多吉美 ITC-1培訓(xùn)索拉非尼在晚期肝癌中的應(yīng)用多吉美 ITC-1培訓(xùn)HCC的分子生物學(xué)機(jī)制 肝細(xì)胞癌的發(fā)生是多因素綜合作用的結(jié)果:1肝硬化造成組織損害一個或多個癌基因或抑癌基因突變 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要涉及的通路異常:Raf/MEK/ERKWnt/-cateninPI3K/AKT/mTORERK = extracellular signal-regulated kinaseMEK = mitogen-extracellular kinase1. Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:187-99. 2. Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:3866-84.多吉美 ITC-1培訓(xùn) 一、概述 索拉非尼是，靶向作用絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶，同時影響腫瘤細(xì)胞信號系統(tǒng)和腫瘤血管系統(tǒng)。多吉美 ITC-1培訓(xùn)二、作用機(jī)制 小分子靶向藥物 索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF /MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR-1，VEFGR-2、VEGFR-3）和血小板源性生長因子受體（PDGFR-PDGFR-）而阻斷腫瘤新生血管的形成，切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。多吉美 ITC-1培訓(xùn)多激酶抑制劑：酪氨酸激酶受體VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT 絲氨酸/蘇氨酸激酶C-Raf (Raf-1)和B-Raf1 Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004; 64:7099-7109.索拉非尼：多靶點多激酶抑制劑多吉美 ITC-1培訓(xùn)“種子-土壤”理論22.Isaiah J. Fidler, et al . Nature Reviews Cancer 2003; 3:453-458.腫瘤生長土壤種子腫瘤細(xì)胞血管生成多吉美 ITC-1培訓(xùn) 索拉非尼具有雙重抗腫瘤作用 針對腫瘤細(xì)胞(種子)抑制腫瘤細(xì)胞增殖 針對腫瘤生長微環(huán)境(土壤)抑制腫瘤血管生成使土壤貧瘠抑制種子生長29. Li Liu, et al. Cancer Res 2006,66:11851-58 .多吉美 ITC-1培訓(xùn)三、臨床試驗評估索拉非尼對晚期肝癌患者的療效：評估索拉非尼對晚期肝癌患者的療效： 一個臨床期試驗 兩個隨機(jī)、安慰劑對照、期臨床試驗多吉美 ITC-1培訓(xùn)內(nèi)容 SHARP研究 ORIENTAL研究 兩項研究的比較多吉美 ITC-1培訓(xùn)內(nèi)容SHARP研究 ORIENTAL研究 兩項研究的比較1:1 隨機(jī)化隨機(jī)化(n=602)索拉非尼索拉非尼400mg bid(n=299)安慰劑安慰劑(n=303)入組標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn) 晚期晚期HCC（BCLC B&C） ChildPugh A ECOG PS 02 無系統(tǒng)治療史無系統(tǒng)治療史分層分層 地域地域 ECOG PS (0 vs 12) MVI/EHS (有有/無無)主要終點主要終點 總生存期總生存期 至癥狀進(jìn)展時間至癥狀進(jìn)展時間次要終點次要終點 至疾病進(jìn)展時間至疾病進(jìn)展時間 疾病控制率疾病控制率 安全性安全性ECOG PS = 東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分MVI =大血管侵潤大血管侵潤 EHS = 肝外轉(zhuǎn)移肝外轉(zhuǎn)移 Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90.全球全球III期期SHARP研究研究循證級別循證級別 1iA多吉美 ITC-1培訓(xùn)SHARP：總生存時間（：總生存時間（OS）*有統(tǒng)計學(xué)意義的有統(tǒng)計學(xué)意義的OBrienFleming檢驗水準(zhǔn)界值為檢驗水準(zhǔn)界值為 p=0.0077；CI =可信區(qū)間可信區(qū)間總體生存率總體生存率時間（周）時間（周）1.000.750.500.2500 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80索拉非尼索拉非尼中位生存時間：中位生存時間：10.7月月(95% CI: 40.9, 57.9)安慰劑安慰劑中位生存時間：中位生存時間：7.9 月月(95% CI: 29.4, 39.4)風(fēng)險比風(fēng)險比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058*Llovet et al NEJM 2008;359:378-390期期SHARP試驗試驗疾病進(jìn)展時間疾病進(jìn)展時間疾病進(jìn)展率風(fēng)險比（S/P）：風(fēng)險患者 索拉非尼： 安慰劑：索拉非尼中位時間：5.5個月安慰劑中位時間：2.8個月多吉美 ITC-1培訓(xùn)SHARP：RECIST 療效（獨立評價）療效（獨立評價）索拉非尼索拉非尼安慰劑安慰劑n = 299n = 303最佳療效（）最佳療效（）完全緩解完全緩解 (CR)00部分緩解部分緩解 (PR) 7 (2.3) 2 (0.7) 疾病穩(wěn)定疾病穩(wěn)定 (SD)211 (71)204 (67) 疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展 (PD) 54 (18) 73 (24)4個月時的無疾病進(jìn)展率個月時的無疾病進(jìn)展率(%)6242治療持續(xù)時間治療持續(xù)時間 (中位時間，周中位時間，周)23 19Llovet et al NEJM 2008;359:378-390 藥物安全性索拉非尼 安慰劑治療中急性嚴(yán)重不良反應(yīng)治療中急性嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE，%）藥物相關(guān)急性藥物相關(guān)急性SAE（%）藥物相關(guān)不良反應(yīng)藥物相關(guān)不良反應(yīng)（%）全部 3/4級 全部 3/4級腹瀉疼痛（腹部）體重減輕厭食惡心手足皮膚反應(yīng)嘔吐脫發(fā)肝功能障礙出血多吉美 ITC-1培訓(xùn)SHARP研究總結(jié)研究總結(jié) 與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長晚期與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長晚期HCC患者生存期患者生存期中位中位OS ：10.7月月 vs 7.9月月HR 0.69， p=0.00058總生存時間延長總生存時間延長44% 與安慰劑組相比，索拉非尼延長延長晚期與安慰劑組相比，索拉非尼延長延長晚期HCC患者患者TTP中位中位TTP：5.5月月 vs 2.8月月HR 0.58，P=0.000007TTP延長延長73% 索拉非尼具有良好的耐受性索拉非尼具有良好的耐受性多吉美 ITC-1培訓(xùn)內(nèi)容 SHARP研究ORIENTAL研究 兩項研究的比較2:1 隨機(jī)化隨機(jī)化(n=226)索拉非尼索拉非尼400mg bid(n=150)安慰劑安慰劑(n=76)入組標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn) 晚期晚期HCC（BCLC B&C） ChildPugh A ECOG PS 02 無系統(tǒng)治療史無系統(tǒng)治療史分層分層 地域地域 ECOG PS (0 vs 12) MVI/EHS (有有/無無)療效評價終點療效評價終點 總生存期總生存期 至癥狀進(jìn)展時間至癥狀進(jìn)展時間 至疾病進(jìn)展時間至疾病進(jìn)展時間 疾病控制率疾病控制率 安全性安全性ECOG PS = 東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分MVI =大血管侵潤大血管侵潤 EHS = 肝外轉(zhuǎn)移肝外轉(zhuǎn)移 亞太亞太I(xiàn)II期期Oriental研究研究循證級別循證級別 1iA患者來自亞太地區(qū)患者來自亞太地區(qū)23個中心：中國大陸（占個中心：中國大陸（占2/3）、臺灣、韓國）、臺灣、韓國Cheng AL et al. Lacnet Oncoligy 2009;10:25-34.多吉美 ITC-1培訓(xùn)亞太研究：總生存時間（亞太研究：總生存時間（OS） Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.0.250.500.751.0000248101214162022618生存率生存率入組時間（月）入組時間（月）風(fēng)險風(fēng)險比比 HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93P=0.014索拉非尼索拉非尼中位生存時間中位生存時間: 6.5 月月 (95% CI: 5.6-7.6)安慰劑安慰劑中位生存時間中位生存時間: 4.2 月月 (95% CI: 3.7-5.5)多吉美 ITC-1培訓(xùn)亞太研究亞太研究:至疾病進(jìn)展時間（至疾病進(jìn)展時間（TTP）Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.索拉非尼索拉非尼中位中位TTP: 2.8 月月(95% CI: 2.6-3.6)安慰劑安慰劑中位中位TTP: 1.4 月月(95% CI: 1.3-1.5)無疾病進(jìn)展率無疾病進(jìn)展率0.250.500.751.0000248101214162022618風(fēng)險風(fēng)險比比 (S/P): 0.57 95% CI: 0.42-0.79P0.001入組時間（月）入組時間（月）多吉美 ITC-1培訓(xùn)索拉非尼索拉非尼 n=150n=150安慰劑安慰劑 n =76n =76最佳療效最佳療效總緩解率總緩解率 (CR+PR)(CR+PR)，n (%)n (%)4 (3)4 (3)1 (1)1 (1)完全緩解完全緩解 (CR)(CR)0 0 0 0 部分緩解部分緩解 (PR)(PR)4 (3)4 (3)1 (1)1 (1)疾病穩(wěn)定疾病穩(wěn)定 (SD)(SD)，%54 54 2828疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展 (PD)(PD)，%31315454疾病控制率疾病控制率 (DCR)(DCR)* *，%35351616亞太研究亞太研究: 療效評估療效評估 (RECIST)*DCR =CR+PR 持續(xù)持續(xù)4周周 SD持續(xù)距基線至少持續(xù)距基線至少12周周Sorafenib(n=149)Placebo(n=75) 治療中急性 SAEs, %4845藥物相關(guān)急性 SAEs, %91藥物相關(guān)藥物相關(guān) AEs, %Grade任何級別任何級別3/4任何級別任何級別3/4手足皮膚反應(yīng)451130腹瀉26650脫發(fā)25 1 乏力20381皮疹20170高血壓19210厭食13030惡心111111不良反應(yīng)不良反應(yīng)多吉美 ITC-1培訓(xùn)亞太研究：結(jié)論亞太研究：結(jié)論Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.索拉非尼延長亞太晚期索拉非尼延長亞太晚期HCC患者的總生存患者的總生存 中位總生存：中位總生存：6.5月月 vs 4.2月月 HR 0.68, P=0.014總生存延長總生存延長47%索拉非尼延長亞太晚期索拉非尼延長亞太晚期HCC患者的至疾病進(jìn)展時間患者的至疾病進(jìn)展時間 中位至疾病進(jìn)展時間：中位至疾病進(jìn)展時間：2.8月月 vs 1.4月月 HR 0.57, P0.001至疾病進(jìn)展時間延長至疾病進(jìn)展時間延長74索拉非尼的不良反應(yīng)容易控制，耐受性良好索拉非尼的不良反應(yīng)容易控制，耐受性良好 多吉美 ITC-1培訓(xùn)內(nèi)容 SHARP研究 ORIENTAL研究兩項研究的比較多吉美 ITC-1培訓(xùn)亞太研究 (n=226) SHARP1(n=602)中位年齡（范圍），年51 (23-86)67 (21-89)性別（男）, %8587ECOG 評分 (0/1/2), %26/69/554/38/8大血管侵潤, %3538肝外轉(zhuǎn)移, %6951BCLC 分期 (B/C), %4/9617/82肝炎病毒感染狀態(tài) (HBV/HCV), %73/818/28腫瘤數(shù)量, % 11144 23531 32012 43513轉(zhuǎn)移部位, % 肺5021 淋巴結(jié)3226基線特征顯示亞太患者疾病分期更晚基線特征顯示亞太患者疾病分期更晚1. Llovet et al NEJM 2008;359:378-390Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.多吉美 ITC-1培訓(xùn)療效相似療效相似顯著延長顯著延長OS及及TTP亞太研究亞太研究SHARP研究研究OS 的風(fēng)險比的風(fēng)險比P 值值OS延長百分比延長百分比0.68(0.50, 0.93)0.69(0.55, 0.87)0.01447 0.00144TTP 的風(fēng)險比的風(fēng)險比P 值值TTP延長百分比延長百分比0.57(0.42, 0.79)0.58 (0.45, 0.74) 0.00174 0.00173多吉美 ITC-1培訓(xùn)事件種類事件種類(NCI CTC Term)亞太研究（）亞太研究（）SHARP（）（）索拉非尼索拉非尼N = 149*安慰劑安慰劑N=75*索拉非尼索拉非尼N = 297安慰劑安慰劑N=302手足皮膚反應(yīng)0.700.70食欲減退0.701.00.3腹瀉2.704.71.7惡心0.7001.3嘔吐0.701.71.3出血 中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血 其他部位出血0.70.7000.70.30.30.3中性粒細(xì)胞計數(shù)下降0.7 00.30高血壓0.700.30.3疲勞1.301.73.0*可有效評估安全性患者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況相似耐受良好嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況相似耐受良好多吉美 ITC-1培訓(xùn) 盡管亞太研究中入組患者比盡管亞太研究中入組患者比SHARP1研究分研究分期更晚，索拉非尼在期更晚，索拉非尼在OS與與TTP方面顯示的風(fēng)方面顯示的風(fēng)險比優(yōu)勢在兩個研究中非常相似險比優(yōu)勢在兩個研究中非常相似高度的可重復(fù)性和可比性高度的可重復(fù)性和可比性循證醫(yī)學(xué)的真實應(yīng)用與體現(xiàn)循證醫(yī)學(xué)的真實應(yīng)用與體現(xiàn) 研究證明索拉非尼在不同人種和不同地域的研究證明索拉非尼在不同人種和不同地域的晚期晚期HCC患者治療中均顯示臨床獲益患者治療中均顯示臨床獲益亞太研究和亞太研究和 SHARP研究：結(jié)論研究：結(jié)論1. Llovet et al NEJM 2008;359:378-390Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.多吉美 ITC-1培訓(xùn)HCC合并肺轉(zhuǎn)移：聯(lián)合治療有效控制疾病進(jìn)展(段峰,王茂強(qiáng)等研究)段峰, 王茂強(qiáng)等.中華腫瘤雜志 .2009; 31(9): 716-8.多吉美 ITC-1培訓(xùn)HCC合并肺轉(zhuǎn)移：聯(lián)合治療延長OS與PFS(段峰,王茂強(qiáng)等研究)連續(xù)納入52例非選擇性肝癌伴肺轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用TACE治療肝內(nèi)病灶，TAI治療肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，并給予索拉非尼（400 mg bid, TACE后7天）OS 12.0個月個月PFS 10.0個月個月段峰,王茂強(qiáng),等.索拉非尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞及支氣管動脈灌注化療治療伴肺轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌.International Journal of Clinical Oncology 已接收,待發(fā)表(英文)多吉美 ITC-1培訓(xùn)TACE：HCC非手術(shù)治療的首選方法 盡管外科手術(shù)是HCC治療的首選方法，但僅30患者有機(jī)會接受手術(shù) TACE已成為HCC非手術(shù)治療的首選方法，也是應(yīng)用最廣泛的方法:l 61.9的肝癌患者接受介入治療l TACE 占到介入治療方式的91.44余正平等.肝膽胰外科雜志.2003;15(1):65-7.中國抗癌協(xié)會2010肝癌全國調(diào)研數(shù)據(jù).多吉美 ITC-1培訓(xùn)TACE治療HCC面臨的挑戰(zhàn)與局限性挑戰(zhàn)挑戰(zhàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，有研究稱率高，有研究稱TACE術(shù)后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移者高達(dá)術(shù)后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移者高達(dá)25.6%遠(yuǎn)期療效有限，遠(yuǎn)期療效有限，5年生存率欠佳年生存率欠佳，一般在，一般在5-15%之間之間局限性局部病灶難以徹底處理不能處理全身情況肝癌臨床治療學(xué)2010 ;人民衛(wèi)生出版社.吳孟超. 原發(fā)性肝癌治療的進(jìn)展及展望.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報.2002;23(1):1-4多吉美 ITC-1培訓(xùn)SPACE：全球性首次TACE聯(lián)合索拉非尼研究第1項TACE全球性試驗第1項使用藥物洗脫微球的全球性試驗第1項聯(lián)合局部與全身治療的全球性研究第1項觀察索拉非尼同步聯(lián)合TACE的研究2012 Gastrointestinal Cancers Symposium多吉美 ITC-1培訓(xùn)各國入組情況34%的患者來自亞太地區(qū)；的患者來自亞太地區(qū)；15%的患者來自中國的患者來自中國13個國家，85個中心，分布在歐洲、北美和亞太地區(qū)China 4601020304050新加坡新加坡奧地利奧地利加拿大加拿大澳大利亞澳大利亞比利時比利時臺灣臺灣美國美國德國德國法國法國西班牙西班牙意大利意大利韓國韓國中國中國隨機(jī)分組的病例數(shù)隨機(jī)分組的病例數(shù)2012 Gastrointestinal Cancers Symposium多吉美 ITC-1培訓(xùn)試驗流程索拉非尼索拉非尼400mg bid安慰劑安慰劑入組標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn) 不可切除、多處結(jié)節(jié)不可切除、多處結(jié)節(jié)HCC Child-Pugh A，無腹水或肝，無腹水或肝性腦病性腦病 ECOG PS = 0排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn) 血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移（VI/EHS） 計劃行肝移植計劃行肝移植 靶病灶曾經(jīng)接受過局部治療靶病灶曾經(jīng)接受過局部治療 既往既往TACE或全身治療或全身治療隨隨機(jī)機(jī)主要終點主要終點 至疾病進(jìn)展時間至疾病進(jìn)展時間 (中心影像學(xué)評估中心影像學(xué)評估) 次要終點次要終點 總生存期總生存期 至至VI/EHS的時間的時間 至無法治療進(jìn)展時間至無法治療進(jìn)展時間 安全性安全性135791113151719TACE(可選的可選的)影像影像周期數(shù)(=4周)n=307在開始使用索拉非尼或安慰劑后的3 7天進(jìn)行第一次DEBDOX TACE治療然后分別在周期3、7和13的第1天（ 4天）進(jìn)行DEBDOX TACE治療，之后每6個周期進(jìn)行一次如果研究者認(rèn)為有必要，患者可以在周期7和周期13之間、周期13和周期19之間接受額外的DEBDOX TACE治療分層因子-地理區(qū)域（歐洲、北美、亞太地區(qū)）-甲胎蛋白（3cm最大腫瘤不超過10cm 既往未接受TACE治療終點終點指標(biāo)指標(biāo) 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次數(shù)有效率和疾病 穩(wěn)定率 血清AFP變化第第1次次TACE后后第第4-7天天1周期：6周-8周 TACE*阿霉素30-60 mg索拉非尼：前一次索拉非尼：前一次TACE后后4-7天服用，天服用，下一次下一次TACE前前4-7天中斷天中斷索拉非尼索拉非尼400 mg BIDN = 300TACE阿霉素30-60 mg*選擇性對營養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進(jìn)行栓塞；#安全性根據(jù)NCI CTCAE version 3.0進(jìn)行評估。TTP=至疾病進(jìn)展時間，PFS=無疾病進(jìn)展時間，OS=總生存期START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.多吉美 ITC-1培訓(xùn)中期結(jié)果：聯(lián)合治療延長疾病進(jìn)展生存百分比生存百分比 時間時間 (天天) 75 145.0 50 (中位) 280.0 25 -第1周期完成后時間未進(jìn)展率生存患者95% CI下限95% CI上限亞太亞太- -中位中位TTP達(dá)達(dá)9.3個月個月生存百分比生存百分比 時間時間 (天天) 75 118.0 50 (中位) 270.0 25 -95% CI上限95% CI下限第1周期完成后時間亞太亞太- -中位中位PFS達(dá)達(dá)9個月個月PFS生存患者未進(jìn)展率START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.多吉美 ITC-1培訓(xùn)中國亞組分析：療效更優(yōu)中國亞組中國亞組- -中位中位PFS 達(dá)達(dá)10.3個月個月中國亞組中國亞組- -中位中位TTP達(dá)達(dá)10.6個月個月生存百分比生存百分比 時間時間 (天天) 75 114.0 50 (中位) 319.0 25 523.0生存百分比生存百分比 時間時間 (天天) 75 114.0 50 (中位) 309.0 25 523.0生存患者95% CI下限95% CI上限生存患者95% CI下限95% CI上限START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.多吉美 ITC-1培訓(xùn)中國亞組分析：中位OS達(dá)16.5個月生存百分比生存百分比 時間時間 (天天) 75 349.0 50 (中位) 495.0 25 -生存患者95% CI下限95% CI上限START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.多吉美 ITC-1培訓(xùn)聯(lián)合治療安全性良好患者百分比 (%) 常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)分級 SOC / PT總數(shù)12345缺失 皮膚及皮下組織疾病皮膚及皮下組織疾病62.622.429.910.2000 脫發(fā)25.223.12.00000 皮疹27.212.214.3 0.7 0 00 皮膚反應(yīng)32.014.313.64.1 0 00胃腸功能疾病胃腸功能疾病23.814.36.13.4000 腹瀉 13.6 8.83.41.4 0 00整體整體/ / 給藥部位的反應(yīng)給藥部位的反應(yīng)8.85.42.70.7000 疲勞 6.14.11.40.7000 異常實驗室檢查異常實驗室檢查8.80.70.77.5000 谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2.700.72.0000 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高2.000.71.4000呼吸呼吸/ /胸腔胸腔/ /縱隔病變縱隔病變7.56.800000.7神經(jīng)系統(tǒng)病變神經(jīng)系統(tǒng)病變3.43.400000 血管病變血管病變3.41.42.0 0000 高血壓3.41.42.00000START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.多吉美 ITC-1培訓(xùn)小 結(jié)亞太TACE聯(lián)合索拉非尼治療有效中位TTP：9.3月；中位PFS：9.0月 中國亞組分析結(jié)果更令人鼓舞中位TTP：10.6月；中位PFS：10.3月；中位OS：16.5月多吉美 ITC-1培訓(xùn)四、索拉非尼適用于：適合索拉非尼治療的適合索拉非尼治療的HCC人群應(yīng)為：人群應(yīng)為： 肝功能為Child-Pugh A或B級7 分 東部腫瘤協(xié)作組行為狀態(tài)（ECOG PS）評分02分； 存在門脈癌栓或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移， 存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移， 因各種原因無法接受手術(shù)者如患者存在合并癥，或體力狀況差（PS 12分），或不愿手術(shù)治療等）。多吉美 ITC-1培訓(xùn)五、索拉非尼常見的不良反應(yīng)皮膚粘膜毒性皮膚粘膜毒性腹瀉腹瀉血壓升高血壓升高多吉美 ITC-1培訓(xùn)HFSR患者患者減量比例減量比例8%5%11.4%7.4%3%IIIIII期期RCTRCTs s研究顯示：在用藥患者中，導(dǎo)致用藥減量的最常見不良反應(yīng)研究顯示：在用藥患者中，導(dǎo)致用藥減量的最常見不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚反應(yīng)；導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)的為胃腸道反應(yīng)、乏為腹瀉和皮膚反應(yīng)；導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)的為胃腸道反應(yīng)、乏力和肝功能障礙力和肝功能障礙Josep M. Llovet, et al. N Engl J Med 2008;359:378-90.Ann-Lii Cheng, et al. Lancet Oncol. 2009; 10(1):25-34. 患者停藥比例患者停藥比例乏力6%5%5%減量與停藥減量與停藥多吉美 ITC-1培訓(xùn)1 1、手足皮膚反應(yīng)、手足皮膚反應(yīng) 口服索拉非尼后出現(xiàn)最多的副反應(yīng)口服索拉非尼后出現(xiàn)最多的副反應(yīng) 一般在用藥兩周左右出現(xiàn)一般在用藥兩周左右出現(xiàn) 并達(dá)到最嚴(yán)重，后逐漸減輕并達(dá)到最嚴(yán)重，后逐漸減輕 疼痛感通常于疼痛感通常于6-76-7周明顯減輕甚至消失周明顯減輕甚至消失多吉美 ITC-1培訓(xùn)手足皮膚反應(yīng)分級不影響日?；顒拥妮p微不影響日常活動的輕微皮膚變化或紅斑皮膚變化或紅斑 無疼痛無疼痛 無功能缺失無功能缺失患者無法工作且影響日?；顒拥幕颊邿o法工作且影響日?；顒拥钠つw改變皮膚改變 痛感強(qiáng)烈痛感強(qiáng)烈 功能完全喪失功能完全喪失影響患者日?；顒拥挠绊懟颊呷粘；顒拥钠つw改變皮膚改變 可能會有痛感可能會有痛感 功能未受影響功能未受影響 可能會輕微影響日?；顒涌赡軙p微影響日?；顒?級2級3級多吉美 ITC-1培訓(xùn)手足皮膚反應(yīng)常規(guī)處理一般治療：一般治療：加強(qiáng)皮膚護(hù)理，避免繼發(fā)感染，避免壓力或摩擦加強(qiáng)皮膚護(hù)理，避免繼發(fā)感染，避免壓力或摩擦使用潤膚霜或潤滑劑應(yīng)用含水分多的乳液使用潤膚霜或潤滑劑應(yīng)用含水分多的乳液對癥治療：對癥治療：局部使用含尿素的乳液或潤滑劑局部使用含尿素的乳液或潤滑劑如果需要則使用抗真菌藥或抗生素治療如果需要則使用抗真菌藥或抗生素治療推薦：推薦：尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯請足療師治療，防止足部皮膚持續(xù)增厚請足療師治療，防止足部皮膚持續(xù)增厚隨著治療時間的延長，癥狀會逐漸緩解隨著治療時間的延長，癥狀會逐漸緩解 Viktor Grunwald. et al. Ocology 2007;30:519-524.多吉美 ITC-1培訓(xùn)2 2、腹瀉、腹瀉 腹瀉是酪氨酸激酶抑制劑常見副反應(yīng)腹瀉是酪氨酸激酶抑制劑常見副反應(yīng) 可能機(jī)制：使腸道腺體分泌增多，大便性狀改變可能機(jī)制：使腸道腺體分泌增多，大便性狀改變多吉美 ITC-1培訓(xùn)與基線相比大便次數(shù)增加與基線相比大便次數(shù)增加4 次次/天天每日大便次數(shù)比基線水平增加每日大便次數(shù)比基線水平增加7次或更多，有大便次或更多，有大便失禁，需要靜脈補(bǔ)液超過失禁，需要靜脈補(bǔ)液超過24小時，需要住院治療小時，需要住院治療與基線相比大便次數(shù)增加46 次/天 ，需要靜脈補(bǔ)液24 小時級別級別描描 述述1級級出現(xiàn)生命危險，例如血液動力學(xué)紊亂出現(xiàn)生命危險，例如血液動力學(xué)紊亂2級級3級級4級級腹瀉分級*NCI CTCAE v3多吉美 ITC-1培訓(xùn)n 常規(guī)處理常規(guī)處理n避免可加重腹瀉的食物避免可加重腹瀉的食物(辛辣，油膩和咖啡因辛辣，油膩和咖啡因)n避免大便軟化劑和纖維素避免大便軟化劑和纖維素n 藥物治療藥物治療n患者首次出現(xiàn)臨床癥狀時即開始治療患者首次出現(xiàn)臨床癥狀時即開始治療n洛哌丁胺洛哌丁胺(易蒙停易蒙停)、粘膜保護(hù)劑（如思密達(dá)）、粘膜保護(hù)劑（如思密達(dá)）n標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量(易蒙停易蒙停)：起始劑量：起始劑量4 mg，隨后每，隨后每4小時小時2 mg; 嚴(yán)重時起始劑量嚴(yán)重時起始劑量4 mg，隨后每，隨后每2小時小時2 mg腹瀉處理多吉美 ITC-1培訓(xùn)手足皮膚反應(yīng)與腹瀉發(fā)生與療效正相關(guān)EJC,42,2006,548-556多吉美 ITC-1培訓(xùn)3、血壓升高、血壓升高多吉美 ITC-1培訓(xùn)高血壓的監(jiān)測與處理Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037n 基線血壓監(jiān)測基線血壓監(jiān)測 - 關(guān)注隱性高血壓關(guān)注隱性高血壓n 全部患者治療的前全部患者治療的前6周每周進(jìn)行血壓監(jiān)測周每周進(jìn)行血壓監(jiān)測n 對有高血壓病史的患者，每天自行監(jiān)測血壓對有高血壓病史的患者，每天自行監(jiān)測血壓監(jiān)測！監(jiān)測！多吉美 ITC-1培訓(xùn)高血壓的監(jiān)測與處理n標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓治療：血管緊張素標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓治療：血管緊張素受體受體阻滯劑、阻滯劑、受體阻滯劑、利尿劑、受體阻滯劑、利尿劑、ACEI等等n優(yōu)化藥物選擇優(yōu)化藥物選擇(非肝代謝非肝代謝)： 纈沙坦纈沙坦(代文代文. 80320 mg Qd)； 阿替洛爾阿替洛爾(氨酰心安氨酰心安, 50100 mg Qd) HCTZ(海捷亞海捷亞, 12.5100 mg Qd); 替米沙坦替米沙坦 (美卡素美卡素, 2080 mg Qd)Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037n 血壓難以控制血壓難以控制 氨氯地平氨氯地平(絡(luò)活喜，絡(luò)活喜，2.510 mg Qd) 經(jīng)過降壓處理后血壓仍持經(jīng)過降壓處理后血壓仍持續(xù)升高或出現(xiàn)高血壓危象者，續(xù)升高或出現(xiàn)高血壓危象者，考慮減量或停藥考慮減量或停藥 治療治療 多吉美 ITC-1培訓(xùn)應(yīng)用索拉非尼應(yīng)關(guān)注的其他問題 絕大多數(shù)患者本身存在基礎(chǔ)肝臟疾病，如肝炎、肝硬化、肝功能不全，造成了肝癌治療的復(fù)雜性。有些患者最終不是死于癌癥，而是由于本身基礎(chǔ)肝臟疾病，肝功能衰竭導(dǎo)致死亡。因此，在HCC的治療策略中，肝功能狀況肝功能狀況是必須考慮的重要因素。多吉美 ITC-1培訓(xùn)NCI-CTCAENCI-CTCAE術(shù)語術(shù)語基線膽紅素基線膽紅素1.51.5 3 ULN安慰劑安慰劑 n=272n=272索拉非尼索拉非尼 n=266n=266安慰劑安慰劑 n=27n=27索拉非尼索拉非尼 n=24n=24所有級別高膽紅素血癥所有級別高膽紅素血癥9%9%6%6%7%7%42%42%級高膽紅素血癥級高膽紅素血癥6%6%4%4%7%7%33%33%ASTAST7%7%3%3%4%4% 4% 4%所有級別肝功能異常所有級別肝功能異常* *7%7%9%9%11%11%25%25%級肝功能異常級肝功能異常 3%3%3%3% 0% 0% 4% 4%其他肝膽疾病其他肝膽疾病9%9%8%8%15%15%13%13%SHARP: 根據(jù)基線總膽紅素水平分析肝功能異常的AE發(fā)生率* *注：注： NCI-CTCAE V3.0 NCI-CTCAE V3.0 肝功能異常定義：肝功能異常定義：1 1級級2 2級級 3 3級級 4 4級級 黃疸黃疸 撲翼樣震顫撲翼樣震顫 肝性腦病或肝昏迷肝性腦病或肝昏迷 ULNULN：正常值上限：正常值上限高膽紅素血癥分級：高膽紅素血癥分級：1級（級（ULN-1.5ULN)，2級（級（1.5-3.0ULN), 3級（級（3.0-10.0ULN)，4級（級（10.0ULN).多吉美 ITC-1培訓(xùn) 索拉非尼引起膽紅素升高具體機(jī)制不清，可能的機(jī)制：索拉非尼引起膽紅素升高具體機(jī)制不清，可能的機(jī)制： 間接膽紅素在肝臟通過間接膽紅素在肝臟通過UGTUGT酶（酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶酸轉(zhuǎn)移酶）代謝轉(zhuǎn)化為可通過膽汁分泌的直接膽紅素。）代謝轉(zhuǎn)化為可通過膽汁分泌的直接膽紅素。索拉非尼在肝臟的代謝也需通過索拉非尼在肝臟的代謝也需通過UGTUGT途徑，對于途徑，對于UGTUGT酶酶的潛在性競爭性抑制作用可能影響膽紅素在肝臟的代的潛在性競爭性抑制作用可能影響膽紅素在肝臟的代謝，造成總膽紅素的升高謝，造成總膽紅素的升高關(guān)于膽紅素升高關(guān)于膽紅素升高多吉美 ITC-1培訓(xùn)膽紅素升高患者索拉非尼應(yīng)用膽紅素水平膽紅素水平索拉非尼劑量索拉非尼劑量ULN-1.5ULN1.5- 3.0ULN400 mg bid400 mg qd 3.0ULN不建議使用索拉非尼總膽紅素正常上限為總膽紅素正常上限為2525u ug/Lg/L，5050u ug/Lg/L時可識別黃疸時可識別黃疸多吉美 ITC-1培訓(xùn)肝功能相關(guān)問題總結(jié)肝功能相關(guān)問題總結(jié)關(guān)注膽紅素水平及凝血功能（關(guān)注膽紅素水平及凝血功能（INR、血小板）、血小板）肝功能急性損傷時，減量或停藥肝功能急性損傷時，減量或停藥多吉美 ITC-1培訓(xùn)展望：尋找預(yù)計療效作用的生物學(xué)指標(biāo), 膽管細(xì)胞癌索拉非尼已被 FDA 批準(zhǔn)治療手術(shù)無法切除HCC;然而尚無有力證據(jù)可證實輔助治療可降低肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)率。進(jìn)展期 HCC 患者的中位生存期通常 1 年, 探討更有效的單藥治療或索拉非尼聯(lián)合治療十分必要。多吉美 ITC-1培訓(xùn)