化學(xué)藥品制劑質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立及穩(wěn)定性研究中的有關(guān)技術(shù)要點(diǎn) Contents 質(zhì)量研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性考察 涉及到的申報(bào)資料 資料7 質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 包括理化性質(zhì) 純度檢查 溶出度 含量測定等 資料 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明 并提供標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?資料 臨床研究或生產(chǎn)的樣品 批檢驗(yàn)報(bào)告書 資料10 穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 一 制劑的質(zhì)量研究 一 性狀 制劑的外形和顏色 二 鑒別應(yīng)盡可能與原料藥相同 要注意排除輔料的干擾 1 可用輔料做對照試驗(yàn) 2 某些主藥含量低 可考慮用靈敏度較高 專屬性較強(qiáng)的方法 如 法 3 如果制劑含測采用 法 可選擇 最大吸收或最小吸收波長作鑒別 如果制劑含測采用 法 可用其保留時(shí)間做鑒別 4 不宜用原料藥物理常數(shù)作鑒別5 由于存在輔料或復(fù)方制劑中的共存藥物的干擾問題 不宜直接采用 作鑒別 并且以輔料 或共存藥物 作對照實(shí)驗(yàn) 確證不存在干擾問題 6 如果存在輔料與共存藥物的干擾問題 可考慮采用溶劑提取分離后再測定的方法 6 對異構(gòu)體藥物應(yīng)有專屬性強(qiáng)的鑒別試驗(yàn) 如左氧氟沙星制劑的鑒別 可采用受性HPLC法利用保留時(shí)間的不同進(jìn)行鑒別 以區(qū)別于上市的消旋氧氟沙星 三 檢查應(yīng)符合藥典制劑通則中的共性規(guī)定 同時(shí)根據(jù)該制劑的特性 制備工藝及穩(wěn)定性考察結(jié)果 制定其他項(xiàng)目 一般檢查項(xiàng)目溶出度 釋放度 崩解度融變時(shí)限pH值 粘度 相對密度含量均勻度微生物學(xué) 無菌 熱原 細(xì)菌類毒素有關(guān)物質(zhì)其它 如制劑工藝中使用的有機(jī)溶劑 一些技術(shù)問題 含量均勻度問題小于10mg的品種單個(gè)制劑主藥含量少 5 以下 輔料較多且難以混勻的品種急救 毒劇藥品或安全范圍小的品種研制新藥時(shí)應(yīng)將含量均勻度的測定方法和每份測定結(jié)果列出 并計(jì)算出A 1 80S的值 如要復(fù)試的樣品 還應(yīng)計(jì)算出A 1 45S的值 溶出度與釋放度是模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解 溶出與釋放的的體外實(shí)驗(yàn)方法 是評價(jià)口服制劑質(zhì)量的重要指標(biāo) 普通制劑口服緩釋或控釋或腸溶制劑兩個(gè)方面 速度與程度 溶出度測定重點(diǎn)用于難溶性的 治療劑量與中毒劑量相近的 包括易溶性藥物 應(yīng)控制兩點(diǎn)溶出量 第一點(diǎn)不應(yīng)溶出過多 崩解度主要用于易溶性的藥物品種 但研究時(shí)仍應(yīng)考察溶出度和崩解度 如制劑過程不改變?nèi)芙庑阅軇t溶解度可不訂入標(biāo)準(zhǔn)中 溶出 釋放 度主要研究內(nèi)容 實(shí)驗(yàn)條件的選擇 方法 介質(zhì) 轉(zhuǎn)速檢測方法的選擇 UV HPLC溶出 釋放 限度的規(guī)定溶出 釋放 的均一性考察對照試驗(yàn) 與國外樣品進(jìn)行對照 以確立體外標(biāo)準(zhǔn)的合理性 有關(guān)物質(zhì)檢查 有關(guān)物質(zhì)的概念 主要指在生產(chǎn)過程中帶入的原料藥 中間體 異構(gòu)體 聚合體 反應(yīng)付產(chǎn)物 降解產(chǎn)物等 對藥品純度要求應(yīng)基于安全性和 兩方面考慮 允許含少量無害或毒性極低的共存物 但對有毒雜質(zhì)測定應(yīng)嚴(yán)格控制 有關(guān)物質(zhì)檢查基本原則1制劑在工藝過程與貯藏過程均應(yīng)對有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察 考察制劑過程有關(guān)物質(zhì)的增加情況 2在經(jīng)過制劑加工工藝如果有關(guān)物質(zhì)增加或經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果制劑比原料藥有關(guān)物質(zhì)增加 則應(yīng)在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中作出規(guī)定 3如果經(jīng)過以上各項(xiàng)考察原料與制劑都比較穩(wěn)定 則有關(guān)物質(zhì)檢查在原料藥項(xiàng)下作控制 制劑不一定再訂此項(xiàng) 4有的原料藥本身不夠穩(wěn)定 制劑過程雖無明顯增加有關(guān)物質(zhì) 但放置過程如同原料一樣會(huì)有變化 則在制劑中檢查有關(guān)物質(zhì)就非常必要 5制劑中有關(guān)物質(zhì)檢查方法基本同原料藥 但要研究制劑輔料對有關(guān)物質(zhì)檢查的干擾 并應(yīng)設(shè)法排除干擾 有關(guān)物質(zhì)檢測方法學(xué)研究 檢測方法的建立 TLC HPLC強(qiáng)條件破壞試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法的完成 自身對照法 有關(guān)物質(zhì)檢測方法 有關(guān)物質(zhì)檢查通常采用色譜法 專屬性好 靈敏度高 根據(jù)有關(guān)物質(zhì)的性質(zhì)選擇TLC HPLC GC 呈色反應(yīng)等 首先要考察系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 有關(guān)物質(zhì)的限量 如分離出有幾個(gè)雜質(zhì)峰 或點(diǎn) 可考慮定總雜質(zhì)限度 并定單個(gè)雜質(zhì)限度 或定已知雜質(zhì)限度 未知雜質(zhì)限度和總雜質(zhì)限度 不同限量規(guī)定 1 2 給藥途徑 對半合成化合物制劑可 6 計(jì)算方法 雜質(zhì)對照品法 加響應(yīng)因子計(jì)算的自身對照法 不用響應(yīng)因子計(jì)算自身對照法等 含量測定 分析方法確定的方法學(xué)研究 準(zhǔn)確度 指該方法測定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度 一般以回收率表示 數(shù)據(jù)要求 制備 個(gè)不同濃度的樣品 各測定 次 對 次測定結(jié)果進(jìn)評價(jià) 含量測定選擇80 100 120 三個(gè)濃度 溶出度測定選擇溶出的50 80 100 三個(gè)濃度 精密度 指在規(guī)定的測試條件下 同一個(gè)均勻樣品經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度 一般用相對標(biāo)準(zhǔn)偏差表示 個(gè)不同濃度樣品 各測定 次 或把被測物濃度當(dāng)作100 測5 次 專屬性 指在其他成分 雜質(zhì) 降解產(chǎn)物 輔料等 可能存在下 采用的方法能準(zhǔn)確測定出被測物的特性 在含量測定和有關(guān)物質(zhì)檢查中均應(yīng)考慮其專屬性 檢測限 指試樣中被測物能被檢測出的最低量 信噪比3 1 定量限 有關(guān)物質(zhì)定量測定時(shí)應(yīng)確定定量限 指被測物能被定量測定的最低量 其測定結(jié)果應(yīng)具一定的準(zhǔn)確度和精密度 信噪比10 1 線性 至少制備 份供試樣品 應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)測定線性關(guān)系 7 范圍 根據(jù)分析方法的具體應(yīng)用和線性 準(zhǔn)確度 精密度結(jié)果要求確定測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間 耐受性 指在測定條件有小的變化時(shí) 測定結(jié)果不受影響的承受能力 如果測定方法要求苛刻 應(yīng)在方法中注明 其它研究項(xiàng)目 制劑工藝中使用了有毒的有機(jī)溶劑 應(yīng)檢查有機(jī)溶劑殘留量 對于一類 二類供靜脈注射的新藥 處方中如加有抗氧劑 絡(luò)合劑 防腐劑等均應(yīng)作定量測定 穩(wěn)定性試驗(yàn)研究 一 試驗(yàn)?zāi)康募盎緝?nèi)容 目的 考察原料藥或藥物制劑在溫度 濕度 光照的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律 為藥品的生產(chǎn) 包裝 貯存 運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù) 同時(shí)確定藥品的有效期 基本內(nèi)容 影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)長期試驗(yàn) 影響因素試驗(yàn) 適用于原料藥的考察 用一批樣品進(jìn)行 樣品要暴露 高溫 置密封容器中60 10天 高濕 置恒濕容器中 25 相對濕度90 5 放置10天 強(qiáng)光照射 開口放在裝有日光燈等適宜光照裝置中 照度4500 x 500 x 10天 根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn) 探討pH值 氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響 并研究分解產(chǎn)物的檢測方法 2 加速試驗(yàn) 適用于原料藥和制劑的考察 三批樣品 三批樣品 容器與包裝方式與上市產(chǎn)品一致 40 2 75 5 條件下放置6個(gè)月 3 長期試驗(yàn) 適用于原料藥及制劑的考察 三批樣品 三批樣品 容器與包裝方式與上市產(chǎn)品一致 在25 2 RH60 10 條件下進(jìn)行放置12個(gè)月 每3個(gè)月取樣一次 0 3 6 9 12月檢定 12個(gè)月后 分別于18 24 36個(gè)月繼續(xù)考察 取樣檢定 將結(jié)果與0月比較 以確定有效期 對溫度特別敏感的藥物 長期試驗(yàn)可在6 2 條件下放置 制訂低溫貯存的有效期 二 新 舊指導(dǎo)原則的比較 1 影響因素試驗(yàn) 2 加速試驗(yàn) 原料藥和制劑 3 長期試驗(yàn) 原料藥和制劑 各種恒濕溶液成份 飽和溶液溶液名稱溫度相對濕度CH3COOK3 2H2O25 22 5 NaNO225 40 64 61 5 NaCl15 5 60 75 1 KNO325 92 5 4 穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)提供的資料 試驗(yàn)方法 包括產(chǎn)品名稱 批號(hào) 試驗(yàn)內(nèi)容 試驗(yàn)條件 檢測項(xiàng)目及方法 試驗(yàn)結(jié)果 所有數(shù)據(jù)列表 有關(guān)物質(zhì)應(yīng)附圖 圖譜應(yīng)有批號(hào)及試驗(yàn)條件 結(jié)果均應(yīng)有數(shù)據(jù) 結(jié)論 根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)作出合理結(jié)論 并對結(jié)論進(jìn)行分析 ThankYou