非專利藥物雜質(zhì)研究-3:非專利藥物申請（ANDA）管理透視蔣煜呂東前言：根據(jù)2007年國家局新頒布的藥品注冊管理辦法，目前我國將化學(xué)藥物分為6類管理形式。從目前的申報情況來看，只有少部分為創(chuàng)新藥物，絕大多數(shù)藥物在國內(nèi)或者國外已經(jīng)上市，從廣義上看屬于仿制國內(nèi)或者國外已經(jīng)上市的藥物。我們翻譯了部分近期國外文獻(xiàn)，包括近期國外藥物研發(fā)機構(gòu)在進(jìn)行非專利藥開發(fā)時，以及國外藥政管理當(dāng)局（FDA）在對非專利藥進(jìn)行評價時，對雜質(zhì)研究的一些考慮要素。希望國內(nèi)企業(yè)在參考國內(nèi)雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上進(jìn)行該部分研究時，上述理論以及研發(fā)實例有一定的幫助作用。本文為美國FDA仿制藥辦公室相關(guān)人員總結(jié)出的開發(fā)非專利藥需對雜質(zhì)研究所做的工作。  藥物雜質(zhì)：非專利藥物申請（ANDA）管理透視 Lawrence Yu 等 Office of Generic Drugs, Center for Drug Evaluation and Research, U.S. Food and Drug Administration, 7500 Standish Place, Rockville, MD 20855, USA 等 摘要：     原料藥及藥物制劑中雜質(zhì)已經(jīng)成為美國FDA仿制藥辦公室的重要管理問題，對于能否批準(zhǔn)非專利藥物申報（ANDA）具有顯著的影響。本文對ANDA以及其與創(chuàng)新藥物的異同點進(jìn)行了討論，強調(diào)了藥物雜質(zhì)控制在非專利藥物研發(fā)以及管理評價中的重要性。提供了美國指導(dǎo)原則草案“簡略藥物申請：原料藥中的雜質(zhì)”以及“簡略藥物申請：藥物制劑中的雜質(zhì)”的概述。介紹了簡略藥物申請中對原料藥及藥物制劑雜質(zhì)鑒別以及控制步驟，并建立可接收的雜質(zhì)限度的方法。文中的案例分析基于上述指導(dǎo)原則的一般原理，揭示了確定雜質(zhì)及其可接收限度的適宜途徑。 內(nèi)容 1、簡介 2、非專利藥物申請 3、雜質(zhì)分類 4、分析方法 5、雜質(zhì)控制  5.1 原料藥   5.1.1. 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)目錄   5.1.2. 制定雜質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)  5.2 藥物制劑   5.2.1. 降解物質(zhì)目錄   5.2.2. 制定降解物質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn) 6、雜質(zhì)控制  6.1 控制限度  6.2 控制方法   6.2.1i.對比分析研究 6.2.2ii.科學(xué)文獻(xiàn)以及主要代謝物質(zhì) 6.2.3iii.毒性研究 7、案例研究  7.1非藥典收載原料藥以及藥物制劑案例研究  7.2  藥典收載原料藥案例研究 8、結(jié)論  1、簡介 ICH指導(dǎo)原則將原料藥中的雜質(zhì)定義為原料藥中該藥物化學(xué)實體之外的其他任何成分。同樣，藥物制劑中的雜質(zhì)定義為藥物制劑中原料藥及輔料化學(xué)實體之外的其他任何成分。藥物制劑的安全性不僅僅取決于活性藥物物質(zhì)的毒性特征，還取決于其中所含的雜質(zhì)。因此，定性研究、定量研究以及控制原料藥以及藥物制劑的雜質(zhì)是藥物開發(fā)以及管理評價的重要部分。     ICH Q3A以及Q3B論述了與原料藥及藥物制劑管理相關(guān)的問題。這些指導(dǎo)原則中勾畫的許多概念和原則適用于簡略藥物申請（ANDAs），當(dāng)然也需考慮附加或者調(diào)整必要的限制。當(dāng)FDA接收簡略藥物申請（ANDAs）時，往往能從美國藥典（USP）的各專論中獲得原料藥以及藥物制劑的關(guān)鍵屬性。有時，也可以獲得關(guān)于藥物雜質(zhì)的文獻(xiàn)信息。這些公開標(biāo)準(zhǔn)以及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)在管理評價ANDA過程中起到了重要作用。 本文旨在從科學(xué)的角度透視ANDAs申請時原料藥以及藥物制劑的雜質(zhì)。并在ANDAs申請時，為原料藥以及藥物制劑的雜質(zhì)定性研究以及定量研究提供建議，也希望能為原料藥以及藥物制劑雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的建立提供幫助。 2、非專利藥物申請 非專利藥物應(yīng)按照參比產(chǎn)品目錄（RLD）設(shè)計，并與創(chuàng)新藥物或者被FDA批準(zhǔn)的首家制劑治療等效。ANDA申請向FDA非專利藥辦公室提交，應(yīng)提交供非專利產(chǎn)品評價和批準(zhǔn)上市的支持性數(shù)據(jù)。為獲準(zhǔn)上市，ANDA申請人必須提供信息顯示在研非專利藥產(chǎn)品應(yīng)與RLD藥學(xué)等效以及生物等效，并進(jìn)而臨床治療等效。另外，申請人需要證實在研產(chǎn)品應(yīng)有恰當(dāng)?shù)臉?biāo)簽，并按照cGMP指導(dǎo)原則進(jìn)行生產(chǎn)。如果獲得批準(zhǔn)，并在相關(guān)專利保護以及專屬權(quán)等問題得以解決后，申請人可生產(chǎn)并上市銷售該非專利藥物。 圖1對新藥申請（NDA）以及簡略藥物申請（ANDA）技術(shù)要求進(jìn)行了比較?！巴耆币约啊昂喡浴鄙暾埖闹饕顒e是NDA需要提供臨床前和臨床數(shù)據(jù)以支持藥物制劑的安全性和有效性，而ANDA則無需重復(fù)提供。ANDA的申請基于如下假設(shè)：即與創(chuàng)新藥物相比，活性成分具有相同的安全性和有效性，并以相同速率以及程度吸收入體內(nèi)，由此導(dǎo)致生物等效。除了在臨床數(shù)據(jù)要求上的差異外，NDA以及ANDA余下的技術(shù)要求，如化學(xué)、制備、質(zhì)控，以及標(biāo)簽等都應(yīng)該一致。ANDA提交給非專利藥物辦公室后，需要進(jìn)行仔細(xì)評價，以保證非專利藥物的質(zhì)量技術(shù)要求與專利藥物相當(dāng)。對于非專利藥物而言，由于藥物整體安全性不僅僅取決于原料藥的毒性特征，還取決于其中所包含的雜質(zhì)。因此保證非專利藥與RLD具有同等的純度以及質(zhì)量顯得非常重要。因此，產(chǎn)品雜質(zhì)控制是非專利藥物注冊評價（regulatory assessment）的重要單元。  圖1 NDA以及ANDA的比較 3、雜質(zhì)分類 非專利原料藥以及藥物制劑的安全性以及質(zhì)量受其所含的雜質(zhì)影響。這些雜質(zhì)的種類和數(shù)量受一系列不同因素的控制，包括原料藥的合成路線；反應(yīng)條件；原料藥合成起始物質(zhì)的質(zhì)量；試劑，溶劑；純化步驟；輔料；藥物制劑生產(chǎn)工藝；包裝；以及終產(chǎn)品的貯藏等。 基于ICH 3A，原料藥的雜質(zhì)可分為以下幾類：     ·有機雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)以及與藥物相關(guān)的雜質(zhì)）     ·無機雜質(zhì)     ·殘留溶劑     有機雜質(zhì)可在原料藥生產(chǎn)和或保存過程中產(chǎn)生。它們或者可被鑒別，或者不被鑒別；或者是揮發(fā)性的，或者無揮發(fā)性，包括：     ·起始原料     ·副產(chǎn)物     ·中間體     ·降解產(chǎn)物     ·試劑、配位體以及催化劑     無機雜質(zhì)可在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生。通常是已知并可以鑒別的，包括：     ·試劑、配位體以及催化劑     ·重金屬或者其他殘留金屬     ·無機鹽     ·其他物質(zhì)（如：助濾劑，活性碳等）     有機溶劑指合成原料藥或者生產(chǎn)藥物制劑過程中，制備溶液或者混懸液所用的無機或者有機液體。通常，已知這些溶劑的毒性，因此確定其正確的限度相對比較容易（見ICH Q3C殘留溶劑部分）。 4、分析方法 非專利原料藥以及藥物制劑的安全性以及質(zhì)量受其所含的雜質(zhì)影響。這些雜質(zhì)的種類和數(shù)量受一系列不同因素的控制，包括原料藥的合成路線；反應(yīng)條件；原料藥合成起始物質(zhì)的質(zhì)量；試劑，溶劑；純化步驟；輔料；藥物制劑生產(chǎn)工藝；包裝；以及終產(chǎn)品的貯藏等。由于有時并不清楚這些雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，因此開發(fā)了多種僅需要微量物質(zhì)的光譜以及微化學(xué)技術(shù)，能比較容易地揭示雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。也可使用通用的分析方法來檢出以及監(jiān)測原料藥和藥物制劑中的雜質(zhì)。分析方法學(xué)的主要指標(biāo)是其能夠區(qū)分相關(guān)的化合物。通常使用的方法是將分離（提取）以及檢測和定量（光譜）方法串聯(lián)進(jìn)行。 分離方法包括薄層色譜（TLC），高效液相色譜（HPLC），氣相色譜（GC）以及毛細(xì)管電泳（CE）。HPLC是雜質(zhì)監(jiān)測最常使用的方法。TLC法可用來分離大量的物質(zhì)。TLC法主要的不足在于分辨和檢測能力有限，以及定量能力較弱。氣相法能夠提供較好的分辨、檢測以及定量能力，但是樣品必須是可揮發(fā)性的。毛細(xì)管電泳對于分析微量樣品，以及對分辨力要求較高時相當(dāng)有用。在上述發(fā)展基礎(chǔ)上，目前進(jìn)行分析以及測定雜質(zhì)時，已經(jīng)可能使用高專屬性以及更精確的分離方法取代其他非專屬性分析方法，極大地改善了對批量原料藥分析測定的評價。 光譜方法包括紫外（UV）、紅外（IR）、核磁共振（NMR）以及質(zhì)譜（MS）。單一波長紫外光譜分析方法提供的選擇性非常有限，而使用二極管陣列檢測器則能在各種波長下提供更充分的信息以保證方法具有更高的選擇性。紅外光譜能對某些官能團能顯示特定的信息，因而能夠進(jìn)行定量分析，并具有選擇性。核磁共振能夠提供分子結(jié)構(gòu)很精細(xì)的信息，是在研產(chǎn)品以及有關(guān)雜質(zhì)定性研究非常有用的方法。質(zhì)譜所需的樣品量非常少，能在大量離子碎片結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上提供良好的結(jié)構(gòu)信息。綜上，紫外（UV）、紅外（IR）、核磁共振（NMR）以及質(zhì)譜（MS）是藥物與雜質(zhì)定性及含量分析的優(yōu)良工具。 5、雜質(zhì)控制 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以定義為一系列試驗、分析操作參考，以及恰當(dāng)?shù)目山邮芟薅?，如：用?shù)字表示的上述各試驗限度、范圍或者其他尺度。它建立了原料藥或者藥物制劑預(yù)期使用可接受的、必須遵守的一系列標(biāo)準(zhǔn)?！芭c質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致”指當(dāng)采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析操作進(jìn)行測試時，原料藥和/或藥物制劑應(yīng)符合可接受標(biāo)準(zhǔn)限度要求。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由生產(chǎn)商提出和證明，并經(jīng)管理者批準(zhǔn)作為批準(zhǔn)藥物上市的前提條件。 5.1 原料藥 5.1.1. 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)目錄     原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括雜質(zhì)目錄?？墒褂萌缦路椒ǎ悍€(wěn)定性研究，化學(xué)開發(fā)研究，常規(guī)批次分析，對合成過程中和降解途徑引入的潛在副產(chǎn)物進(jìn)行科學(xué)評價等，以預(yù)測原料藥中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。對將雜質(zhì)列入或者排除出原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該進(jìn)行討論并使之合理化。所謂的合理化應(yīng)包括對藥物開發(fā)過程中各批次產(chǎn)品雜質(zhì)譜進(jìn)行討論，并對用預(yù)期商業(yè)化工藝生產(chǎn)的各批次產(chǎn)品雜質(zhì)譜進(jìn)行討論。 單一雜質(zhì)以特定可接受限度納入原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可稱為特定雜質(zhì)。特定雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)可能已知，也可是未知。 已知特定雜質(zhì)、以及經(jīng)評估后含量超過表1中鑒定限度的特定未知雜質(zhì)均應(yīng)納入雜質(zhì)目錄中。如果雜質(zhì)已知具有明顯效價，或者能夠產(chǎn)生毒性或預(yù)期以外的藥理作用，分析方法的定量限和/或檢測限應(yīng)與雜質(zhì)預(yù)期的控制水平相符合。   對原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需列出的結(jié)構(gòu)未明確雜質(zhì)，需要清楚地陳訴雜質(zhì)水平建立過程中所用的方法以及所作的假設(shè)。使用恰當(dāng)?shù)亩ㄐ苑治雒枋龇椒ǎㄈ纾何炊ㄐ噪s質(zhì)A，結(jié)構(gòu)未明確，相對保留時間0.9），提及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中結(jié)構(gòu)未明確的特定雜質(zhì)顯得非常重要。表1描述了對于任一結(jié)構(gòu)未明確雜質(zhì)，不超過鑒定限度的通?？山邮芟薅取?通常的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括如下類型的一系列雜質(zhì)目錄：     ·有機雜質(zhì)      ·每一特定已知雜質(zhì)      ·每一特定未知雜質(zhì)      ·可接受限度未超過（）表1中鑒定限度的任一未知雜質(zhì)      ·總雜質(zhì)     ·殘留溶劑     ·無機雜質(zhì)  表一原料藥的雜質(zhì)限度  5.1.2. 制定雜質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn) 原料藥中雜質(zhì)可接受限度不應(yīng)高于質(zhì)控水平（見第6部分）。建立雜質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)時，首先應(yīng)考慮該雜質(zhì)是否在美國藥典（USP）中標(biāo)明。如果USP藥物專論中納入了某已鑒別特定雜質(zhì)的限度，建議可接受限度不應(yīng)高于藥典限度。 但是，如果雜質(zhì)實測水平超過USP的限定值，則建議證實其合理性。如果合理性得到證實，申請人可以向USP提出申請修訂該雜質(zhì)的可接受限度。如果某原料藥雜質(zhì)的可接受限度未納入USP，而該雜質(zhì)能通過與FDA批準(zhǔn)上市的人用藥物制劑進(jìn)行比較得到確認(rèn)，則重點在于需使該雜質(zhì)可接受限度與已批準(zhǔn)人用藥物制劑實際觀測水平保持一致。在其他一些情況下，雜質(zhì)可接受限度可能需要低于控制限度，以保證原料藥的質(zhì)量。例如：如果代謝雜質(zhì)的含量過高，可能嚴(yán)重影響其他一些質(zhì)量屬性，如藥效；在此情況下，需要將雜質(zhì)可接受限度調(diào)低至控制限度以下。 5.2 藥物制劑 5.2.1. 降解物質(zhì)目錄 藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括降解產(chǎn)物雜質(zhì)目錄。穩(wěn)定性研究，化學(xué)開發(fā)研究，常規(guī)批次分析能用來預(yù)測商業(yè)產(chǎn)品的降解概況。與原料藥的情況類似，將降解雜質(zhì)列入藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與否應(yīng)該進(jìn)行合理化討論。所謂的合理化是指對潛在的降解途徑、與輔料的反應(yīng)、強制降解研究進(jìn)行討論，同時對開發(fā)過程中生產(chǎn)的各批次，以及用預(yù)期商業(yè)化工藝生產(chǎn)的各批次所含雜質(zhì)譜進(jìn)行討論。 單一降解雜質(zhì)以特定可接受限度納入藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可稱為“特定降解產(chǎn)物”。特定降解雜質(zhì)可能結(jié)構(gòu)已知，也可能未知。已知的特定降解雜質(zhì)，以及經(jīng)評估后含量超過表2中鑒定限度的特定未知降解雜質(zhì)均應(yīng)納入雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)中。如果已知降解雜質(zhì)具有明顯效價，或者能夠產(chǎn)生毒性或預(yù)期以外的藥理作用，分析方法的定量限和/或檢測限應(yīng)與降解雜質(zhì)預(yù)期的控制水平相符合。 對藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需列出的未知降解雜質(zhì)，需要清楚地陳訴降解雜質(zhì)水平建立過程中所用的方法以及所作的假設(shè)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中結(jié)構(gòu)未明確的已知降解雜質(zhì)可用恰當(dāng)?shù)亩ㄐ苑治龇椒ㄟM(jìn)行描述（如：未定性雜質(zhì)A，結(jié)構(gòu)未明確，相對保留時間0.9）。任一非特定降解雜質(zhì)均以不超過鑒定限度的的可接受限度，總降解雜質(zhì)的可接受限度亦然。  適用的藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括如下類型的降解雜質(zhì)目錄：     ·各特定已知降解雜質(zhì)     ·各特定未知降解雜質(zhì)     ·可接受限度未超過（）表2中鑒定限度的各未知雜質(zhì)     ·總雜質(zhì) 5.2.2. 制定降解物質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn) 藥物制劑中雜質(zhì)可接受限度不應(yīng)高于質(zhì)控水平（見第6部分）。建立降解雜質(zhì)可接受限度時，首先應(yīng)考慮該降解雜質(zhì)是否在美國藥典（USP）中標(biāo)明。如果美國藥典藥物專論中納入了某已鑒別特定降解雜質(zhì)的限度，建議可接受限度不應(yīng)高于藥典限度。     但是，如果降解雜質(zhì)實測水平超過USP的限定值，則建議證實其合理性。如果合理性得到證實，申請人可以向USP提出申請修訂該降解雜質(zhì)的可接受限度。如果某藥物制劑特定降解產(chǎn)物的可接受限度未納入USP，而該雜質(zhì)能通過與FDA批準(zhǔn)上市的人用藥物制劑進(jìn)行比較得到確認(rèn)，則需保持該雜質(zhì)可接受限度與已批準(zhǔn)人用藥物制劑實際觀測水平保持一致。在其他一些情況下，降解雜質(zhì)可接受限度可能需要低于控制限度，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。例如：如果代謝雜質(zhì)的含量過高，可能嚴(yán)重影響其他一些質(zhì)量屬性，如藥效；在此情況下，需要將降解雜質(zhì)可接受限度調(diào)低至控制限度以下。 需要指出，藥物生產(chǎn)商應(yīng)基于可靠的科學(xué)技術(shù)發(fā)展水平以及工程原理和知識開發(fā)合適的處方以及生產(chǎn)工藝。雖然常規(guī)生產(chǎn)可能存在變化，但是批與批間雜質(zhì)水平的顯著變化或者非常高的雜質(zhì)水平可能表明藥物制劑的生產(chǎn)過程未能得到正確控制或者設(shè)計。6、雜質(zhì)控制 雜質(zhì)控制指基于單個雜質(zhì)或者給定雜質(zhì)譜確定水平下的生物安全性而獲取和評價數(shù)據(jù)的過程。在合適時，建議申請人提供包括安全性考慮在內(nèi)的建立雜質(zhì)可接受限度的依據(jù)。 當(dāng)滿足下述一個或多個條件時，可以認(rèn)為某雜質(zhì)得到了控制：     ·當(dāng)雜質(zhì)實際觀測水平以及預(yù)期的可接受限度未超出FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的人用藥物制劑雜質(zhì)實際觀測水平。     ·當(dāng)雜質(zhì)是藥物制劑重要的代謝產(chǎn)物時。     ·當(dāng)雜質(zhì)實際觀測水平以及預(yù)期的可接受限度通過科學(xué)文獻(xiàn)足以判定時。     ·當(dāng)雜質(zhì)實際觀測水平以及預(yù)期的可接受限度未超過通過體外遺傳毒性比較研究得到的正確評估限度時。 雖然“定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）”程序（譯者注：擬在他文介紹）可用來預(yù)測單一雜質(zhì)或者給定雜質(zhì)譜的毒性，通常不將其結(jié)果作為質(zhì)量控制目的的最終結(jié)論。 6.1 控制限度 參照ICH Q3A和ICH Q3B內(nèi)容，表1和表2分別揭示了基于最大日給藥量的原料藥和制劑的推薦控制限度。當(dāng)超過上述控制限度時，應(yīng)對雜質(zhì)水平進(jìn)行控制。在某些情況下，可能需要提高或降低雜質(zhì)的控制限度。如：當(dāng)有證據(jù)顯示某類藥物或者治療產(chǎn)品所含的雜質(zhì)與患者中的不良反應(yīng)相關(guān)時，降低該雜質(zhì)控制限度顯得非常重要。因此，如果安全性方面擔(dān)憂較低，則可能選擇較高的雜質(zhì)控制限度。所以，在建立替代控制限度時，需要考慮患者人群，藥物類別作用，以及歷史安全性數(shù)據(jù)等因素。   圖2：鑒定和控制原料藥以及藥物制劑中的雜質(zhì)。a如果雜質(zhì)顯示明顯毒性，降低限度比較合適。b例如：該雜質(zhì)已知的安全性數(shù)據(jù)或者結(jié)構(gòu)類別，是否能預(yù)測人類可否暴露在實測水平下？c此處所指ADA已批準(zhǔn)人用藥物制劑通常指參比藥物目錄（RLD）。也包括具有相同給藥途徑以及相似性質(zhì)的不同藥物制劑，如膠囊與片劑。d在符合以下條件時，可認(rèn)為某雜質(zhì)得到控制：?當(dāng)雜質(zhì)實際觀測水平以及預(yù)期的可接受限度未超出FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的人用藥物制劑雜質(zhì)實際觀測水平。?當(dāng)雜質(zhì)是藥物制劑重要的代謝產(chǎn)物時。?當(dāng)雜質(zhì)實際觀測水平以及預(yù)期的可接受限度通過科學(xué)文獻(xiàn)予足以判定時。?當(dāng)雜質(zhì)實際觀測水平以及預(yù)期的可接受限度未超過通過體外遺傳毒性比較研究得到的正確評估限度時。e如果合適，應(yīng)考慮最低的屏障（如：潛在的遺傳毒性）。檢測基因點突變以及染色體畸變的研究，均為體外試驗，可認(rèn)為是前當(dāng)?shù)淖畹推琳稀如果常規(guī)毒性研究正確，需要設(shè)計一個或多個實驗以比較不合格與合格產(chǎn)品。實驗周期應(yīng)基于可獲得的有關(guān)信息，并采用最有可能檢測到潛在雜質(zhì)毒性的物種進(jìn)行。在case-by-case基礎(chǔ)上，單劑量研究可能是恰當(dāng)?shù)?，特別是對于單劑量藥物。通常認(rèn)為實驗周期在14天-90天比較合適。 表3制訂非藥典收載原料藥的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)    a：RLD的最大日劑量為64mg/日。因此相應(yīng)的推薦原料藥鑒定限度和控制限度分別為0.10%和0.15%。 b：RLD中也存在雜質(zhì)F。這是基于兩種產(chǎn)品在HPLC中出現(xiàn)了保留時間相同的色譜峰，相同的UV色譜（PDA），以及相同的質(zhì)譜圖（電噴射質(zhì)譜）。 6.2 控制方法     圖2所示的決策樹描述了當(dāng)超出了常規(guī)控制限度時，雜質(zhì)控制的考慮要素。在某些情況下，與提供額外的數(shù)據(jù)相比較，將雜質(zhì)水平降低至限度以下是最為簡單的控制方法?；蛘撸部蓮目茖W(xué)文獻(xiàn)的恰當(dāng)數(shù)據(jù)來控制雜質(zhì)。被認(rèn)為是雜質(zhì)控制的恰當(dāng)研究應(yīng)基于多種因素，包括患者人群、日劑量、給藥途徑以及給藥周期?？梢圆捎煤行枋芸仉s質(zhì)的原料藥進(jìn)行研究，但有時采用分離的雜質(zhì)則可能更為恰當(dāng)。以下將討論雜質(zhì)控制的方法。 6.2.1i.對比分析研究     屬于ANDA的原料藥的雜質(zhì)可通過如下方法進(jìn)行控制：使用相同的已驗證，穩(wěn)定的分析方法（如：HPLC比較分析），對原料藥與已獲準(zhǔn)上市人用藥物的分析特征進(jìn)行比較。通常，該已獲準(zhǔn)上市人用藥物指對照產(chǎn)品目錄（RLD）。但是，如果RLD無法獲得時，或者ANDA受適應(yīng)性訴狀的限制時，也可采用含有相同原料藥，以及相同給藥途徑和特征的不同藥物制劑（如片劑對膠囊）的雜質(zhì)譜進(jìn)行研究。此外，對于降解雜質(zhì)的控制，需要注意二者保存時間相當(dāng)，以便更合理地比較降解雜質(zhì)水平。 采用此種比較分析方法，如果ANDA原料藥中已鑒別雜質(zhì)的水平能夠反映相應(yīng)已獲準(zhǔn)上市人用藥物的雜質(zhì)水平，則可以認(rèn)為ANDA原料藥中的雜質(zhì)得到了控制。 6.2.2ii.科學(xué)文獻(xiàn)以及主要代謝物質(zhì)     如果已鑒別雜質(zhì)的水平已經(jīng)得到科學(xué)文獻(xiàn)的正確證實，則無需考慮其他的控制。另外，如果雜質(zhì)是原料藥的主要代謝產(chǎn)物，通常認(rèn)為該雜質(zhì)得到了控制。 6.2.3iii.毒性研究     毒性研究是雜質(zhì)控制的最后選擇方法。僅當(dāng)上述方法都無法控制雜質(zhì)時，方采用該法。需設(shè)計試驗對化合物誘發(fā)常規(guī)毒性或者遺傳毒性進(jìn)行系統(tǒng)考察。如果采用該法，可以采用含有需受控雜質(zhì)的原料藥或者藥物制劑進(jìn)行研究，但有時采用分離的雜質(zhì)則可能更為恰當(dāng)。 7、案例研究 前文討論了藥物雜質(zhì)與ANDA管理評價過程的關(guān)聯(lián)性，以及與藥物質(zhì)量的關(guān)系。接下來對兩個案例進(jìn)行分析，其一為常規(guī)釋放制劑，另一個為緩釋制劑。這些案例可以展示提交申報資料時，在雜質(zhì)方面所需要的不同類型信息，以及與藥物質(zhì)量相關(guān)的雜質(zhì)管理框架。 7.1非藥典收載原料藥以及藥物制劑案例研究 對于非藥典收載藥物制劑，ANDA申請人需要提供潛在雜質(zhì)的摘要，包括結(jié)構(gòu)（如果已知），并解釋其來源是降解產(chǎn)物和/或與工藝相關(guān)。如表3和表4所示。鼓勵申請人提供這些雜質(zhì)預(yù)計限度的支持性數(shù)據(jù)以及合理性證明。通常包括：1)對待上市非專利藥物的批分析。2)基于RLD分析和/或文獻(xiàn)信息的質(zhì)控數(shù)據(jù)。3)基于最大日劑量的適用鑒定限度和控制限度。以及4)對于制劑，雜質(zhì)是否為降解產(chǎn)物。     該例子描述了申請人在提交與藥物質(zhì)量有關(guān)的雜質(zhì)控制資料時，幾個重要的考慮要點?；军c是非專利產(chǎn)品中的雜質(zhì)控制限度可通過以下方法得到適當(dāng)證實：即預(yù)期的限度與RLD雜質(zhì)實際水平相當(dāng)或者更加嚴(yán)格。該例進(jìn)一步解釋了，如果未知雜質(zhì)同樣在RLD中存在（如：雜質(zhì)F，相對保留時間2.55），并且申報中提供了結(jié)構(gòu)比較的充分證據(jù)（如通過相同的保留時間、MS，UV光譜等），該理論也可以延伸至未知結(jié)構(gòu)的特定雜質(zhì)。值得注意的是，在某些情況下，已知雜質(zhì)的預(yù)測限度超出了原研藥物的實際檢測水平可被接受的。特別是當(dāng)已經(jīng)有充分的質(zhì)控數(shù)據(jù)時，例如雜質(zhì)是活性代謝產(chǎn)物（雜質(zhì)A）。但是，如果未能提供充分的質(zhì)控數(shù)據(jù)，預(yù)期的限度通常不應(yīng)超過控制限度。最后，該例顯示，對于藥物制劑，僅需要對潛在的降解產(chǎn)物進(jìn)行監(jiān)控，而無需對原料藥工藝雜質(zhì)進(jìn)行監(jiān)控。         表4   制訂非藥典收載藥物制劑的雜質(zhì)限度  a：RLD的最大日劑量為64mg/日。因此相應(yīng)的推薦藥物制劑鑒定限度為0.20%。 7.2藥典收載原料藥案例研究     對于藥典收載藥物制劑，與未納入藥典的品種類似，ANDA申請人需要提供潛在雜質(zhì)的摘要，包括結(jié)構(gòu)（如果已知）以及其來源。但是，與非藥典品種不同，藥典收載品種預(yù)期雜質(zhì)限度的合理性證明更為簡單和直接，如，如果USP藥物專論對特定雜質(zhì)進(jìn)行了鑒別（如RC2、RC3），可以參照USP限度制定預(yù)期雜質(zhì)限度，而無需對RLD作進(jìn)一步分析。但是，本文需要強調(diào)指出，如果某些特定雜質(zhì)（如RC1）未能被USP藥物專論明確鑒別，必須通過其他方法證實其限度，這些方法與表5中所示的非藥典收載藥物類似。     值得討論的最后一點，ANDA申請人需要證明用于雜質(zhì)檢測的分析方法，對于預(yù)期使用的有效性和適用性。本文中，對于藥典收載藥物，雖然申請人常能采用USP藥物專論的方法監(jiān)測雜質(zhì)，但僅用USP藥物專論的方法還不能保證其適用性。對于IR產(chǎn)品的例子說明，盡管在某些情況下，USP已經(jīng)收載了原料藥的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，由于該方法無法將工藝雜質(zhì)RC1與RC2進(jìn)行區(qū)分，該方法的適用性被認(rèn)為無法接受。因此，需要強調(diào)指出，雖然USP提供了某藥物雜質(zhì)監(jiān)測的分析方法，申請人仍需證實其適用性。在某些情況下，如果方法學(xué)研究顯示該法并不合適（如，缺少專屬性），則需要ANDA申請人開發(fā)可接受的替代分析方法以監(jiān)測原料藥和藥物制劑中的雜質(zhì)。 表5制訂非藥典收載藥物制劑的雜質(zhì)限度    8、結(jié)論 本綜述對ANDAs申請時原料藥以及藥物制劑的雜質(zhì)進(jìn)行了透視。同時對2005年頒布的FDA指導(dǎo)原則草案“ANDAs：原料藥中的雜質(zhì)”以及“ANDAs：藥物制劑中的雜質(zhì)”進(jìn)行了回顧。并進(jìn)行了案例分析，以揭示在上述指導(dǎo)原則的通用原則下，確定雜質(zhì)及其可接受限度的途徑。 文章來源：Arup K. Basak., Andre S. Raw, Ali H. Al Hakim, Scott Furness, Nashed I. Samaan,Devinder S. Gill, Hasmukh B. Patel, Roslyn F. Powers, Lawrence Yu. Pharmaceutical impurities: Regulatory perspective for Abbreviated New Drug Applications,Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 6472 注：該文是Advanced Drug Delivery Reviews“Pharmaceutical Impurities: Analytical, Toxicological and Regulatory Perspectives'.研討主題的部分內(nèi)容。 注：本文中報告限度、鑒別限度和控制限度定義可參見國家局2005年發(fā)布的有關(guān)物質(zhì)研究指導(dǎo)原則。