《細(xì)胞凋亡信號通路詳細(xì)資料與總結(jié).ppt》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《細(xì)胞凋亡信號通路詳細(xì)資料與總結(jié).ppt（20頁珍藏版）》請?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號通路 1 Caspase蛋白 2 線粒體凋亡通路 3 死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路 4 p53蛋白 5 Bcl 2家族蛋白 電子云密度大 黑 細(xì)胞凋亡的途徑主要有兩條 一條是通過胞外信號激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡酶caspase 一條是通過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活caspase Caspase家族與凋亡 1 Caspase家族Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶 相當(dāng)于線蟲中的ced 3 這些蛋白酶是引起細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶 一旦被信號途徑激活 能將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解 使細(xì)胞不可逆的走向死亡 它們均有以下特點(diǎn) 酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性 裂解靶蛋白位點(diǎn)是天冬氨酸殘基后的肽鍵 所以命名為caspase Cysteineasparticacidspecificprotease 方便起見稱之為凋亡酶 都是由兩大 兩小亞基組成的異四聚體 大 小亞基由同一基因編碼 前體被切割后產(chǎn)生兩個活性亞基 caspase超家族成員及其相應(yīng)底物 啟動者 initiator 如caspase 8 9 受到信號后 能通過自剪接而激活 然后引起caspase級聯(lián)反應(yīng) 如caspase 8可依次激活caspase 3 6 7 執(zhí)行者 executioner或effector 如caspase 3 6 7 它們可直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白 引起凋亡 但不能通過自催化或自剪接的方式激活 細(xì)胞中還具有caspase的抑制因子 稱為IAPs inhibitorsofapoptosisproteins 屬于一個龐大的蛋白家族 它們能通過BIR結(jié)構(gòu)域 baculovirusIAPrepeatsdomain 與caspase結(jié)合 抑制其活性 如XIAP Bcl 2家族 結(jié)合抑制 Caspase自身以非活化的Procaspase存在 其激活依賴于其他的Caspase在它的天冬氨酸位點(diǎn)裂解活化或自身活化 Caspase 8自剪切活化 激活Caspase 3 Caspase 7成為凋亡的執(zhí)行者 Caspase 3激活Caspase 6 Caspase可降解結(jié)構(gòu)蛋白 信號蛋白 轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白 周期蛋白等等 Caspase還可降解CAD的調(diào)節(jié)蛋白 釋放出CAD CAD進(jìn)入細(xì)胞核降解DNA CAD為caspase activatedDnase 脫氧核苷酸酶 存在于胞質(zhì)中 細(xì)胞色素釋放引起的凋亡 線粒體凋亡通路 死亡受體凋亡通路 fas又稱作APO 1 TNFR 腫瘤壞死因子受體 和NGF受體家族 1993年人白細(xì)胞分型國際會議統(tǒng)一命名為CD95 Fas蛋白 受體 與Fas配體組成Fas系統(tǒng) 二者的結(jié)合導(dǎo)致靶細(xì)胞走向凋亡 Fas具有三個富含半胱氨酸的胞外區(qū)和一個稱為死亡結(jié)構(gòu)域 Deathdomain DD 的胞內(nèi)區(qū) Fas的配體FasL Fasligand 與Fas結(jié)合后 Fas三聚化使胞內(nèi)的DD區(qū)構(gòu)象改變 然后與接頭蛋白FADD Fas associateddeathdomain 的DD區(qū)結(jié)合 而后FADD的N端DED區(qū) deatheffectordomain 就能與Caspase 8 或 10 前體蛋白結(jié)合 形成DISC death inducingsignalingcomplex 引起caspase 8 10通過自身剪激活 它們啟動caspase的級聯(lián)反應(yīng) 使caspase 3 6 7激活 這幾種Caspase可降解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白 最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡 TNF fas又稱作APO 1 屬TNF腫瘤壞死因子受體和NGF受體家族 1993年人白細(xì)胞分型國際會議統(tǒng)一命名為CD95 Fas蛋白 受體 與Fas配體組成Fas系統(tǒng) 二者的結(jié)合導(dǎo)致靶細(xì)胞走向凋亡 Bcl 2家族 Bcl 2是一種原癌基因 名稱來源于B細(xì)胞淋巴瘤 白血病 2 B celllymphoma Leukemia 2 bcl 2 bcl 2蛋白 是膜的整合蛋白 主要存在于線粒體外膜 核膜及部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中 Bcl 2家族成員都含有1 4個Bcl 2同源結(jié)構(gòu)域 BH1 4 并且通常羧基末端有一穿膜的結(jié)構(gòu)域 transmembraneregion TM 其中BH4是抗凋亡蛋白所特有的結(jié)構(gòu)域 BH3是與促進(jìn)凋亡有關(guān)的結(jié)構(gòu)域 根據(jù)功能和結(jié)構(gòu)可將Bcl 2基因家族分為兩類 抗凋亡的 anti apoptotic 如 Bcl 2 Bcl xl Bcl w Mcl 1 促進(jìn)凋亡的 pro apoptotic 如 Bax Bak Bad Bid Bim 在促凋亡蛋白中還有一類僅含BH3結(jié)構(gòu) 如Bid Bad PUMA BCL 2家族成員 Bcl 2家族引自KatjaC Zimmermann等2001 當(dāng)Caspase8活化后 它一方面作用Procaspase3 另一方面使Bid裂解成2個片段 其中含BH3結(jié)構(gòu)域的C 端片段被運(yùn)送到線粒體 與Bcl 2 Bax的BH3結(jié)構(gòu)域形成復(fù)合物 導(dǎo)致Cytc釋放 Cytc與胞質(zhì)中Ced4同源物Apaf 1 凋亡蛋白酶活化因子apoptosisproteaseactivatingfactor 結(jié)合并活A(yù)paf 1 活化的Apaf 1再活化Procaspase9 最后引起細(xì)胞凋亡 p53 p53是一種抑癌基因 其生物學(xué)功能是在G期監(jiān)視DNA的完整性 如有損傷 則抑制細(xì)胞增殖 直到DNA修復(fù)完成 如果DNA不能被修復(fù) 則誘導(dǎo)其調(diào)亡 在依賴P53蛋白的細(xì)胞凋亡中 P53蛋白能特異地抑制Bcl 2的表達(dá) 但對Bax的表達(dá)則有明顯的促進(jìn)作用 在這些細(xì)胞中 P53蛋白的積累和活動引起了細(xì)胞凋亡 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究方法 免疫共沉淀熒光共振能量轉(zhuǎn)移 FRET 熒光漂白恢復(fù)熒光相關(guān)光譜免疫熒光顯微技術(shù)電鏡顯微技術(shù)