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治療心血管病藥物的合理應(yīng)用 1 用藥中應(yīng)注意的問(wèn)題 藥物治療的同時(shí)應(yīng)重視非藥物治療的作用掌握藥物治療的時(shí)機(jī) 減少不必要的用藥兼顧合并癥的治療 起到 一箭雙雕 的作用盡量選用循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)有效 安全的藥物慢性病的藥物治療 應(yīng)考慮其長(zhǎng)期使用的療效 安全性 以及經(jīng)濟(jì)上的可接受性心血管藥物的治療指數(shù)低 2 降血壓藥物治療 3 中國(guó)人群鹽攝入量和鹽敏感性調(diào)查 每日食鹽攝入量廣東6 7上海8 9北京14 15東北和西北地區(qū)18 19鹽敏感總體人群25 高血壓患者60 利尿劑 ACEI或ARB 交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素血管緊張素系統(tǒng)總體鈉 聯(lián)合用藥的協(xié)同作用 5 Syst Eur研究 心血管事件老年收縮期高血壓患者根據(jù)治療過(guò)程中舒張壓水平 校正后的風(fēng)險(xiǎn)比 治療組 安慰劑組 543210 543210 908580757065605550 908580757065605550 舒張壓臨界值mmHg 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比 舒張壓臨界值mmHg INVEST研究 心血管事件高血壓合并冠心病患者根據(jù)治療過(guò)程中舒張壓水平 校正后的風(fēng)險(xiǎn)比 治療組 安慰劑組 543210 543210 908580757065605550 908580757065605550 舒張壓臨界值mmHg 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比 舒張壓臨界值mmHg CVevents 0 10 20 30 40 50 60 110 110to120 120to130 130to140 140to150 150to160 INVEST CADpts Cardiacevents 160 0 10 20 30 CVevent 35 OntreatmentDBP mmHg 0 J Curve 入選標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn) 80歲 收縮壓 140mmHg收縮壓 160 199mmHg 腦卒中不到半年且舒張壓 110mmHg 癡呆知情同意 需日常護(hù)理主要終點(diǎn) 腦卒中 致死性和非致死性 目標(biāo)血壓150 80mmHg HYVET 研究設(shè)計(jì) 腦卒中發(fā)生率降低30 HYVET 主要終點(diǎn) 致死和非致死腦卒中 納催離緩釋片 雅施達(dá) 19121933 14841557 807873 374417 194229 納催離緩釋片 雅施達(dá)安慰劑 隨訪時(shí)間 年 百分率 安慰劑 安慰劑 納催離緩釋片 雅施達(dá)安慰劑 HYVET 總死亡率 總死亡率降低21 隨訪時(shí)間 年 百分率 納催離緩釋片 雅施達(dá) 19121933 14921565 814877 379420 202231 PROGRESS 卒中二級(jí)預(yù)防聯(lián)合用藥 12 5mmHg 與單藥治療 5 3mmHg 事件數(shù)量藥物治療安慰劑 有利于藥物治療 有利于安慰劑 危險(xiǎn)比 95 的可信限 卒中 聯(lián)合用藥單藥治療合計(jì)嚴(yán)重血管事件 聯(lián)合用藥單藥治療合計(jì) 150157307231227458 255165420367237604 0 57 0 46 0 70 0 95 0 77 1 19 0 72 0 62 0 83 0 60 0 51 0 71 0 96 0 80 1 15 0 74 0 66 0 84 Provisionalfinalresults19July2001 p 0 001 12 Progress 基礎(chǔ)血壓與降壓受益 0 4 1 0 2 0 危險(xiǎn)比 575439276558150 1068762689988255 0 53 0 38 0 73 0 59 0 42 0 84 0 61 0 41 0 91 0 38 0 24 0 59 0 64 0 47 0 88 0 63 0 45 0 88 0 57 0 46 0 70 收縮壓 160收縮壓140 159收縮壓 140舒張壓 95舒張壓85 94舒張壓 85合計(jì) Provisionalfinalresults19July2001 事件數(shù)量藥物治療安慰劑 有利于藥物治療 有利于安慰劑 危險(xiǎn)比 95 的可信限 13 頸動(dòng)脈狹窄患者血壓對(duì)卒中危險(xiǎn)的影響 RothwellPM etal Stroke2003 34 2583 ECSTNASCETUK TIA ASA2007缺血性卒中指南 對(duì)急性期高血壓的處理仍然爭(zhēng)議 應(yīng)以謹(jǐn)慎態(tài)度處理患者的高血壓溶栓治療前血壓應(yīng)控制在SBP220mmHg DBP 120mmHg 的患者需要降壓治療 IC 卒中發(fā)病后最初24小時(shí)使降低15 卒中復(fù)發(fā)率 卒中急性期的降壓治療 PRoFESS 研究 n 10 146 n 10 186 HR0 9595 CI0 86 1 04 PresentedatESC2008 第17屆歐洲卒中會(huì)議 p 0 23 來(lái)自35個(gè)國(guó)家695家醫(yī)院的20 332例新發(fā)非心源性缺血性卒中患者 16 卒中急性期降壓治療的建議 缺血性卒中血壓 220 120mmHg出血性卒中血壓 180 100mmHg降壓目標(biāo)并非使血壓正常 而是逐漸將血壓調(diào)控至可以接受的水平 防止或減輕心 腦 腎等靶器官損害 初始階段 數(shù)分鐘至2h內(nèi) MAP的降低幅度不應(yīng)超過(guò)治療前水平的20 25 若病人能很好耐受 12 24h后再把血壓降至正常 17 心力衰竭的藥物治療 18 地高辛在心力衰竭患者對(duì)患病率和病死率的影響 DIG研究 Month 病死率 心力衰竭住院 DIG Invest NEJM1997 336 525 19 安慰劑 n 3403 地高辛 n 3397 Months 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Placebo N Digoxin N 3 403 3 397 No atrisk 3 239 3 269 3 105 3 144 2 976 3 019 2 868 2 882 2 758 2 759 2 652 2 644 2 551 2 531 2 205 2 184 1 881 1 840 1 506 1 475 44 48 52 1 168 1 156 734 737 339 335 Mortalityfromanycause 0 10 40 20 30 50 Riskratio0 99 95 C 0 91 1 07 p 0 80 地高辛組和安慰劑組的病死率 TheDigitalisInvestigationGroup NEnglJMed1997 336 525 33 DIG研究 地高辛在心力衰竭對(duì)患病率和病死率的影響 20 血清地高辛濃度與心力衰竭患者臨床預(yù)后的相關(guān)性 Rathoreetal JAMA2003 289 871 建議地高辛劑量血濃度為0 5 1 0ng ml 過(guò)去為1 2ng ml 21 CircHF2009 2 90 97 地高辛劑量和血濃度 主張低劑量0 25mg5 6次 周 0 125mg d血濃度0 125mg d時(shí)血濃度0 8ng ml和標(biāo)準(zhǔn)劑量0 25mg d時(shí)血濃度1 5ng ml取得相同的血液動(dòng)力學(xué)和維持心功能效果房顫患者需要相對(duì)較大的劑量 與 阻滯劑聯(lián)合有助于控制心室率 23 收縮性心力衰竭治療流程 2009ESC 癥狀性HF LVEF降低 利尿劑 ACEI 或ARB 調(diào)整劑量至臨床穩(wěn)定 阻滯劑 是癥狀和體征持續(xù)存在 醛固酮拮抗劑或ARB QRS 120ms是癥狀持續(xù)存在否LVEF 35 是否是否 考慮CRT考慮地高辛 LVAD考慮ICD無(wú)進(jìn)一步治療 心臟移植 否 24 阻滯劑治療心衰注意事項(xiàng) 心功能相對(duì)穩(wěn)定 無(wú)明顯液體潴留利尿劑 地高辛 在開(kāi)始應(yīng)用ACEI后使用極低劑量開(kāi)始 每2 4周劑量倍增 調(diào)整合并用藥 b阻滯劑的耐受性為80 90 病情穩(wěn)定的心功能IV級(jí)患者 在有經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)科醫(yī)生指導(dǎo)下用藥以靶劑量或最大耐受量長(zhǎng)期維持如采用酒石酸美托洛爾治療需每日給藥3次 q8h 25 治療早期必須觀察的內(nèi)容 癥狀和體征血壓心率和心律體重 26 必須牢記 GetthepatienttodryweightbeforetreatmentKeepthepatientatdryweightduringtreatment 27 雙周劑量遞增給藥方案 2周 2周 2周 2周 3 125mgbid1 25mgqd11 9mgq12h 6 25mgbid2 5mgqd23 8mgq12h 12 5mgbid5mgqd47 5mgq12h 25mgbid10mgqd95mgq12h 卡維地洛 體重超過(guò)85kg 增量到50mgq12h 白 卡維地洛 黃 比索洛爾 紅 琥珀酸美托洛爾 28 心率與用藥的關(guān)系 靜息心率 60bpm 應(yīng)該考慮使用 阻滯劑治療后心率下降是藥物發(fā)揮作用的標(biāo)志 靜息心率應(yīng)控制在50 70bpm當(dāng)靜息心率降至50bpm以下 24小時(shí)心搏總數(shù) 7萬(wàn)次時(shí) 可以酌情減量病竇患者 置入永久心臟起搏后使用 阻滯劑 29 阻滯劑使用失敗的常見(jiàn)原因 患者病情沒(méi)有得到充分穩(wěn)定 治療前應(yīng)得到患者的干體重靜脈用藥停止2周以后近期沒(méi)有調(diào)整口服藥物起始劑量過(guò)大增量速度過(guò)快治療期間病情變化時(shí) 沒(méi)有及時(shí)調(diào)整其他用藥利尿劑 ACEI 硝酸酯等 30 阻滯劑的起效時(shí)間 0 臨床改善 臨床惡化 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 月 31 受體阻滯劑對(duì)存活的影響 0 20 40 60 811 2 卡維地洛 US研究 所有原因病死率猝死率比索洛爾 CIBISII 所有原因病死率猝死率美托洛爾 MERIT HF 所有原因病死率猝死率 HR 95 CI 32 調(diào)脂藥物治療 33 長(zhǎng)期 積極降脂給帶來(lái)更大獲益 58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn) 治療組76359 安慰組71962 顯示 LDL C降低幅度越大 心臟事件減少百分比 越多 降脂治療持續(xù)越久 臨床獲益越多 心臟事件減少 LDL C降低幅度 mg dL 0 2 0 7 0 8 1 4 1 5 mmol L ACC AHA NHLBI關(guān)于他汀類(lèi)藥物使用及其安全性的臨床建議 他汀類(lèi)藥物應(yīng)避免使用或減少劑量 高齡 尤其80歲以上老人 女性更高危瘦弱體型多系統(tǒng)疾病 如慢性肝 腎功能不全 尤其是DM腎病 合并應(yīng)用多種藥物嚴(yán)重感染 休克或圍手術(shù)期合并應(yīng)用以下藥物 貝特類(lèi)藥物 尤其是吉非貝齊 環(huán)孢霉素 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素 維拉帕米 胺碘酮 酗酒 肌病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 西柚汁 抗真菌藥 肌病病史或家族史 2008年北京不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心 辛伐他汀致橫紋肌溶解8例 CK 正常上限10倍 7例高齡 77 71 85 80 78 74 84歲 1例腎病綜合征8例患者均采用40mg d劑量治療6例好轉(zhuǎn)或治愈 2例死亡70歲以下患者無(wú)一例報(bào)告 20mg d治療無(wú)一例告別 其他他汀類(lèi)治療無(wú)一例報(bào)告提示 70歲以上老年患者 慎用辛伐他汀40mg 他汀類(lèi)與貝特類(lèi)合用的注意事項(xiàng) 為減少骨骼肌病變發(fā)生的危險(xiǎn) 建議 避免用于存在肌病高危因素的患者為使non HDL C達(dá)標(biāo) 可先單獨(dú)用他汀類(lèi)他汀類(lèi)和貝特類(lèi)均采用最低有效劑量晨起服貝特 晚間服他汀教育患者認(rèn)識(shí)肌病的癥狀如有肌肉癥狀 并CK 正常上限5倍應(yīng)停藥肝酶升高超過(guò)正常上限3倍應(yīng)停藥 39 冠心病二級(jí)預(yù)防 40 冠心病理想的藥物治療 Aspirinandclopidogrelastatin ACEinhibitororARB beta blocker calciumchannelblockerORanitrate Lifestyleinterventionssmokingcessationexerciseprogramsnutritioncounselingweightcontrol 41 入組患者 1999年以來(lái)始終存在缺血癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者排除有左主干病變 不穩(wěn)定性心絞痛 近期進(jìn)行了PCI 早期壓力測(cè)試陽(yáng)性的患者使用裸金屬支架 未使用藥物洗脫支架 COURAGE試驗(yàn)穩(wěn)定性心絞痛經(jīng)皮冠脈介入治療 PCI 藥物治療vs單純藥物治療 COURAGE研究的生存曲線 BodenWetal NEnglJMed2007 10 1056 NEJMoa070829 COURAGE研究的結(jié)論 在穩(wěn)定性CAD 在OMT治療基礎(chǔ)上加用PCI并不進(jìn)一步降低死亡 MI或其他主要心血管事件的危險(xiǎn)在緩解心絞痛方面 PCI OMT治療較OMT有更多的益處 至5年時(shí) 兩組間無(wú)心絞痛情況沒(méi)有差異意義 在不進(jìn)行初始PCI的情況下 大多數(shù)的穩(wěn)定性CAD患者可以安全地應(yīng)用最佳的藥物治療 其中2 3的患者在長(zhǎng)期隨訪中可能不需要血運(yùn)重建治療 ISDN 5 ISMN的藥動(dòng)學(xué) 45 細(xì)胞內(nèi)耐藥機(jī)理 有機(jī)硝酸酯生物轉(zhuǎn)化受損細(xì)胞內(nèi)巰基耗竭血管局部超陰離子產(chǎn)生增加血管局部?jī)?nèi)皮素產(chǎn)生增多目標(biāo)酶鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶脫敏磷酸二酯酶活性增加 導(dǎo)致cGMP裂解增強(qiáng) 46 口服硝酸酯用法 偏心給藥 ISDN普通片 作用時(shí)間4 5h 10mg 40mgtid或qid 5 ISMN普通片 t1 2 5h 20 40mg bid 5 ISMN緩釋劑30 60mgqd第一天間隔 6 8h第二天 8 00 12 00 16 00 20 00 8 00 8 00 12 00 16 00 8 00 8 00 16 00 8 00 8 00 8 00加量指征 心絞痛發(fā)作時(shí)含硝酸甘油有效晚間給藥 晚間發(fā)作的心絞痛低或無(wú)硝酸酯期 使用CCB或 B 特別是夜間發(fā)作 47 抗血小板與抗凝治療藥物 48 阿司匹林的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn) HeJ etal JAMA1998 280 1930 5 14 心血管事件 每1000名患者 12 10 8 6 4 2 0 2 總死亡率 心血管性死亡 心梗 總卒中 缺血性卒中 出血 獲益 風(fēng)險(xiǎn) 16個(gè)試驗(yàn)55 462名患者以及108次出血性卒中發(fā)作進(jìn)行了分析 阿司匹林平均劑量273mg day 平均治療時(shí)間37個(gè)月 49 胃腸道刺激癥狀是阿司匹林最常見(jiàn)的不良反應(yīng) AmJCardiol 2002Oct1 90 7 760 2 發(fā)生率 顱內(nèi)出血 消化道出血 消化不良 惡心 嘔吐 腹瀉 皮疹 中性粒細(xì)胞減少癥 阿司匹林325mg d 50 阿司匹林 PPI明顯降低潰瘍復(fù)發(fā)率 CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2006 4 860 865 阿司匹林 PPI 氯吡格雷 復(fù)方性潰瘍累積發(fā)生率 阿司匹林 PPI組治療52周 復(fù)發(fā)性潰瘍的累積發(fā)生率為0 13 6 P 0 019 0 170例服用小劑量阿司匹林 2002 9 2005 1 發(fā)生潰瘍出血的患者 隨機(jī)分為兩組 ASA100mg d PPI20mg d n 86 CLO75mg d n 84 隨訪時(shí)間 52周 51 隨機(jī)分為 CLO組 161人 clo75mg d ASA PPI組 159人 ASA80mg d PPI20mg d 隨訪12個(gè)月 ChanFK etal NEnglJMed 2005Jan20 352 3 238 44 氯吡格雷組復(fù)發(fā)潰瘍出血發(fā)生率較阿司匹林 PPI組明顯升高 52 聯(lián)合專(zhuān)家共識(shí)推薦下列患者加用PPI 胃腸道出血病史的患者潰瘍病史的患者 檢查并根治幽門(mén)螺桿菌 雙聯(lián)抗血小板治療的患者同時(shí)應(yīng)用華法林等抗凝藥物的患者有一項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素 消化不良或有胃食管反流癥狀年齡超過(guò)60歲使用皮質(zhì)激素 53 根除幽門(mén)螺桿菌抗血小板治療更安全 有潰瘍病史的患者 在開(kāi)始啟動(dòng)長(zhǎng)期抗血小板治療之前 建議首先檢查幽門(mén)螺桿菌 若結(jié)果陽(yáng)性應(yīng)首先進(jìn)行殺滅幽門(mén)螺桿菌治療 ACCF ACG AHA2008專(zhuān)家共識(shí) 54 不同種族對(duì)雙香豆素類(lèi)治療存在差異 將國(guó)外患者的用藥劑量用至國(guó)人存在一定的不確定性臨床研究均排除80歲以上的老年 且不同種族的體重差異較大 對(duì)老年高危患者抗血小板或抗凝治療者應(yīng)密切監(jiān)護(hù) 適當(dāng)減低用藥劑量 較低劑量的阿司匹林和氯吡格雷 酌情給予負(fù)荷劑量 80歲以上人群采用聯(lián)合抗血小板 抗凝治療應(yīng)該慎重 紀(jì)寶華 中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 55 華法林治療的注意點(diǎn) 出血風(fēng)險(xiǎn)增高 須仔細(xì)評(píng)估效益 風(fēng)險(xiǎn) 與患者 家屬溝通共同承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn) 定期復(fù)查INR 穩(wěn)定后每月至少一次 能夠保證服藥的依從性 無(wú)上述條件建議不予華法林抗凝治療INR 個(gè)體化 通常維持1 7 2 5 高齡老人1 6 2 0 56 與華法林容易發(fā)生相互作用的食物 57 非瓣膜性房顫患者卒中危險(xiǎn)分層 CHADS CardiacFailure Hypertension Age Diabetes Stroke doubled CHADS2風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn) 得分 CHADS2評(píng)分 既往卒中或TIA年齡 75歲高血壓糖尿病心力衰竭 21111 2006ACC AHA ESC J Am Coll Cardiol 2006 48 149 246 卒中一級(jí)預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 CHADS2評(píng)分及抗栓藥物選擇 ACCP指南 急性肺栓塞治療 大多數(shù)患者不需要進(jìn)行溶栓 抽吸術(shù)或手術(shù)切除 這些操作僅用于血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者 抗心律失常藥物的合理應(yīng)用 61 抗心律失常藥物的副作用 負(fù)性變時(shí) 變傳導(dǎo)作用負(fù)性變力作用臟器毒性作用胺碘酮 肺纖維化 甲狀腺功能異常 致心律失常作用 proarrhythmia I類(lèi)抗心律失常藥物 奎尼丁 62 室性心律失常的治療對(duì)策 I類(lèi) 顯著增加器質(zhì)性心臟病病人的死亡風(fēng)險(xiǎn) II類(lèi) 降低MI后和CHF病人的猝死和總死亡率 為惡性室律失常一級(jí)預(yù)防的首選藥物 用于先天性長(zhǎng)QT病人的扭轉(zhuǎn)性室速或室顫 常與起搏聯(lián)合使用IV類(lèi) 維拉帕米可用于QT正常 由配對(duì)間期短的室性早搏起始的多形性室速 左室特發(fā)性室速或右室流出道室速 63 胺碘酮可減少心肌梗死后和慢性心力衰竭病人的猝死風(fēng)險(xiǎn) 但對(duì)所有原因死亡的降低不顯著 胺碘酮是 阻滯劑之外唯一能夠減少心肌梗死后和慢性心力衰竭病人猝死風(fēng)險(xiǎn)的抗心律失常藥物 胺碘酮和索他洛爾可作為無(wú)條件接受ICD惡性室性心律失常二級(jí)預(yù)防的藥物對(duì)心功能差的老年病人首選胺碘酮 心功能好的年輕病人可用索他洛爾 III類(lèi)抗心律失常藥物 64 良性室性心律失常的治療對(duì)策 多無(wú)直接相關(guān)的癥狀一般不必使用抗心律失常藥物或射頻充分向病人說(shuō)明預(yù)后良好 解除心理緊張 癥狀明顯時(shí) 應(yīng)在解釋的基礎(chǔ)上首選 阻滯劑 也可用心律平 慢心律 莫雷西嗪等一般不宜使用有臟器毒性或不良反應(yīng)的藥物 如奎尼丁 索它洛爾和胺碘酮 治療后果的評(píng)價(jià)以癥狀減輕或消失為判斷標(biāo)準(zhǔn) 65 室性心律失常的治療對(duì)策 急性心肌梗死 早期常規(guī)使用利多卡因可增加總死亡率 對(duì)于導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的頻發(fā)室早或非持續(xù)性室速 可臨時(shí)靜脈應(yīng)用利多卡因 再灌注時(shí)出現(xiàn)的室性早搏和加速性室性自主心律大多為一過(guò)性 一般不必使用抗心律失常藥物 66 胺碘酮用于心力衰竭 有效治療室上性和室性早搏 I A 臨床上唯一的無(wú)負(fù)性肌力作用的抗心律失常藥物 在心衰和AF患者 即使左房增大 也可以恢復(fù)并維持竇性心律 可以提供電復(fù)律的成功率心力衰竭患者常規(guī)使用胺碘酮 III A ESCGuidelines EurHeartJ2005 26 1115 1140 67 SCD HeFT MortalitybyIntention to Treat Bardyetal NEJM352 2005 225 68 總結(jié) 強(qiáng)調(diào)非藥物治療具有重要地位掌握藥物作用機(jī)制和特點(diǎn) 是合理用藥的基礎(chǔ)兼顧合并癥循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)臨床用藥 結(jié)合患者特點(diǎn)兼顧療效 安全性 以及經(jīng)濟(jì)承受能力藥物治療指數(shù)低 69 謝謝 70