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1、阿爾茲海默病的發(fā)病機制 摘要：阿爾茨海默?。ˋD ）又稱原發(fā)性老年癡呆癥，是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾 病。 阿爾茨海默病主要有老年人患病，表現(xiàn)癡呆，并具有進行性和致命，使患者生活質(zhì) 量大幅下降，極大添加了家庭和社會負擔(dān)，是一種對人類健康具有極大威脅的疾 病。阿爾茨海默病是當(dāng)前醫(yī)學(xué)亟待攻克的難題，科學(xué)家們正在探索AD的發(fā)病機理和 治療方法。 關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病、老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié) 阿爾茨海默病（AD ）是一種不可治愈的、進行性的、致命的退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾 病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及 人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今尚未明確。 AD

2、會使 得神經(jīng)細胞大量死亡，腦組織明顯萎縮、重量變輕，破壞人的記憶能力和思維能 力。阿爾茨海默病可分為早發(fā)性和晚發(fā)性兩種。早發(fā)性AD比較少見，主要是遺 傳 因素導(dǎo)致的。大多數(shù)患者屬晚發(fā)性，直接致病因子尚不清楚，隨著人體衰老和環(huán)境 影響會導(dǎo)致患病。臨床上，AD劃分為三個階段：早期、中期、晚期。早期 患者出現(xiàn) 記憶力減退；中期性格惡化，行為異常；至V晚期病人生活已不能自理，無法正常 活動⑴。 據(jù)統(tǒng)計，全世界65歲以上人口中有500多萬患有AD。目前，中國阿爾茨海默 病患者人數(shù)已居世界第一，同時也是全球增速最快的國家 /地區(qū)之一，2010 年中國阿爾茨海默病患者數(shù)就達到了 569萬,而只有21%

3、勺患者得到了規(guī)范診斷。隨 著我國人口老齡化程度的不斷加深，老年人口數(shù)量占全國總?cè)丝跀?shù)量的比重將 不斷 增長⑵o 65歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。我國老 年人口基數(shù)日益龐大，對AD的研究迫在眉睫。 、阿爾茨海默病的腦病理 AD患者腦的宏觀和微觀均有明顯形態(tài)改變，主要是腦萎縮，患者的腦回變窄、 腦溝增寬、腦室變大。腦萎縮始于內(nèi)嗅皮層，隨病情進展逐漸擴展至海馬、內(nèi)測潁 葉、額頂區(qū)，而初級感覺和運動皮層（枕葉視皮層、中央前回和中央后回）相對保 留⑻。 但腦萎縮的病人不一定就是AD。阿爾茨海默病的特性是在顯微鏡下可見淀粉樣 蛋白斑（又稱老年斑，是AD的主要病變之一）、

4、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)元 減少、腦 淀粉樣血管病等主要病理改變。 h老年斑 神經(jīng)炎性斑又稱老年斑，是AD的主要病變之一。老年斑是一種細胞外的病 變， 共有四種類型⑷：彌散斑，也稱前淀粉樣沉積，這種不含淀粉樣蛋白纖絲的沉積是 老年斑的初始階段；原始斑，這種夾在正常與異常神經(jīng)細胞間的聚合物由少量淀粉 樣蛋白組成 邊界不清楚，大小差別較大，斑內(nèi)可見少量神經(jīng)細胞；最后 淀粉樣蛋白 則完全由淀粉樣蛋白物質(zhì)組成。這些淀粉樣沉積物在腦組織及腦膜 的 微血管上可 見，又稱血管淀粉樣變⑸。 2、神經(jīng)元纖維纏結(jié) 神經(jīng)元纖維纏結(jié)是阿爾茨海默病三種神經(jīng)元纖維變性的一種，也是最主要的 表現(xiàn)。神經(jīng)元纖維纏結(jié)的一般特

5、征是胞體內(nèi)原纖維變粗、扭曲、不規(guī)則排列，甚 至 成一種絨球狀，占據(jù)了胞質(zhì)的大部分，將細胞器及細胞核擠在一起，乃至將其 取 代。末期階段神經(jīng)元纖維纏結(jié)是神經(jīng)細胞解體后，由于此結(jié)構(gòu)能抗拒酶水解從而遺 留下來。神經(jīng)元纖維纏結(jié)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是雙螺旋纖維，它們是成熟密集排列的結(jié)構(gòu)， 即使在強的變性劑中也很難溶解。 老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)是導(dǎo)致癡呆的兩個主要病因。老年斑廣泛分布于整個 大腦皮層，海馬和海馬周圍則較少。隨著癡呆的加重，原始的彌散斑終成為淀 粉樣 蛋白核心的成熟老年斑。神經(jīng)元纖維纏結(jié)數(shù)量與密度將不斷增加，在杏仁核、前腦 基液核和腦干藍斑和中縫大核也會逐步出現(xiàn)。 二、 阿爾茲海默病的分子病理學(xué)

6、 1、 B淀粉樣蛋白與老年斑 老年斑主要成分是淀粉樣物質(zhì)，它由一種淀粉樣蛋白(A B)的多肽構(gòu)成⑸。 A B是這些年來研究阿爾茲海默病的焦點，它來源于前體蛋白APPo APP是一種 高度保守的蛋白，在哺乳動物細胞中廣泛分布，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最高。 APP受分泌酶的切割生成A B多肽。 APP有三個酶切位點⑹，可能有兩條剪切途徑。一個是非A B途徑，生成的多 肽對神經(jīng)元的損傷有保護作用；另一個A B途徑，A B具有神經(jīng)毒性，它可導(dǎo)致細 胞內(nèi)鈣平衡失調(diào)，降低酶的活性，抑制磷酸化過程并減少ATP形成，最終可使細胞 死亡⑺。 2、 神經(jīng)元纖維纏結(jié)的組成 神經(jīng)元纖維纏結(jié)是由PHF組成，主

7、要成分是高度磷酸化的tau蛋白。Tau蛋白 主要存在于神經(jīng)細胞，是一種與微小管結(jié)合的蛋白。 Tau蛋白存在6種同源異 構(gòu)體，源于mRNA選擇性剪切造成。PHF的tau蛋白磷酸化程度高于正常的幾 倍。阿 爾茨海默病患者的tau蛋白除了高度磷酸化外，還被異常糖化和糖基化。這些因素 使得PHF纏繞螺旋在一起。 三、 影響AD發(fā)病的其他因素⑻ 遺傳因素 研究發(fā)現(xiàn)家族中患有阿爾茨海默病的，子孫患病的幾率大大增高。部分AD病例 呈遺傳性，屬常染色體顯性遺傳。目前已知道4個遺傳位點，在第仁14、19、21 號染色體上。 A B的前體蛋白基因突變導(dǎo)致患病是家族性阿爾茨海默病的一大原因。APP的 基因

8、在21號染色體上，基因突變的致病機制尚不明確。這些突變利于A B產(chǎn)生， 有人認為突變使mRNA不穩(wěn)定，破壞了翻譯調(diào)節(jié)機制，進而使A B過量。 2、炎癥作用 在老年斑內(nèi)，除了 A B蛋白外，還可以找到40多種特異蛋白，其中大多種 是 與炎癥有關(guān)的蛋白質(zhì)。有人提出炎癥反應(yīng)如果超過一定的程度，將對神經(jīng)細胞 產(chǎn)生 毒性，形成毒性循環(huán)。 以前，阿爾茨海默病的膽堿能說一直占著重要地位，特別是 Meynort基底核 等一些前腦底部細胞群向大腦皮質(zhì)與海馬投射的膽堿能系統(tǒng)。前腦底部病變能降低 大腦皮質(zhì)層的乙堿膽堿，引起記憶障礙。 3、鋁中毒 流行病學(xué)研究顯示，飲用水中鋁含量的高低與癡呆死亡率呈正相關(guān)。

9、相關(guān)研究 發(fā)現(xiàn)AD患者腦組織中的鋁水平較高，鋁可導(dǎo)致腦組織NFT和老年斑的形成。 展望： 目前在臨床上，阿爾茲海默病很難治愈，常見藥物包括膽堿能藥物、改善腦 循環(huán)或腦代謝的藥物、神經(jīng)保護藥物、抗氧化劑、中藥等C9] o國內(nèi)外的相關(guān)研究正 處于探索積累階段。對阿爾茲海默病的治療是很艱難而富有挑戰(zhàn)性的課題，科技 工作者正不斷努力，以求最早解決這一難題。 參考文獻： [1] 宋昕，洪羽蓉，胡秋瑩?阿爾茲海默病發(fā)病原因及機制的研究進展[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜 志,2015,(10):871-873. [2] 李潤輝?阿爾茲海默病的研究現(xiàn)狀[J]?沈陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2013,(03):129-1

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