2021/6/71組合化學(xué)、高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)2021/6/72 22 major isoforms: B-RafC-Raf or Raf1EGFRVEGFRRasRafMEKERKVoie MAPKVEGFSer/Thr KinasePDGFRPDGF最初藥物靶點(diǎn)：Raf激酶EGF2021/6/73lexpression of upstream growth factor or/ and their RTKs l renal cell carcinoma (RCC) 50%l hepatocellular carcinoma (HCC) 100%2021/6/74索拉非尼的發(fā)現(xiàn)l1995年， Bayer公司和Onyx公司合作，開始Raf-1激酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)。l通過200000個化合物的高通量篩選（HTS），發(fā)現(xiàn)一個活性微弱的3-噻吩基脲（1）。2021/6/75索拉非尼的發(fā)現(xiàn)l系統(tǒng)的變換取代基和環(huán)系統(tǒng)（傳統(tǒng)藥物化學(xué)方法），結(jié)果發(fā)現(xiàn)3-噻吩基脲（1）的苯環(huán)對位引入一個甲基，可以提高活性10倍。2021/6/76索拉非尼的發(fā)現(xiàn)l繼續(xù)傳統(tǒng)藥物化學(xué)研究，未發(fā)現(xiàn)IC50低于1 M的化合物。l于是，利用組合化學(xué)的平行合成技術(shù)，基于先導(dǎo)化合物（1），設(shè)計(jì)一個大約1000個雙芳基脲的小分子化合物庫。l目的：l研究3-噻吩基脲化合物的構(gòu)效關(guān)系l改善對Raf-1激酶的抑制活性。2021/6/77索拉非尼的發(fā)現(xiàn)l通過組合庫的高通量篩選（HTS）發(fā)現(xiàn)了一個對Raf-1激酶IC50為1.1 M的3-氨基異噁唑脲化合物（3）。2021/6/78索拉非尼的發(fā)現(xiàn)l將3-氨基異噁唑脲化合物（3）尾端的苯基換為3-吡啶環(huán)，這個化合物（4）對Raf-1激酶IC50為0.23 M。l脂溶性降低，水溶性提高，體外對HCT116腫瘤細(xì)胞活性增加；抑制MEK和ERK激酶的磷酸化。lHCT116移植動物模型口服給予（4）有效。2021/6/79索拉非尼的發(fā)現(xiàn)l盡管噻吩環(huán)對抑制Raf-1激酶是必須的，但是用苯環(huán)替換噻吩環(huán)成為雙芳基脲，則有更好的耐受性。最后發(fā)現(xiàn)索拉非尼（sorafinib，5），被FDA批準(zhǔn)治療腎癌。2021/6/710索拉非尼的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展l索拉非尼（Sorafenib）l雙芳基脲類化合物l第一個口服有效激酶RAF抑制劑2021/6/711索拉非尼的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展l索拉非尼（Sorafenib）三個水平的臨床前評價l第一個水平：激酶抑制作用（體外生化試驗(yàn)）2021/6/712索拉非尼與激酶的相互作用索拉非尼Raf kinase, PDGFR, VEGFR, c-Kit, RET, etc 2021/6/713索拉非尼的體外抑制活性2021/6/714索拉非尼：靶向于細(xì)胞增殖By inhibiting Raf which is:Centraldownstream of Ras Inhibit tumor growth2021/6/715實(shí)體腫瘤2021/6/716索拉非尼：靶向細(xì)胞增殖和血管生成索拉非尼是一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑2021/6/717謝謝部分資料從網(wǎng)絡(luò)收集整理而來，供大家參考，感謝您的關(guān)注！