幻燈片12 4 3 經(jīng)數(shù)據(jù)及圖譜分析 得出合理的結(jié)論 指導(dǎo)合理的包裝 貯藏條件 確定有效期 注意積極分析試驗(yàn)結(jié)果 如 有關(guān)物質(zhì)與含量不吻合 是方法問題還是雜質(zhì)溶解性發(fā)生變化 是否與雜質(zhì)特性有關(guān) 如 雙氯芬酸二乙胺60 時(shí) 含量下降10 有關(guān)物質(zhì)不變 經(jīng)分析所采用的TLC法不合理 操作中二乙胺不斷揮發(fā) 建議采用HPLC法 如 原料藥不穩(wěn)定 有無晶型問題或鹽基選擇不當(dāng) 制劑不穩(wěn)定應(yīng)考慮處方與工藝 或劑型本身的合理性 如易水解藥物工藝中有否避水 干燥溫度是否合適 遇光分解藥物應(yīng)考慮包衣 不宜選擇液體制劑等等 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論 幻燈片12 4 續(xù) 參考書目1 現(xiàn)行版中國藥典 USP BP EP JP2 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊3 化學(xué)藥品原料藥制備工藝指導(dǎo)原則4 化學(xué)藥品結(jié)構(gòu)確證研究指導(dǎo)原則5 化學(xué)藥品原料藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則6 化學(xué)藥品制劑處方和制備工藝研究指導(dǎo)原則7 化學(xué)藥品制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則8 化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則9 溶出 釋放 度試驗(yàn)指導(dǎo)原則10 ICH有關(guān)質(zhì)量研究的要求 幻燈片13 謝謝大家