復(fù)方口服避孕藥臨床應(yīng)用中國專家共識 復(fù)方口服避孕藥臨床應(yīng)用中國專家共識專家組 1 復(fù)方口服避孕藥 combinedoralcontraceptives COC 是目前全球范圍廣泛使用的高效避孕方法之一 是含有低劑量雌激素 與女性體內(nèi)天然的雌激素和孕激素相似 的復(fù)合甾體激素制劑 其應(yīng)用始于20世紀60年代初 主要通過抑制排卵 發(fā)揮避孕作用 炔雌醇的含量 35 g的COC是WHO推薦推薦使用的低劑量COC 目前 大量的基礎(chǔ)和臨床研究證實 COC除了避孕效果顯著外 健康獲益也遠遠大于其可能存在的風(fēng)險 2 目前 COC在我國育齡期婦女的使用率非常低 出于對激素類藥物的恐懼心理 對COC的了解不足或存在偏見 是我國COC使用率甚低的主要原因之一 另一方面 臨床醫(yī)師對COC的獲益和風(fēng)險認知不足 對如何應(yīng)用COC存在一些顧慮和誤區(qū) 為了向大眾介紹COC在避孕上的顯著效果及對一些疾病的明顯療效 也為了消除顧慮 服務(wù)于大眾的健康和醫(yī)務(wù)工作者的臨床需要 中國婦產(chǎn)科及計劃生育專家在COC應(yīng)用的通用準(zhǔn)則和方法的基礎(chǔ)上 借鑒國內(nèi)臨床用藥經(jīng)驗及WHO和國外的相關(guān)指南 參考近年來發(fā)表的相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究的結(jié)果 結(jié)合國內(nèi)臨床實際情況 經(jīng)過專家們共同努力形成了 復(fù)方口服避孕藥臨床應(yīng)用中國專家共識 以下簡稱 COC共識 COC共識 的制定工作經(jīng)歷了臨床調(diào)查研究 成立專家組 文獻查閱 綜合分析 撰寫草案 多學(xué)科專家咨詢研討 專家審議修改等多步驟的工作 3 應(yīng)用COC的主要目標(biāo)是控制生育 避免非意愿妊娠 并在避孕同時獲得額外的受益 應(yīng)用COC應(yīng)根據(jù)患者的不同情況 給予個體化處理 在高效避孕的同時 最大程度防止或減輕心血管疾病等不良反應(yīng) 由于使用COC的婦女個體及臨床情況十分復(fù)雜 而且 目前在COC應(yīng)用方面還存在許多尚待解決的問題 因此 在今后的工作中還需要通過深入研究及臨床實踐 進一步完善COC應(yīng)用的專家共識 4 COC的避孕應(yīng)用 一 COC的現(xiàn)狀要點 COC上市50余年并不斷發(fā)展 主要體現(xiàn)在3個方面 降低雌激素含量 以減少不良反應(yīng) 開發(fā)不同類型 高活性的孕激素 改變給藥方案 5 從1960年第1個COC Enovid被美國食品藥品管理局 FDA 批準(zhǔn)在美國上市至今 COC已有50余年歷史 COC不斷發(fā)展 體現(xiàn)在以下3個方面 1 雌激素劑量由Enovid中的150 g減少到30 35 g 甚至20 g 2 發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用更具有天然孕激素特性 不同類型的孕激素 第1代 孕激素伴有較強的雄激素作用 現(xiàn)已少用 第2代 避孕效能更高 第3代 與第2代相比 其抑制排卵的作用更強 且?guī)缀鯚o雄激素作用 新型孕激素有類似于天然孕酮的生理活性 并具有抗雄激素的作用 有些還具有抗鹽皮質(zhì)激素的作用 見表1 3 不斷改進COC給藥方案 從最初模仿自然的28d月經(jīng)周期 到現(xiàn)代COC 由于組分中孕激素更新 更高效 也稱為現(xiàn)代COC 的21d活性激素攝入期 之后為7d的無激素間期 HFI 通過人為降低雌激素和孕激素的血液濃度來誘導(dǎo)每月的撤退性出血 近年來研發(fā)出HFI更短的COC 如24 4方案 24d活性激素與4dHFI 能更好地抑制排卵并減少激素水平的波動 從而有可能降低激素撤退相關(guān)癥狀的發(fā)生率和嚴重程度 6 表1不同孕激素在治療劑量下的藥理學(xué)特性 注 有活性 無活性 治療劑量下活性可忽略 7 二 COC的避孕應(yīng)用 要點 1 COC通過抑制排卵 改變子宮頸黏液性狀 改變子宮內(nèi)膜形態(tài)及功能 改變輸卵管功能等多環(huán)節(jié)共同作用達到控制生育的目的 2 COC具有高效 簡便 可逆等優(yōu)勢 正確使用 COC的避孕有效率可達99 以上 3 COC適用于健康育齡期婦女的常規(guī)避孕 但在使用時需排除COC禁忌證及風(fēng)險因素 8 研究表明 避孕藥物的使用可以有效避免孕產(chǎn)婦死亡 如果避孕需求被滿足 每年將使孕產(chǎn)婦死亡率降低29 COC具有高效 簡便 可逆等優(yōu)勢 通過抑制排卵 改變子宮頸黏液性狀 改變子宮內(nèi)膜形態(tài)及功能 改變輸卵管功能等多環(huán)節(jié)共同作用達到控制生育的目的 大多數(shù)COC的給藥方案于月經(jīng)周期的第1 5天開始服用 每天1片 停藥4 7d 停藥期間有少量陰道流血即撤退性出血 常規(guī) 正確使用 COC的避孕有效率可達99 以上 WHO關(guān)于COC避孕效果的研究發(fā)現(xiàn) 導(dǎo)致COC避孕失敗的主要原因是服藥不規(guī)律和漏服 當(dāng)1個周期中漏服3片甚至更多藥片時 其妊娠的可能性最大 另外 如果同時正在使用影響肝酶代謝的藥物 也會對COC的避孕效果產(chǎn)生干擾 9 傾向于使用COC的婦女認為 這種避孕方法能夠由自己控制 并可以隨時停用 無需計劃生育服務(wù)提供者的更多的幫助 不影響性生活 目前 COC除了在臨床上被廣泛用作避孕 預(yù)防非意愿妊娠外 其在使用的同時所帶來的健康獲益越來越多地被大眾所認知 而其已知的健康風(fēng)險罕見 對大多數(shù)育齡期健康婦女都安全和適用 10 表2COC的使用禁忌證 注 VTE靜脈血栓栓塞 DVT深靜脈血栓形成 PE肺栓塞 SLE系統(tǒng)性紅斑狼瘡 11 表3COC的慎用情況 12 COC的不良反應(yīng) 1 類早孕反應(yīng) 少數(shù)婦女常在服藥第1 2周期發(fā)生 如輕度的惡心 食欲不振 頭暈 乏力 嗜睡 嘔吐等 繼續(xù)服藥后即可自行改善 2 陰道流血 一般發(fā)生在服藥初期 表現(xiàn)為點滴出血或月經(jīng)樣突破性出血 較常見的原因一部分與服藥初期一些婦女體內(nèi)激素水平波動有關(guān) 另外常見的原因為漏服 不定時服用 服藥方法錯誤或藥品質(zhì)量受損等 可在醫(yī)師檢查指導(dǎo)下處理 3 月經(jīng)量減少或停經(jīng) 這是因為COC會抑制子宮內(nèi)膜增殖 導(dǎo)致月經(jīng)量減少或停經(jīng) 出現(xiàn)月經(jīng)量減少一般不需要處理 因為不影響健康 停藥后自行恢復(fù)正常 對停經(jīng)的婦女 需排除妊娠的可能 若使用者確實不能接受月經(jīng)量減少或停經(jīng) 根據(jù)具體情況可停用或更換其他避孕方法 4 乳房脹痛 一般不需處理 隨服藥時間延長 癥狀可自行消失 5 體質(zhì)量增加 少數(shù)婦女服藥后發(fā)生水鈉潴留 表現(xiàn)為體質(zhì)量輕度增加 不影響健康 若體質(zhì)量增加明顯可以停藥觀察 6 皮膚褐斑 少數(shù)婦女服藥后出現(xiàn)皮膚褐斑 日曬后加重 不影響健康 停藥后多能自行減弱 7 極少數(shù)使用者可出現(xiàn)精神抑郁 頭暈 乏力 性欲減退 皮疹 皮膚瘙癢等 13 COC漏服時的補救措施 服用COC過程中如出現(xiàn)漏服現(xiàn)象 需立即補救以免出現(xiàn)避孕失敗 漏服1片且未超過12h 除須按常規(guī)服藥1片外 應(yīng)立即再補服1片 以后繼續(xù)每天按時服用 無需采用其他避孕措施 如漏服超過12h或漏服2片及以上時 原則為立即補服1片 若剩余藥片為7片及以上時 可繼續(xù)常規(guī)服藥 同時 需要避孕套等屏障避孕法最少7d 或采用緊急避孕方法 防止非意愿妊娠 若剩余藥片不足7片 可在常規(guī)服用完本周期藥片后立即服用下個周期的藥片 如在月經(jīng)來潮第2 5天后開始服藥 服藥最初7d內(nèi)最好加用其他避孕措施 若漏服無活性藥片 無論幾片 丟棄未服用的無活性藥片 照常繼續(xù)服藥 14 COC的長期使用安全性 一 COC與生育的關(guān)系要點 1 COC對生育的影響是可逆的 停藥后即可恢復(fù) 2 COC本身無致畸作用 不增加胎兒先天性畸形的風(fēng)險 對染色體無影響 3 COC對生育力有保護作用 15 若堅持正確使用COC 使用COC期間可避免妊娠 停用后即可恢復(fù)生理周期和生育力 停藥第1個月經(jīng)周期就可以恢復(fù)排卵 恢復(fù)生育功能 而且 對停用COC后的妊娠無影響 使用COC期間妊娠或妊娠期間誤服了COC 并不增加胎兒先天性畸形的風(fēng)險 不會導(dǎo)致新生兒致畸 而且 停藥后即可妊娠 無需等待3 6個月 16 另外 COC對生育力有保護作用 COC具有可靠的避孕效果 可減少非意愿妊娠 宮內(nèi)或異位妊娠 從而減少了因流產(chǎn)導(dǎo)致的各種并發(fā)癥及對生育的影響 COC還能調(diào)節(jié)月經(jīng) 使婦女免于因月經(jīng)失調(diào)所致的疾病 COC還能減少盆腔感染的發(fā)生 從而對輸卵管的功能起到保護作用 COC使用者異位妊娠的發(fā)生風(fēng)險可減少90 17 二 COC與心血管疾病的關(guān)系 要點 COC使用與靜脈血栓栓塞 venousthromboembolism VTE 腦卒中和心肌梗死等心血管疾病風(fēng)險增加相關(guān) 這一直是COC安全性的重要關(guān)注點 當(dāng)前的觀點如下 18 1 COC使用與VTEVTE發(fā)生風(fēng)險與多種因素有關(guān) 包括高齡 肥胖 妊娠或產(chǎn)后 凝血因子基因突變 VTE家族和個人史 使用雌激素和孕激素 制動 手術(shù)或意外 長途飛行等 COC中雌激素的劑量與VTE發(fā)生風(fēng)險有關(guān) 降低COC中的雌激素 炔雌醇 含量 能明顯降低VTE的發(fā)生風(fēng)險 WHO FDA和國際計劃生育聯(lián)合會 IPPF 建議使用低劑量COC 即COC中炔雌醇含量 35 g 但使用低劑量COC發(fā)生VTE的風(fēng)險并沒有降至0 VTE是低劑量COC的一種罕見不良事件 VTE發(fā)生風(fēng)險顯著低于妊娠和產(chǎn)后 未妊娠 非COC使用者的VTE發(fā)生率為5 10000婦女年 COC使用者為9 10000婦女年 而妊娠婦女為29 10000婦女年 19 使用COC的初期 第一年 VTE發(fā)生風(fēng)險最高 使用時間越長 風(fēng)險越低 若使用間斷4周以上 則再次使用的初期風(fēng)險也會增加 凝血因子 Leiden突變是目前已明確的與VTE相關(guān)的遺傳缺陷 研究顯示 該突變在高加索人群發(fā)生率為5 27 比亞裔 0 45 高出10余倍 故亞洲人群發(fā)生VTE的風(fēng)險遠低于高加索人群 因此 識別危險因素 如年齡 個人史 家族史 肥胖等 是降低使用COC婦女VTE發(fā)生風(fēng)險的關(guān)鍵 20 2 COC使用與動脈血栓栓塞 動脈血栓栓塞 ATE 包括腦卒中和心肌梗死 發(fā)生風(fēng)險與多種因素有關(guān) 主要包括高齡 吸煙 高血壓 肥胖 糖尿病 脂代謝異常等 COC使用者中所有類型的動脈事件總發(fā)生率非常低 1 10000婦女年 3 10000婦女年 識別危險因素是降低使用COC婦女ATE發(fā)生風(fēng)險的關(guān)鍵 21 3 關(guān)于含不同孕激素COC與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的爭議這一爭議始于20世紀90年代 根據(jù)20多年的爭論 總結(jié)證據(jù) 可得到目前的結(jié)論 1 第3代孕激素COC 含孕二烯酮 去氧孕烯 發(fā)生VTE的風(fēng)險略高于第2代孕激素COC 含左炔諾孕酮 而含屈螺酮的COC發(fā)生VTE的風(fēng)險介于第COC2代與第3代孕激素COC之間 2 第2代孕激素COC發(fā)生ATE 腦卒中和急性心肌梗死 的風(fēng)險高于第3代孕激素COC 含屈螺酮的COC 3 全面評估表明 新型COC 第3代孕激素COC 含屈螺酮的COC 利大于弊 總體獲益優(yōu)于第2代孕激素COC 22 總之 心血管疾病發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果 有高危因素存在時 如吸煙 肥胖 高血壓 脂代謝異常 有血栓疾病史等 會增加COC使用者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險 但COC在健康婦女中使用心血管疾病發(fā)生的絕對風(fēng)險極低 臨床醫(yī)師在應(yīng)用COC時應(yīng)排除禁忌證 對有高危因素的婦女應(yīng)根據(jù)實際情況而定 以求獲益最大 風(fēng)險最小 23 三 COC與惡性腫瘤的關(guān)系 要點 健康婦女使用COC 可降低卵巢上皮性癌 卵巢癌 子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險 不增加或輕微增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險 可增加子宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險 但不是子宮頸癌的主要風(fēng)險因素 24 1 COC與卵巢癌COC可降低卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險 首次服用的年齡越早 服用時間越長 卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險越低 這種風(fēng)險降低在停用COC后可持續(xù)近30年 2 COC與子宮內(nèi)膜癌COC可顯著降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險 隨著持續(xù)使用COC時間的延長 對預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的保護作用也逐漸增加 即使停用COC多年后預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的保護作用仍持續(xù)存在 25 3 COC與乳腺癌COC使用情況與乳腺癌的風(fēng)險關(guān)系 不同研究結(jié)論不一致 大多數(shù)研究的結(jié)論認為 無論近期還是以前使用過COC 乳腺癌的發(fā)生率均與同齡的未使用者無明顯差異或僅輕微增加 長期使用COC的婦女中 乳腺癌的發(fā)生率也未增加或僅輕微增加 即使在那些顯示使用COC的婦女乳腺癌發(fā)生率輕微增加的研究中 這種風(fēng)險也會在停用COC10年內(nèi)逐漸消失 有乳腺癌家族史的婦女 使用COC后 其乳腺癌的發(fā)生率并未進一步增加 總之 COC不增加或僅輕微增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險 對有乳腺癌家族史的婦女 根據(jù)WHO 避孕方法選擇的醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn) 也可以合理選擇使用COC 在使用的過程中 需定期隨訪 26 4 COC與子宮頸癌COC會增加子宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險 但不是子宮頸癌的主要風(fēng)險因素 HPV感染是子宮頸癌的主要風(fēng)險因素 COC僅增加了感染HPV的婦女發(fā)生子宮頸癌的風(fēng)險 對未感染HPV的婦女并無影響 對曾經(jīng)使用或正在使用COC的婦女 子宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險增加 有HPV感染并且使用COC超過5年的婦女 子宮頸癌發(fā)生風(fēng)險增加約3倍 在停藥后 COC對子宮頸癌的這種不利影響降低 并在10年后恢復(fù)到正常人群水平 生殖器官感染HPV的概率與避孕方法有關(guān) 避孕套 宮內(nèi)節(jié)育器 宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)均不增加子宮頸癌的風(fēng)險 而使用COC的婦女 往往不會再同時使用避孕套 這種屏障作用減少了 增加了HPV的暴露 雌 孕激素可增加某些HPV的基因表達 并通過病毒基因組的激素應(yīng)答及受體調(diào)節(jié)刺激子宮頸細胞增殖 與其說COC增加了子宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險 不如說COC增加了使用者HPV暴露的機會 從而增加了子宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險 可以通過預(yù)防 將這種風(fēng)險降至最低 建議使用COC的婦女1年至少進行1次子宮頸癌篩查 尤其是使用超過5年的婦女 5 COC與結(jié)直腸癌使用COC的婦女與從未使用COC的婦女相比 結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險降低15 左右 27 COC的非避孕應(yīng)用 一 COC對異常子宮出血的作用要點 異常子宮出血 abnormaluterinebleeding AUB 指非妊娠期源于宮腔的出血 表現(xiàn)在周期 量 頻率及持續(xù)時間的異常 病因包括有結(jié)構(gòu)性改變和無結(jié)構(gòu)性改變兩類 COC對各種無結(jié)構(gòu)性改變導(dǎo)致的AUB有不同程度的治療作用 另一方面 COC在用藥初期或用藥方法不當(dāng)時又會導(dǎo)致AUB的發(fā)生 28 國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟 FIGO 規(guī)定的育齡期婦女正常月經(jīng)的各參數(shù)正常值為 月經(jīng)周期24 38d 12個月內(nèi)月經(jīng)周期長度之間的變化范圍為2 20d 經(jīng)期持續(xù)4 5 8 0d 平均失血量為5 80ml 我國確定的月經(jīng)的正常值范圍為 月經(jīng)周期21 35d 12個月內(nèi)月經(jīng)周期長度之間的變化范圍 7d 經(jīng)期持續(xù)3 7d 平均失血量為5 80ml 凡不符合上述標(biāo)準(zhǔn)者均屬AUB 29 AUB的病因有多種 分為有結(jié)構(gòu)性改變和無結(jié)性AUB 2011年FIGO關(guān)于AUB的PALM COEIN病因分類具體為 1 結(jié)構(gòu)性改變病因 子宮內(nèi)膜息肉 polyp 所致AUB 子宮腺肌病 adenomyosis 所致AUB 子宮肌瘤 leiomyoma 所致AUB 子宮內(nèi)膜惡變和不典型增生 malignancyandhyperplasia 所致AUB 2 無結(jié)構(gòu)性改變病因 凝血相關(guān)疾病 coagulopathy 所致AUB 排卵功能障礙 ovulatorydysfunction 相關(guān)的AUB 子宮內(nèi)膜局部異常 endometrial 所致AUB 醫(yī)源性 iatrogenic AUB 未分類 notyetclassified 的AUB 30 COC可減少月經(jīng)量 周期性使用可規(guī)律月經(jīng)周期 連續(xù)使用可長期抑制月經(jīng) COC對各種無結(jié)構(gòu)性改變的病因?qū)е碌腁UB均有不同程度的治療作用 并無證據(jù)證明不同COC的治療效果有不同 周期服用COC和連續(xù)服用COC均有效 而周期服用產(chǎn)生規(guī)律的撤退性出血 連續(xù)服用COC可延長月經(jīng)間的時間 連續(xù)服用COC比周期服用COC減少出血時間和量的作用更強 但突破性出血和點滴出血癥狀增多 COC用于止血治療 建議每次1 2片 每8 12小時重復(fù)1次 血止3d后逐漸減量至每天1片維持至本周期結(jié)束 對于出現(xiàn)中重度貧血的患者 可增加COC的服藥天數(shù)以推遲月經(jīng) 待貧血改善后停藥發(fā)生撤退性月經(jīng) 為調(diào)節(jié)月經(jīng)周期 一般在止血用藥撤退性出血后 周期性使用COC3個周期 病情反復(fù)者可酌情延長至6個周期 31 COC治療排卵功能障礙相關(guān)的AUB的效果 臨床研究發(fā)現(xiàn) 與單純雌激素或單純孕激素藥物相比 COC的止血率更高 止血所需時間更短 但相關(guān)的隨機對照臨床研究較少 關(guān)于哪種治療方法或哪種制劑更加有效 目前尚不能得出結(jié)論 對于青少年排卵功能障礙相關(guān)的AUB者推薦選擇低劑量COC 20 35 g炔雌醇 尤其是伴有多毛癥和雄激素過多癥者 COC抑制卵巢和腎上腺產(chǎn)生雄激素 增加性激素結(jié)合球蛋白 SHBG 進一步減少游離雄激素 改善痤瘡和多毛癥狀 有助于恢復(fù)月經(jīng)周期 32 子宮內(nèi)膜局部異常所致AUB表現(xiàn)為月經(jīng)周期規(guī)律 但月經(jīng)量過多或經(jīng)間期出血 系統(tǒng)評價顯示 COC可使出血量減少35 69 效果劣于左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng) 后者減少71 95 但優(yōu)于非甾體類抗炎藥 后者減少10 52 凝血相關(guān)疾病所致AUB表現(xiàn)為月經(jīng)量過多 治療應(yīng)首先糾正凝血功能 使用COC可減少子宮出血量 導(dǎo)致醫(yī)源性AUB的因素包括使用外源性激素 宮內(nèi)節(jié)育器 影響性激素水平的非性激素類藥物及干擾凝血功能的藥物等 使用外源性激素類避孕制劑及宮內(nèi)節(jié)育器是醫(yī)源性AUB的主要原因 33 需評估COC使用方法有無不當(dāng) 以及有無與其他藥物相互作用導(dǎo)致藥物吸收不良等 必要時行妊娠試驗以排除妊娠 并確認出血來源于子宮 使用性激素類避孕制劑的最初3個月內(nèi)出現(xiàn)AUB比較常見 繼續(xù)使用同樣的制劑至少3個月后AUB有可能自然好轉(zhuǎn) 對于3個月后的持續(xù)性出血 可換用含雌激素劑量更高的COC 宮內(nèi)節(jié)育器 不含激素成分 對子宮內(nèi)膜的機械性刺激導(dǎo)致宮腔內(nèi)纖溶酶原激活物 纖溶酶活性增加 是發(fā)生AUB的重要原因 隨機對照研究顯示 COC能夠有效治療由于放置宮內(nèi)節(jié)育器而導(dǎo)致的AUB 34 二 COC對經(jīng)前期綜合征的作用要點 經(jīng)前期綜合征 premenstrualsyndrome PMS 是指在月經(jīng)前周期性發(fā)生影響婦女日常生活和工作 涉及軀體 精神及行為的癥候群 在黃體期發(fā)生 月經(jīng)來潮后可自然消失 目前發(fā)病原因不清 治療以COC和抗抑郁藥物為首選 35 1 診斷PMS中伴有嚴重情緒不穩(wěn)定者為經(jīng)前期情緒障礙 premenstrualdysphoricdisorder PMDD 發(fā)病原因與卵巢激素變化有關(guān) 在人群中的發(fā)生率差異很大 PMDD的確診應(yīng)包括至少1項心理或生理癥狀并嚴重影響婦女的日常生活 為確定診斷應(yīng)包括至少連續(xù)觀察3個月經(jīng)周期 癥狀限制在月經(jīng)周期的黃體期并且周期性復(fù)發(fā) PMDD的發(fā)病因素尚無定論 存在多種假說 但卵巢激素的波動是各種假說的基礎(chǔ) 激素波動導(dǎo)致黃體期的水潴留是PMS癥狀發(fā)生的重要影響因素 36 2 治療輕度癥狀可采用改變生活方式 飲食調(diào)節(jié) 補充維生素和鈣劑 社會支持和認知行為治療 上述治療效果不佳時 應(yīng)選用藥物治療 藥物治療包括兩種治療方案 1種是針對下丘腦 垂體 卵巢軸抑制性激素水平波動 如GnRH類似物 雌二醇 COC 另1種是針對大腦神經(jīng)突觸的神經(jīng)遞質(zhì) 如選擇性5 羥色胺再攝取抑制劑 SSRI 具有抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素作用的COC治療PMS和PMDD 可明顯改善癥狀 屈螺酮3mg 炔雌醇20 gCOC的服用模式對PMS治療效果的比較研究表明 服用24d含激素藥片 4d空白藥片的用法能更好地改善PMDD癥狀 2006年 FDA公布支持屈螺酮3mg 炔雌醇20 gCOC的24d活性藥片 4d空白藥片 即24 4 方案用于有避孕要求的PMDD婦女 37 三 COC對女性痤瘡 多毛癥的作用 一 COC對女性痤瘡的作用要點 1 雄激素水平增高或雄激素受體敏感性增加均可導(dǎo)致皮脂過量分泌 是導(dǎo)致痤瘡發(fā)生的重要原因 2 所有COC對痤瘡均有潛在的治療作用 對于有避孕要求的女性痤瘡患者是理想的選擇 3 含有低雄激素活性孕激素的COC 以及含有抗雄激素作用孕激素的COC治療女性痤瘡效果肯定 38 1 發(fā)病機制和流行病學(xué)痤瘡的發(fā)生主要與皮脂分泌過度 毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化堵塞 大量皮脂排出障礙致細菌感染及炎癥反應(yīng)等有關(guān) 其中皮脂腺分泌由雄激素主導(dǎo) 雄激素水平增高或雄激素受體敏感性增加均可導(dǎo)致皮脂過量分泌 是導(dǎo)致痤瘡的重要原因 12 24歲的青少年中 痤瘡發(fā)病率高達85 而在20 49歲的婦女中 痤瘡發(fā)病率為26 3 50 9 39 2 COC的治療作用所有的COC對痤瘡均有一定的治療作用 因為所有的COC都能抑制LH的分泌 從而減少卵巢間質(zhì)細胞中雄激素的合成 減少皮脂的分泌 COC還能減少腎上腺產(chǎn)生的雄激素 但機制不明確 可能與降低了促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌有關(guān) COC中的雌激素能促進肝臟合成SHBG SHBG可以與睪酮結(jié)合 從而降低血清游離睪酮 活性雄激素 水平 一些具有抗雄激素活性的孕激素如醋酸環(huán)丙孕酮 屈螺酮等 可抑制毛囊皮脂腺上皮細胞5 還原酶的活性 減少睪酮向雙氫睪酮轉(zhuǎn)化 從而阻斷雄激素作用的下游啟動 這些具有抗雄激素活性的孕激素還可競爭性與雄激素核受體結(jié)合 拮抗雄激素的作用 COC能抑制排卵 減少LH促發(fā)的卵巢雄激素生成 所以 對于有避孕要求的女性痤瘡患者 COC是理想的選擇 40 COC中的孕激素種類較多 包括左炔諾孕酮 屈螺酮 諾孕酯 地諾孕素等 第1代孕激素 炔諾酮 和第2代孕激素 左炔諾孕酮 有興奮雄激素受體的作用 削弱了治療痤瘡的作用 因此不首先推薦使用 第3代孕激素 去氧孕烯 孕二烯酮 諾孕酯等 僅有微弱雄激素活性 可用于治療痤瘡 環(huán)丙孕酮是17 羥孕酮衍生物 是抗雄激素作用最強的孕激素 醋酸環(huán)丙孕酮單獨使用 含醋酸環(huán)丙孕酮的COC治療痤瘡的效果明顯 新型孕激素 屈螺酮 地諾孕素 諾美孕酮 曲美孕酮等 與PR的結(jié)合更具選擇性且無雄激素活性 也可以用于治療痤瘡 其中屈螺酮是螺內(nèi)酯類似物 具有抗雄激素和抗鹽皮質(zhì)激素的作用 含屈螺酮成分的COC也可有效治療痤瘡 41 3 不同類型COC的優(yōu)勢對比不同類型COC在治療痤瘡方面的優(yōu)勢對比研究有限 目前已有的研究表明 含去氧孕烯的COC比含左炔諾孕酮的COC效果明顯 含屈螺酮的COC效果好于含諾孕酯的COC 含醋酸環(huán)丙孕酮的COC比含去氧孕烯的COC效果明顯 研究顯示 COC使用6個月可明顯減少前額 前胸和背部的皮脂分泌 改善痤瘡癥狀 不同類型COC在治療痤瘡方面的優(yōu)劣還需要進一步研究 含有抗雄激素作用孕激素 醋酸環(huán)丙孕酮 屈螺酮 的COC可能略占優(yōu)勢 媽富隆 去氧孕烯0 015mg炔雌醇片30ug優(yōu)思明 屈螺酮3mg炔雌醇片0 03mg達英 35 炔雌醇0 035mg環(huán)丙孕酮片2mg敏定偶 炔雌醇0 03mg孕二烯酮片0 075mg 42 二 COC對女性多毛癥的作用要點 1 女性多毛癥最常見的病因是多囊卵巢綜合征 PCOS 2 含有第3代孕激素的COC 以及含有抗雄激素作用孕激素的COC是治療多毛癥的一線用藥 3 對于易栓癥人群可考慮使用含有第2代孕激素的COC治療多毛癥 以降低血栓風(fēng)險 43 1 發(fā)病機制 女性多毛癥的定義為女性性征區(qū)毛發(fā)增多且呈男性分布 這些區(qū)域包括上唇 下頜 胸部 后背 上下腹 近端手臂和大腿等 育齡期婦女多毛癥的發(fā)生率為5 10 主要與體內(nèi)雄激素過多或?qū)π奂に剡^度敏感有關(guān) 多毛癥最常見的病因是多囊卵巢綜合征 PCOS 占多毛癥的72 82 在治療多毛癥時 要注意鑒別各種引起雄激素水平增高的疾病 特別要注意排除惡性腫瘤 44 2 治療 多毛癥的治療原則是糾正性激素不平衡 減緩毛發(fā)生長或使其停止 改善生命質(zhì)量 COC通過增加SHBG 抑制卵巢雄激素合成來降低血清游離睪酮水平達到治療多毛癥的目的 目前 COC已成為絕經(jīng)前無妊娠要求的婦女治療多毛癥的一線藥物 不同類型COC治療多毛癥的效果有所不同 含有第3代孕激素 如去氧孕烯 孕二烯酮 的COC 其孕激素成分具有低雄激素活性 能夠用于治療多毛癥 含有抗雄激素活性的孕激素 如醋酸環(huán)丙孕酮 屈螺酮 的COC治療多毛癥效果肯定 另外 因為終毛的更新比較慢 通常至少需要6個月的抗雄激素藥物治療才能有療效 國外的臨床指南也推薦使用COC1 2年治療多毛癥 因為有研究顯示 在長期使用COC停藥后 血清雄激素水平仍能被持續(xù)抑制長達2年之久 45 四 COC對子宮內(nèi)膜異位癥 子宮腺肌病及痛經(jīng)的作用 要點 1 COC是原發(fā)性痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位癥 內(nèi)異癥 相關(guān)疼痛的一線治療藥物 并可以治療子宮腺肌病相關(guān)疼痛和月經(jīng)量增多 可選擇周期性或連續(xù)用藥 2 COC可以預(yù)防內(nèi)異癥手術(shù)后疼痛和異位囊腫的復(fù)發(fā) 3 不推薦COC用于治療內(nèi)異癥合并不孕的患者 46 內(nèi)異癥的主要癥狀有疼痛 痛經(jīng) 慢性盆腔痛 CPP 性交痛等 不孕等 內(nèi)異癥影響5 10 的育齡期婦女 目前 治療內(nèi)異癥的方法主要包括手術(shù)及藥物 手術(shù)治療可以明確診斷 切除病灶 恢復(fù)盆腔解剖 從而減輕癥狀 有助于妊娠 藥物治療可以抑制卵巢功能 阻止內(nèi)異癥進展 減少內(nèi)異癥病灶的活性 從而控制疼痛癥狀 減少復(fù)發(fā) COC治療內(nèi)異癥疼痛的機制是通過抑制排卵和子宮內(nèi)膜生長 從而減少月經(jīng)量和前列腺素分泌 降低宮腔壓力和子宮痙攣 COC治療原發(fā)性痛經(jīng)和內(nèi)異癥相關(guān)疼痛的有效率達75 90 或以上 47 COC在內(nèi)異癥和子宮腺肌病中的應(yīng)用主要是以下幾個方面 1 內(nèi)異癥相關(guān)疼痛癥狀的控制如果無手術(shù)指征且無生育要求 對于輕中度痛可以不經(jīng)手術(shù)確診內(nèi)異癥而進行經(jīng)驗性藥物治療 COC是一線治療藥物 用藥方式可選擇周期性或連續(xù)用藥 對重度痛經(jīng)的內(nèi)異癥患者 可以先使用促性腺激素釋放激素激動劑 GnRH a 治療3 6個月 之后可使用COC進行后續(xù)治療 COC也可用于治療內(nèi)異癥相關(guān)的CPP 性交痛和排便痛 48 2 預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜異位囊腫或深部浸潤型內(nèi)異癥手術(shù)后使用COC或GnRH a3 6個月并后續(xù)使用COC 可預(yù)防術(shù)后疼痛和內(nèi)膜異位囊腫的復(fù)發(fā) 如果無COC的使用禁忌且無生育要求 COC可以長期使用 治療期間應(yīng)隨診內(nèi)異癥病情的變化 49 3 治療子宮腺肌病相關(guān)疼痛和月經(jīng)量增多子宮腺肌病可以引起嚴重的痛經(jīng)和月經(jīng)量增多 COC可使子宮內(nèi)膜及異位內(nèi)膜萎縮 痛經(jīng)減輕 治療原則同內(nèi)異癥 周期性COC用法是模擬月經(jīng)模式 突破性出血的機會較少 患者依從性較好 COC連續(xù)用藥可以避免月經(jīng)來潮 減少激素撤退癥狀 效果比周期性用藥好 但突破性出血的發(fā)生率較高 痛經(jīng)可以先周期性用藥 如果無效 則可改成連續(xù)用藥 內(nèi)異癥相關(guān)的非周期性CPP則建議連續(xù)用藥 如果連續(xù)用藥仍無效 則改用其他方法如二線藥物治療 50 五 COC治療CPP 慢性盆腔痛 要點 1 CPP原因眾多 應(yīng)該積極查找病因 進行源頭治療 2 COC是治療CPP首選的經(jīng)濟實惠藥物 連續(xù)用藥效果可能優(yōu)于周期性用藥 3 COC有助于降低CPP發(fā)生率 51 美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會 ACOG 將CPP定義為發(fā)生在盆腔 前腹壁 腰背及臀部的非周期性疼痛 持續(xù)至少6個月 而且導(dǎo)致功能障礙和需要醫(yī)療干預(yù) CPP的發(fā)病率為5 7 26 6 CPP的高危因素包含有多種心理共病現(xiàn)象 婦科疾病包括內(nèi)異癥 盆腔炎癥性疾病 PID 月經(jīng)過多 盆腔靜脈淤血綜合征 盆腔粘連等 其中以內(nèi)異癥最常見 52 治療上 應(yīng)積極尋找病因 采取針對性的治療 對內(nèi)異癥 子宮腺肌病和盆腔靜脈淤血綜合征等疾病導(dǎo)致的疼痛 推薦使用COC 孕激素和GnRH a治療 通常能取得一定療效 其中COC因為經(jīng)濟實惠可作為CPP的首選治療藥物 COC能夠顯著改善痛經(jīng) COC能有效治療原發(fā)性痛經(jīng) 2005年 加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會 SOGC 的原發(fā)性痛經(jīng)指南建議將COC應(yīng)用于原發(fā)性痛經(jīng)的治療 由于COC有避孕作用 對于有避孕要求的患者可作為一線治療 若出現(xiàn)撤退性出血和COC使用相關(guān)疼痛 多出現(xiàn)在使用COC空白片期間 可以改為連續(xù)服用COC 療程一般為6 12個月 鑒于內(nèi)異癥相關(guān)疼痛的機制復(fù)雜 現(xiàn)多主張對內(nèi)異癥采取長期綜合個體化治療 53 COC緩解內(nèi)異癥相關(guān)CPP的效果與GnRH a相仿 但是潮熱 陰道干澀等不良反應(yīng)較少 而且相對價廉 因此 目前國內(nèi)外推薦COC作為緩解內(nèi)異癥相關(guān)疼痛的一線治療藥物 內(nèi)異癥手術(shù)后常需藥物來控制疼痛 可周期性使用COC 若效果不佳 可改為連續(xù)用藥 后者控制痛經(jīng)復(fù)發(fā)的效果更佳 經(jīng)2 3個月的治療后若疼痛癥狀仍無明顯改善 則需改用GnRH a治療 COC還有助于降低CPP發(fā)生率 COC的避孕成功率達99 以上 使非意愿妊娠發(fā)生率和人工流產(chǎn)率降低 有助于減少流產(chǎn)后感染和宮腔粘連 防止PID和異位妊娠發(fā)生 從而降低此類疾病引起的CPP 54 六 COC對子宮肌瘤的作用要點 1 COC不影響子宮肌瘤生長 子宮肌瘤患者可以規(guī)范使用COC 2 COC不能縮小子宮肌瘤的體積 但可以減少月經(jīng)量并控制月經(jīng)周期 55 子宮肌瘤多見于30 50歲婦女 發(fā)生發(fā)展的確切機制仍未明確 生育年齡的高發(fā)病率和絕經(jīng)后發(fā)病率降低的臨床特點 提示該病可能與性激素有關(guān) 并無證據(jù)顯示 低劑量COC促進肌瘤的生長 WHO指出 子宮肌瘤患者無使用COC的限制 子宮肌瘤的治療包括保守治療和手術(shù)治療 保守治療的目的是緩解癥狀 目前治療子宮肌瘤的藥物包括孕激素 COC 非甾體類抗炎藥 GnRH a 在治療子宮肌瘤的藥物中 COC的不良反應(yīng)最小 COC不能縮小子宮肌瘤的體積 但可以減少月經(jīng)量并且規(guī)律月經(jīng)周期 臨床上應(yīng)用COC能暫時治療子宮肌瘤相關(guān)的出血 從而在一定程度上改善臨床癥狀 56 七 COC對PID 盆腔炎癥性疾病 的作用要點 COC可以通過多種途徑減少PID的發(fā)生 發(fā)展 1 COC的孕激素成分使子宮頸黏液的黏度增加并增厚 不利于細菌生長 子宮頸黏液栓的形成可以抑制細菌的上行感染途徑 減少PID的發(fā)生 2 COC的規(guī)律使用可以減少月經(jīng)量及AUB的發(fā)生率 從而減少PID發(fā)生的機會 3 COC的使用可以減少非意愿妊娠的發(fā)生和隨后的終止妊娠手術(shù) 在一定程度上減少了宮腔操作 減少PID的發(fā)生機會 57 PID的及早診斷和有效治療可以減少PID后遺癥 如輸卵管因素不孕 異位妊娠和CPP等 的發(fā)生 在PID的病原菌中 性傳播感染 sexuallytransmittedinfection STI 的病原體如淋病奈瑟菌 沙眼衣原體是其主要的致病原 關(guān)于COC與子宮內(nèi)膜炎的關(guān)系 有研究認為 與未使用COC的婦女相比 COC使用者在使用期間可以降低子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生率 COC使用是炎性疾病的保護性因素 同時發(fā)現(xiàn) 之前使用COC但停用較長時間如2 4年后 COC的炎性疾病保護作用會逐漸減弱 58 一些流行病學(xué)研究證明 與未使用避孕方法或使用屏障避孕方法的婦女相比 使用COC會使輸卵管炎的發(fā)生風(fēng)險降低50 80 可能的保護機制包括COC的孕激素成分使子宮頸黏液的黏度增加并增厚 不利于細菌生長 子宮頸黏液栓的形成可以抑制細菌的上行感染途徑 另外 COC可以減少月經(jīng)量 從而減少經(jīng)血逆流到輸卵管的可能性 COC對PID的發(fā)生提供保護作用 COC的使用可以減少非意愿妊娠的發(fā)生和隨后的終止妊娠手術(shù) 在一定程度上減少了宮腔操作 減少PID的發(fā)生機會 同時減少輸卵管妊娠和不孕不育問題的發(fā)生 59 八 COC對子宮內(nèi)膜息肉的作用要點 1 COC是子宮內(nèi)膜息肉的保護性因素 2 育齡期婦女 子宮內(nèi)膜息肉保守治療可以選擇COC使用3 6個月 3 育齡期婦女 宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù) TCRP 后聯(lián)合COC治療3 6個月 可以減少子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā) 60 子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病率有不同的報道 為2 7 8 0 隨著宮腔鏡技術(shù)的普及 報道的發(fā)病率也在增加 其在35歲后高發(fā) 在絕經(jīng)后婦女中也有一定的發(fā)生率 其發(fā)病機制不明 長期持續(xù)高雌激素及炎癥等刺激使局部子宮內(nèi)膜過度增殖可形成息肉 有研究表明 使用COC與子宮內(nèi)膜息肉負相關(guān) 是子宮內(nèi)膜息肉的保護性因素 子宮內(nèi)膜息肉保守治療可以選擇COC使用3 6個月 61 子宮內(nèi)膜息肉手術(shù)后配合藥物治療可以減少復(fù)發(fā) TCRP術(shù)后使用短效COC不但在減少術(shù)后出血 調(diào)整月經(jīng)周期等方面有一定療效 而且 可顯著控制息肉復(fù)發(fā) 手術(shù)后加用孕激素 COC和孕三烯酮均能明顯降低子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)率 COC和孕三烯酮的療效優(yōu)于孕激素 其中COC的接受性和依從性優(yōu)于孕三烯酮 建議TCRP術(shù)后聯(lián)合COC治療3 6個月以減少子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā) 62 總結(jié)COC是目前全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用的避孕方式之一 其具有高效 簡便 可逆等優(yōu)勢 合理規(guī)范的應(yīng)用COC可以使避孕效果達到99 以上 COC不斷發(fā)展 以降低使用過程中的不良反應(yīng) 增加藥物的額外獲益 禁止對有禁忌證的婦女使用COC 在應(yīng)用COC時需注意高危因素 并結(jié)合個體情況具體處理 以將COC可能發(fā)生的不良反應(yīng)降到最低 增加使用者的接受性和依從性 63 在避孕的同時 臨床上也應(yīng)用COC治療AUB 異常子宮出血 PMS 經(jīng)前期綜合征 PMDD 經(jīng)前期情緒障礙 痤瘡 多毛癥 痛經(jīng) 內(nèi)異癥 CPP 慢性盆腔痛 PID 盆腔炎癥性疾病 子宮肌瘤 子宮內(nèi)膜息肉等 而且已經(jīng)經(jīng)過多年發(fā)展 已使使用者獲得了多方面的受益 在臨床治療時需結(jié)合患者的避孕需求 對作為一線治療的疾病應(yīng)盡早應(yīng)用 對作為手術(shù)輔助用藥時需考慮應(yīng)用的必要性 64 謝謝 65