原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽 管炎)的診斷和治療共識(shí) (2015)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì) 20 15 年 10 月 目錄 一、概述 二、流行病學(xué) 三、自然病史 四、臨床表現(xiàn) 五、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及病理學(xué)檢查 六、診斷 七、PBC 的治療 八、特殊情況 九、篩查及隨訪 十、問(wèn)題和展望 十一、參考文獻(xiàn)一、概述 原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis， PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與遺傳背景、感染及環(huán)境等因素所導(dǎo) 致的異常自身免疫有關(guān)。PBC 多見(jiàn)于中老年女性，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為乏力和 皮膚瘙癢；其病理特點(diǎn)為進(jìn)行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎，最終可發(fā)展 至肝硬化。而血清抗線粒體抗體(antimitochondrial antibody， AMA）陽(yáng)性，特別 是 AMA-M2 亞型陽(yáng)性對(duì)本病診斷具有很高的敏感性和特異性。目前，熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acids， UDCA)仍是唯一經(jīng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)治療本病 安全有效的藥物。 為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó) PBC 的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、消化病學(xué) 分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)共同組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家制訂了原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名 原發(fā)性膽汁性膽管炎)診治共識(shí) 。本共識(shí)旨在幫助醫(yī)生認(rèn)識(shí) PBC 的臨床特點(diǎn)， 以便對(duì)本病做出及時(shí)診斷、正確治療和系統(tǒng)隨訪。 本共識(shí)采用“推薦意見(jiàn)分級(jí)的評(píng)估、制定和評(píng)價(jià)（GRADE）”系統(tǒng)，對(duì)推薦 意見(jiàn)的證據(jù)質(zhì)量(見(jiàn)表 1)和推薦強(qiáng)度(見(jiàn)表 2)進(jìn)行分級(jí)。表 1 GRADE 系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定義 證據(jù)級(jí)別 定義高質(zhì)量(A) 非常確信估計(jì)的效應(yīng)值接近真實(shí)的效應(yīng)值，進(jìn)一步研究也不可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度。中等質(zhì)量(B) 對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值確信程度中等，估計(jì)值有可能接近真實(shí)值，但仍存在二者不相同的可能性，進(jìn)一步研究有可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度。 低質(zhì)量（C） 對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值的確信程度有限： 估計(jì)值與真買(mǎi)值可能大不相同。 進(jìn)一步研究極有可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度。極低質(zhì)量(D) 對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值幾乎沒(méi)有信心： 估計(jì)值與真實(shí)值很可能 完全不同。對(duì)效應(yīng)值的任何估計(jì)都很不確定。表 2 GRADE 系統(tǒng)推薦強(qiáng)度等級(jí) 推薦強(qiáng)度 具體描述強(qiáng)推薦（C1 級(jí)) 明確顯示干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利 弱推薦(2 級(jí)) 利弊不確定或無(wú)論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)值得說(shuō)明的是，本病如能在早期得到及時(shí)診斷且經(jīng)過(guò)熊去氧膽酸的規(guī)范治療，則大部分患者不一定會(huì)發(fā)展至肝硬化，而“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一診斷名 稱(chēng)中的“肝硬化”往往給患者帶來(lái)很大的精神負(fù)擔(dān)及工作、 生活和社交等方面的困 擾。因此，國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家聯(lián)名發(fā)表文章建議將“原發(fā)性膽汁性肝硬化”更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”(primary biliary cholangitis， PBC)1；由于目前原發(fā)性膽汁性膽管炎這一名稱(chēng)尚未被廣泛接受，因此共識(shí)仍采用“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一名稱(chēng)，但建議今后逐步推廣使用“原發(fā)性膽汁性膽管炎”這一診斷。二、流行病學(xué) PBC 呈全球性分布，可發(fā)生于所有的種族和民族。文獻(xiàn)報(bào)道的本病的年發(fā) 病率為(0.33-5.8/10 萬(wàn)） ，患病率為(1.91-40.2 /10 萬(wàn))，其中發(fā)病率最高的是北美和北歐國(guó)家2。不同文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病率及患病率有明顯差異，這可能與種族、研究方法學(xué)、流調(diào)時(shí)間及醫(yī)療水平等多種因素有關(guān)。 以住認(rèn)為 PBC 在我國(guó)極為少見(jiàn)，然而隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的逐漸加深以及抗線粒體抗體檢測(cè)的普及，文獻(xiàn)報(bào)道 PBC 病例數(shù)呈快速上升趨勢(shì)。2003 年上海學(xué)者報(bào)道3，在 5011 例體檢人群中，8 例 AMA-M2 陽(yáng)性(0.16%)，最終 3 例患者確診為 PBC。 2010 年廣州學(xué)者報(bào)道4，在健康體檢人群中 PBC 的患病率為 49.2/10 萬(wàn)，其中 40 歲以上女性的患病率為 155.8/10 萬(wàn)，并不低于國(guó)外文報(bào)道；這些研究均提示，PBC 在我國(guó)并不是少見(jiàn)疾病，需要引起廣大臨床醫(yī)師的重視。三、自然病史PBC 的自然史大致分為四個(gè)階段5。第一階段為臨床前期：AMA 陽(yáng)性，但 生化指標(biāo)無(wú)明顯異常。第二階段為無(wú)癥狀期：主要表現(xiàn)生化指標(biāo)異常，但沒(méi)有明 顯的臨床癥狀。第三階段為癥狀期：患者出現(xiàn)乏力、皮膚瘙癢等臨床癥狀。從癥 狀出現(xiàn)起，平均生存時(shí)間為 5-8 年6。有癥狀患者的門(mén)脈高壓相關(guān)并發(fā)癥 10 年 內(nèi)發(fā)生率為 10- 20%，高于無(wú)癥狀患者。當(dāng)患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張時(shí)，預(yù)后較差，3 年的生存率僅為 59%，第一次出血后 3 年生存率約 46%7。第四階段為失代償期：患者出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)。此階段以膽紅素 進(jìn)行性升高為特點(diǎn)， 當(dāng)膽紅素達(dá)到 2mg/dl 時(shí)， 平均生存時(shí)間為 4 年， 達(dá)到 6 mg/dL， 時(shí)，標(biāo)志著患者進(jìn)入終末階段，平均生存時(shí)間為 2 年。 UDCA 的應(yīng)用可顯著改變 PBC 的自然病史，尤其是對(duì) UDCA 生化應(yīng)答較好的患者，與年齡、性別相匹配的健康人群的壽命相似。Pares 等8對(duì) 192 例經(jīng) UDCA 治療的患者隨訪 1.5-14.3 年(中位隨訪時(shí)間 7.5 年)，其中 117 例生化應(yīng)答的患者生存率與健康對(duì)照人群的生存率無(wú)明顯差異； 而應(yīng)答欠佳者的遠(yuǎn)期生存率 則低于健康對(duì)照人群。 隨后法國(guó) Chopechot 等9通過(guò)對(duì) 292 例 PBC 患者長(zhǎng)期隨訪 也發(fā)現(xiàn)，對(duì) UDCA 有生化應(yīng)答的患者生存率與健康對(duì)照人群無(wú)明顯差異。此外， 一項(xiàng)包含了 7 個(gè)隨機(jī)臨床研究 1038 例患者的薈萃分析也表明10， UDCA 可降低死亡或肝移植的發(fā)生率。四.臨床表現(xiàn) PBC 早期患者，大多數(shù)無(wú)明顯臨床癥狀。有研究表明約 1/3 的患者可長(zhǎng)期無(wú)任何臨床癥狀， 但是大多數(shù)無(wú)癥狀患者會(huì)在 5 年內(nèi)出現(xiàn)癥狀。乏力和皮膚瘙癢是最常見(jiàn)的臨床癥狀。此外，隨著疾病的進(jìn)展以及合并其他自身免疫性疾病，也可出現(xiàn)膽汁淤積癥相關(guān)的臨床表現(xiàn)和自身免疫性疾病相關(guān)的臨床表現(xiàn)。114.1 常見(jiàn)臨床表現(xiàn) 4.1.1 乏力 乏力是 PBC 最常見(jiàn)的癥狀，可見(jiàn)于 40-80%的患者。乏力可發(fā)生在 PBC 的 任何階段，與組織學(xué)分期及肝功能損害程度無(wú)相關(guān)性?？杀憩F(xiàn)為嗜睡、倦怠、正常工作能力喪失、 社會(huì)活動(dòng)興趣缺乏和注意力不集中等，從而導(dǎo)致了生活質(zhì)量的 降低。另有研究表明乏力是 PBC 患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素12。 4.1.2 瘙癢 瘙癢可見(jiàn)于 20-70%的 PBC 患者，約 75%的患者在診斷前即存在皮膚瘙癢。 可表現(xiàn)為局部或全身瘙癢，通常于晚間臥床后較重，或因接觸羊毛、其它纖維制 品、熱或懷孕而加重。 4.1.3 門(mén)脈高壓 疾病后期，可發(fā)生肝硬化和門(mén)脈高壓的一系列并發(fā)癥，如腹水、食管胃底靜 脈曲張破裂出血以及肝性腦病等。門(mén)脈高壓也可見(jiàn)于疾病早期，即在肝硬化發(fā)生 之前就出現(xiàn)門(mén)脈高壓癥。 其發(fā)病機(jī)制可能與門(mén)脈末枝靜脈閉塞消失，導(dǎo)致結(jié)節(jié)再 生性增生有關(guān)13。 4.2 膽汁淤積癥相關(guān)表現(xiàn)4.2.1 骨病 PBC 患者骨代謝異?？蓪?dǎo)致骨軟化癥和骨質(zhì)疏松。骨軟化癥很容易通過(guò)補(bǔ) 充鈣和維生素 D 而糾正。PBC 患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率顯著高于年齡、性別相匹配 的健康人群。文獻(xiàn)報(bào)道 PBC 患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率在 14-52%，骨量減少發(fā)生率 在 30-50% 14。絕經(jīng)后老年女性、體重指數(shù)低、肝纖維化程度嚴(yán)重、病程長(zhǎng)、病 情重的患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率更高。 4.2.2 脂溶性維生素缺乏 雖然 PBC 患者膽酸分泌減少可能會(huì)導(dǎo)致脂類(lèi)吸收不良，但臨床上脂溶性維 生素 A， D， E 和 K 的明顯缺乏并不常見(jiàn)。維生素 A、 D、B 和 K 水平的降 低，可導(dǎo)致夜盲、骨量減少、神經(jīng)系統(tǒng)損害和凝血酶原活力降低等。 4.2.3 高脂血癥 PBC 患者常伴有高脂血癥，膽固醇和甘油三-酯均可升高，典型表現(xiàn)為高密 度脂蛋白膽固醇升高。目前尚無(wú)證據(jù)表明它可增加動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性15, 16。 通常并不需要降脂治療， 但當(dāng)患者存在其他心血管危險(xiǎn)因素時(shí)， 在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)下， 應(yīng)用他汀及貝特類(lèi)藥物也是安全的。 4.3 合并其他自身免疫性疾病的表現(xiàn) PBC 可合并多種自身免疫性疾病，其中以干燥綜合癥最常見(jiàn)。此外，還包括自身免疫性甲狀腺疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性血小板減少癥、溶血性貧血和系統(tǒng)性硬化等，并表現(xiàn)出相關(guān)的癥狀。五、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及病理學(xué)檢查 5.1 生化檢查 膽汁淤積為 PBC 典型的生化表現(xiàn)。ALP 是本病最突出的生化異常，96%的 患者可有 ALP 升高，通常較正常水平升高 2-10 倍，且可見(jiàn)于疾病的早期及無(wú)癥狀患者。血清 -谷氨酞轉(zhuǎn)肽酶（-GT)亦可升高，但易受酒精、藥物及肥胖等因素影響。ALT 和 AST 通常為正常或輕至中度升高，一般不超過(guò)正常上限值的 5 倍，如果患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高，則需進(jìn)一步檢查以除外其他病因。 5.2 自身抗體 血清 AMA 是診斷 PBC 的特異性指標(biāo)，尤其是 AMA-M2 亞型的陽(yáng)性率為 90-95%。但 AMA 陽(yáng)性也可見(jiàn)于其他疾病，如 AIH 患者17或其他病因所致的急 性肝功能衰竭(通常一過(guò)性陽(yáng)性)18。此外，AMA 陽(yáng)性還可見(jiàn)于慢性丙型肝炎、 系統(tǒng)性硬化病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、肺結(jié)核、麻風(fēng)、淋巴瘤等疾病。 除 AMA 外， 有研究證實(shí)抗核抗體(antinuclear antzbodies, ANA)也是診斷 PBC 的重要標(biāo)志。大約 50%的 PBC 患者 ANA 陽(yáng)性，尤其是在 AMA 呈陰性時(shí)可作為診斷的另一重要標(biāo)志。對(duì) PBC 較特異的抗核抗體包括：抗 Sp100、抗 Gp210、 抗 P62、抗核板素 B 受體；在 ANA 陰性的 PBC 患者中，約 85%有一種或一種以上的抗體陽(yáng)性19。此外，關(guān)于抗 SOX13 抗體、抗 SUMO-1 抗體、SUMO-2 抗 體等抗體在 PBC 診斷中的價(jià)值也有報(bào)道20，但診斷價(jià)值仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。ANA 不僅在診斷中具有價(jià)值， 對(duì)疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)也有一定幫助。 有研究表明抗 GP210 抗體是發(fā)展為肝功能衰竭的危險(xiǎn)因素， 而抗著絲點(diǎn)抗體與門(mén)脈高壓的發(fā)生相關(guān)21,22。 5.3 血清免疫球蛋白 M(IgM)升高 血清免疫球蛋白 M 升高是 PBC 的實(shí)驗(yàn)室特征之一。 IgM 可有 2-5 倍的升高，甚至更高；但是 IgM 升高可見(jiàn)于多種疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病 等，因此缺乏診斷特異性。 5.4 影像學(xué)檢查 有膽汁淤積表現(xiàn)的患者需行超聲檢查，以除外肝外膽道梗阻。如果診斷不確 定，尤其是 AMA 陰性、短期內(nèi)膽紅素明顯升高或者超聲檢查結(jié)果可疑者，可行磁共振胰膽管成像，以除外原發(fā)性硬化性膽管炎或者其他大膽管病變。瞬時(shí)彈性測(cè)定檢查可做為一種評(píng)估 PBC 肝纖化程度的無(wú)創(chuàng)性檢查手段。 5.5 肝組織學(xué) AMA 陽(yáng)性并且具有典型的臨床表現(xiàn)和生化異常的患者，肝組織活檢對(duì)診斷并非必須。但是，對(duì)于 AMA 陰性者，或者轉(zhuǎn)氨酶異常升高的患者，需行肝穿刺活檢病理學(xué)檢查，以除外自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等病因。此外， 肝組織病理學(xué)檢查有助于疾病的分期及預(yù)后的判斷。 PBC 的基本病理改變?yōu)楦蝺?nèi)<100m 的小膽管的非化膿性破壞性膽管炎，導(dǎo)致小膽管進(jìn)行性減少，進(jìn)而發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積、 肝纖維化， 最終可發(fā)展至肝硬化。 Ludwig23將 PBC 分為 4 期： 期： 膽管炎期。 匯管區(qū)炎癥， 淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)， 或有淋巴濾泡形成， 導(dǎo)致直徑 100m 以下的間隔膽管和葉間膽管破壞。膽管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)且形成肉芽腫者稱(chēng)為旺熾性膽管病變(Florid duct lesion)，是 PBC 的特征性病變。可見(jiàn)于各期，但以期、期多見(jiàn)。 期：匯管區(qū)周?chē)灼?。小葉間膽管數(shù)目減少，有的完全被淋巴細(xì)胞及肉芽腫所取代，這些炎性細(xì)胞常侵入臨近肝實(shí)質(zhì)，形成局灶性界面炎。隨著小膽管數(shù)目的不斷減少，匯管區(qū)周?chē)鷰Ъ?xì)膽管反應(yīng)性增生。增生細(xì)膽管周?chē)[、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)伴間質(zhì)細(xì)胞增生， 常伸入臨近肝實(shí)質(zhì)破壞肝細(xì)胞， 形成細(xì)膽管性界面炎， 這些改變使匯管區(qū)不斷擴(kuò)大。 期：進(jìn)行性纖維化期。匯管區(qū)及其周?chē)难装Y、纖維化，使匯管區(qū)擴(kuò)大， 形成纖維間隔并不斷增寬， 此階段肝實(shí)質(zhì)慢性淤膽加重，匯管區(qū)及間隔周?chē)渭?xì)胞呈現(xiàn)明顯的膽鹽淤積改變。 期：肝硬化期。肝實(shí)質(zhì)被纖維間隔分隔成拼圖樣結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周?chē)鷰Ц渭?xì)胞膽汁淤積，可見(jiàn)毛細(xì)膽管膽栓。24六、診斷診斷要點(diǎn)：(1)以中年女性為主，其主要臨床表現(xiàn)為乏力、皮膚疹癢、黃疸、骨質(zhì)疏松和脂溶性維生素缺乏， 可伴有多種自身免疫性疾病，但也有很多患者沒(méi) 有明顯的臨床癥狀。 （2）生化檢查：ALP， GGT 升高最常見(jiàn)：ALT， AST 可 輕度上升，通常為正常值上限的 2-4 倍。 （3）免疫學(xué)檢查：免疫球蛋白的升高以 IgM 為主。AMA 陽(yáng)性是最具診斷價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室檢查。AMA 有九種類(lèi)型，其中 以第 2 型(M2)最具特異性。 (4)影像學(xué)檢查： 對(duì)所有膽汁淤積病人均應(yīng)進(jìn)行肝膽系統(tǒng)的超聲檢查。超聲提示膽管系統(tǒng)正常且 AMA 陽(yáng)性的病人，不需要進(jìn)行膽管成像即可診斷 PBC。(5)肝組織活檢：AMA 陽(yáng)性并且具有典型的臨床表現(xiàn)和生化異常的患者，肝組織活檢對(duì)診斷并非必須檢查。推薦意見(jiàn) 1.病因不明的 ALP 和/或 GGT 升高，建議常規(guī)檢測(cè) AMA 或 AMA-M2 （A1） 。 2.對(duì)于 AMA 或 AMA-M2 陽(yáng)性的患者，肝穿刺活檢并非診斷所必須的檢查。但 是 AMA/AMA-M2 陰性患者，或者臨床懷疑合并其他疾病如自身免疫性肝炎、非酒 精性脂肪性肝炎，需行肝穿刺活檢協(xié)助診斷(C1)。 3.如果符合下列三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)則可診斷 PBC (Al) (1)反映膽汁淤積的生化指標(biāo)如 ALP 升高。 (2) AMA 或 AMA-M2 陽(yáng)性。 (3)血清 AMA/ AMA-M2 陰性，但肝穿刺病理符合 PBC。 4.肝臟酶學(xué)正常的 AMA 陽(yáng)性者應(yīng)每年隨訪膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)(C2)。七、PBC 的治療7.1 基礎(chǔ)治療 目前熊去氧膽酸 （Ursodeoxycholic Acids, UDCA)是目前唯一推薦的治療 PBC 的藥物25 。其主要作用機(jī)制為促進(jìn)膽汁分泌、抑制疏水性膽酸誘導(dǎo)的細(xì)胞毒作 用及細(xì)胞凋亡，因而保護(hù)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞。推薦劑量為 13-15 mg /kg /d，分次 或一次頓服。如果同時(shí)應(yīng)用消膽胺，二者應(yīng)間隔 4 小時(shí)以上。研究表明小劑量 UDCA(10 mg /kg /d)對(duì) PBC 療效較差， 而大劑量 UDCA(20 mg /kg /d)并未顯示出更好的療效26, 27 。 UDCA 治療可改善 PBC 患者的生化指標(biāo)。多個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照研究及薈萃分析結(jié)果表明，UDCA 可以有效地降低血清膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酞轉(zhuǎn)膚酶、 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及膽固醇等水平28-30。 UDCA 能改善對(duì)治療有應(yīng)答的 PBC 患者疾病進(jìn)展。 國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)， 對(duì) UDCA 治療有應(yīng)答的 PBC 患者的生存率與健康對(duì)照組相似8，9。 UDCA 藥物副作用較少，主要包括腹瀉、胃腸道不適、體重增加、皮疹和瘙 癢加重等。皮瘙癢的加重通常是一過(guò)性的，且發(fā)生率較低。雖然沒(méi)有證據(jù)顯示 UDCA 有致畸作用，但妊娠前及妊娠早期不推薦使用。 7.2 對(duì) UDCA 生化應(yīng)答欠佳的 PBC 的治療 目前國(guó)際上有多種評(píng)價(jià) UDCA 治療后生化應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)。 例如， 2006 年 Pares8 等提出的巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng) UDCA 治療一年后，ALP 較基線水平下降>40%或恢 復(fù)至正常水平。2008 年 Chopechot 等9提出巴黎標(biāo)準(zhǔn)：UDCA 治療一年后， ALP3ULN <正常值上限)，AST2ULN ，膽紅素1mg/dl。2011 年31提出的針 對(duì)早期 PBC(病理學(xué)分期為-期)的巴黎標(biāo)準(zhǔn)：UDCA 治療 1 年后，ALP 及 AST1.5 ULN，總膽紅素正常。我國(guó)的研究表明32，出現(xiàn)臨床癥狀后就診、肝臟 生化指標(biāo)明顯異常以及自身免疫特征較多者，對(duì) UDCA 的應(yīng)答欠佳。此外，有 研究發(fā)現(xiàn)33，評(píng)估 UDCA 生化應(yīng)答的時(shí)間可由 1 年提前到 6 個(gè)月，以便及時(shí)發(fā) 現(xiàn)生化應(yīng)答欠佳的患者并給予治療。 有生化應(yīng)答者其長(zhǎng)期預(yù)后較好，而生化應(yīng)答欠佳者長(zhǎng)期預(yù)后差。對(duì) UDCA 生化應(yīng)答欠佳的患者， 目前尚無(wú)統(tǒng)一治療方案。已有多項(xiàng)研究探索了對(duì)應(yīng)答欠佳患者的治療方法，包括甲氨蝶吟、嗎替麥考酚酯、他汀類(lèi)藥物、水飛薊素、大劑量 UDCA 等，但其療效均尚未經(jīng)大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)。布地奈德、貝特類(lèi)降脂藥及新藥 6-乙基鵝去氧膽酸（OCA）在早前的試驗(yàn)研究中顯示出一定療效，可考慮用于這一類(lèi)患者的治療，但其長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。 7.2.1 布地奈德 布地奈德是第二代皮質(zhì)類(lèi)固醇激素， 口服后 90%的藥物于肝內(nèi)首過(guò)代謝。 在 肝臟內(nèi)被清除前可以高濃度作用于致病淋巴細(xì)胞，而避免了全身副作用。一項(xiàng)多 中心前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)顯示，對(duì)于組織學(xué)分期-的 PBC 患者，給予布地奈德 6 mg /d +UDCA 15 mg/kg/d 及 UDCA 15mg/kg/d，兩組患者的肝臟生化指標(biāo)均有改善，但布地耐德組在生化及組織學(xué)的改善上更具優(yōu)勢(shì)34。另一項(xiàng)前瞻性 RCT 研究，也發(fā)現(xiàn)布地耐德(9mg/d)聯(lián)合 UDCA 比安慰劑聯(lián)合 UDCA，能顯著改善肝臟 生化指標(biāo)、血清 IgG、IgM 水平及組織學(xué)35。 上述研究表明 UDCA 聯(lián)合布地奈德治療可能對(duì)尚未發(fā)生肝硬化的患者有益， 但尚需要長(zhǎng)期隨訪資料來(lái)確認(rèn)其安全性及其是否能夠改善死亡率及肝移植率。 對(duì)于接受 UDCA 治療后病情穩(wěn)定的患者，如果長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可使糖尿病、 骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加， 故不建議使用。 有研究表明，對(duì)于組織學(xué)分期期的患者， 布地奈德可使血清中激素水平升高并可導(dǎo)致嚴(yán)重副作用如門(mén)靜脈血栓等， 故也不 推薦用于有肝硬化或門(mén)脈高壓的患者36。 7.2.2 貝特類(lèi)藥物 日本、美國(guó)、歐洲以及我國(guó)的學(xué)者 37先后報(bào)道了非諾貝特在生化應(yīng)答欠 佳的 PBC 中的應(yīng)用。一項(xiàng)薈萃分析顯示38，UDCA 聯(lián)合非諾貝特較 UDCA 單藥治療能改善患者 ALP， GGT，IgM 及甘油三酯的水平，但對(duì)皮膚瘙癢及 ALT 水平的改善無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。聯(lián)合用藥與單藥相比在副作用的發(fā)生上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差 異。 此外，一些小樣本量的研究顯示，加用苯扎貝特可以改善對(duì) UDCA 生化 應(yīng)答欠佳患者的生化指標(biāo)39, 題。 7.2.3 6-乙基鵝去氧膽酸 6-乙基鵝去氧膽酸(OCA)是法尼酯 x 受體(FXR )激動(dòng)劑。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì) 照臨床試驗(yàn)41評(píng)估了加用 OCA 對(duì) UDCA 應(yīng)答欠佳的 PBC 患者的療效，結(jié)果顯 示加用 OCA 治療組 ALP、 GGT、 ALT 下降水平較加用安慰劑對(duì)照組有顯著差異。 隨后的開(kāi)放試驗(yàn)再次證實(shí) OCA 能改善 ALP 水平。但 OCA 可導(dǎo)致皮膚瘙癢和高密度膽固醇降低等副作用，而 HLDH 的降低是否會(huì)增加心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)需進(jìn)一步驗(yàn)證。 7.3 免疫抑制劑 由于 PBC 的發(fā)病機(jī)制可能與自身免疫有關(guān)，故有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)探索免疫抑制劑的療效，如腎上腺皮質(zhì)激素(潑尼松、潑尼松龍)、硫唑嘌呤、甲氨蝶吟、環(huán) 孢素 A 等42, 43。但研究結(jié)果顯示，免疫抑制劑對(duì) PBC 的療效并不確定，且可能 存在藥物副作用。 一些具有較高器官靶向性、較低副作用的新型免疫抑制劑也被40，但這些研究均存在樣本量小、隨訪時(shí)間短等問(wèn)試用于 PBC 的治療，但尚缺乏大規(guī)模的臨床研究驗(yàn)證其療效44, 45。 7.4 肝移植 肝臟移植是終末期 PBC 患者唯一有效的治療方式。PBC 患者的肝移植指征 與其他病因肝病相似，即若不施行肝移植預(yù)計(jì)存活時(shí)間少于 1 年者。其主要條件 包括： 頑固性腹水、自發(fā)性腹膜炎、 反復(fù)食管胃底靜脈曲張破裂出血、 肝性腦病、 肝細(xì)胞癌，或難以控制的乏力、瘙癢或其他癥狀造成生活質(zhì)量嚴(yán)重下降等 46。 一項(xiàng)回顧性的單中心研究發(fā)現(xiàn)47，盡管肝移植可改善乏力癥狀，但是 44%的患 者在肝移植后的兩年出現(xiàn)中度到重度的乏力。此外，早期的橫斷面研究也顯示肝 移植并不能改善乏力癥狀48, 49。因此，乏力是否為肝移植的指征尚存在爭(zhēng)議。 有報(bào)道顯示 Mayo 評(píng)分達(dá) 7.8 分時(shí)最適于行肝臟移植術(shù)，若超過(guò)此界值，則 術(shù)后生存率、長(zhǎng)期存活時(shí)間下降，且住院時(shí)間、住院費(fèi)用增加。歐洲肝病學(xué)會(huì)建 議總膽紅素水平達(dá)到 6 mg/dL(103 mmol/L)， Mayo 評(píng)分達(dá)到 7.8 ，MELD 評(píng)分>12 分應(yīng)考慮行肝移植評(píng)估50。 PBC 患者肝移植術(shù)后預(yù)后較好， 生存率高。 歐洲肝移植注冊(cè)網(wǎng)報(bào)道51， PBC 患者肝移植后 1、5、10 年生存率分別為 86%、80 %、72%。這一生存率高于病 毒性肝炎、 其他自身免疫性肝病以及酒精性肝病患者肝移植后的生存率。日本的 一項(xiàng)研究表明52 ， PBC 活體肝移植后 1 年和 5 年的生存率分別為 80%和 75%。 文獻(xiàn)報(bào)道肝移植后 PBC 的復(fù)發(fā)率波動(dòng)于 10-40%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間在 3-5.5 年53。一項(xiàng)回顧性分析包括了 400 例行肝移植的 PBC 患者，5 年及 10 年時(shí)的復(fù)發(fā)率為分別為 18%及 30%54。推薦意見(jiàn)5.有肝臟酶學(xué)異常的 PBC 患者， 無(wú)論其組織學(xué)分期如何均推薦長(zhǎng)期口服 UDCA 13-15mg/kg/d （A1） 。6. 建議對(duì)中晚期患者 ( 病理學(xué)分期為- 期) 使用巴黎標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估生化應(yīng) 答：UDCA 治療一年后，ALP3ULN(正常值上限)，AST2ULN，膽紅素lmg/dl。 疾病早期患者(病理學(xué)分期為-期)使用巴黎標(biāo)準(zhǔn)：UDCA 治療 1 年后，ALP 及 AST1.5ULN，總膽紅素正常(B1)。 7.如何治療對(duì) UDCA 應(yīng)答不完全的患者尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)， UDCA 聯(lián)合布地奈德、貝特類(lèi)藥物、OCA 可能有效，但長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)一步研究(C2)。 8. UDCA 是否用于 AMA 陽(yáng)性但肝臟酶學(xué)指標(biāo)正常的預(yù)防性治療，尚無(wú)明確的 證據(jù)；但如果組織學(xué)上有 PBC 證據(jù)，可開(kāi)始 UDCA 治療(C1)。 9.終末期 PBC 患者建議行肝移植，指征包括：難治性腹水、反復(fù)發(fā)作的自發(fā) 性細(xì)菌性腹膜炎、反復(fù)發(fā)作的靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細(xì)胞癌、頑固的 皮膚瘙癢、血清總膽紅素超過(guò) 6mg/dl (103mmo1/L) (A1)。7.5 癥狀和伴發(fā)癥的治療 7.5.1 皮膚瘙癢 消膽胺是治療膽汁淤積性疾病所致皮膚瘙癢的一線藥物。 其推薦劑量為 4-16 g/d，主要的副作用包括腹脹、便秘、影響其他藥物(如 UDCA、地高辛、避孕藥、 甲狀腺素)的吸收，與其他藥物的服用時(shí)間需間隔 4 小時(shí)。 如果病.人不能耐受消膽胺的副反應(yīng)或治療無(wú)效時(shí)，利福平可作為二線用藥。 推薦劑量為 150 mg 每天兩次，對(duì)治療無(wú)效的患者可逐漸增加劑量至 600mg/d。 兩項(xiàng)薈萃分析55,56顯示，利福平可以緩解膽汁淤積導(dǎo)致的皮膚瘙癢。但是，利福平的副作用較多，可導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物性肝損害、溶血性貧.血、腎功能損害、 引起藥物相互作用影響療效等。 如果使用利福平，在治療過(guò)程中需嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)藥 物副作用。 阿片類(lèi)拮抗劑可作為三線用藥。 兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)靜脈注射納洛酮對(duì)頑 固性皮膚瘙癢有效，隨后的研究表明口服給藥同樣有效55。其主要副作用為阿 片脫癮的癥狀，因此需有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師由小劑量開(kāi)始，逐漸調(diào)整到最佳劑量。 由于 5-羥色胺系統(tǒng)可能與疹癢有關(guān)， 因此昂司丹瓊(Ondansetron)以及舍曲林 （Sertraline)也被用于皮膚瘙癢的治療。對(duì)不能控制的頑固性瘙癢可進(jìn)行肝移植 手術(shù)。 7.5.2 乏力 目前對(duì)于乏力尚無(wú)特異性治療藥物。盡管多種藥物被嘗試用于乏力的治療， 包括：UDCA、氟西汀、秋水仙堿、甲氨蝶吟、昂丹司瓊，但是僅有莫達(dá)非尼可 能有效。 莫達(dá)非尼是一種用于治療與換班有關(guān)的白天嗜眠的藥物。2007 年發(fā)表的一項(xiàng)研究57證實(shí)莫達(dá)非尼能改善 PBC 患者因白天過(guò)度嗜睡導(dǎo)致的乏力。且可改善 Epworth 嗜睡量表和 PBC-40 生活質(zhì)量量表。2009 年的一項(xiàng)更大樣本量的研究58 也證實(shí)了該藥對(duì)于 PBC 患者乏力的改善。其副作用包括：失眠、惡心、頭疼、 神經(jīng)緊張。目前尚缺乏大樣本量的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其療效。 此外，應(yīng)注意乏力可由多種因素引起，包括貧血、甲狀腺機(jī)能減退、抑郁及 睡眠障礙等。 7.5.3 骨質(zhì)疏松 PBC 患者發(fā)生代謝性骨病、骨量減少及骨質(zhì)疏松的機(jī)制復(fù)雜，涉及脂溶性 維生素吸收障礙、膽汁淤積對(duì)骨代謝的直接影響等諸多因素。PBC 患者骨折發(fā) 生率比普通人群高大約 2 倍。因此，對(duì)每位 PBC 患者均需考慮骨質(zhì)疏松的預(yù)防及治療。 美國(guó)肝病學(xué)會(huì)建議明確 PBC 診斷后即應(yīng)檢測(cè)骨密度， 以后每 2 年隨訪一次。 雙能 X 線吸收法(DXA)是目前國(guó)際公認(rèn)的骨密度檢查方法， 參照 WHO 推薦的診 斷標(biāo)準(zhǔn)，DXA 測(cè)定骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足 1 個(gè)標(biāo) 準(zhǔn)差屬正常(T 值-1.OSD)； 降低 1-2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨量低下或骨量減少(-2.5SD<T 值<-1.OSD=；降低程度等于或大于 2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松(T 值-2.5SD) 。 建議患者 補(bǔ)充鈣 及維生素 D 預(yù)防 骨 質(zhì)疏松。 國(guó)外推薦劑量為元素鈣 1500mg/d，維生素 D800IU/ d。我國(guó)營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)推薦成人每日鈣攝入量 800mg(元素鈣)；絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為 1000mg。目前的膳食營(yíng)養(yǎng)調(diào)查顯示我國(guó)老年人平均每日從飲食中獲得鈣 400mg ，故平均每日應(yīng)補(bǔ)充鈣劑約 500-600mg。維生素 D 的成年人推薦劑量為 200IU/d；老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙，故推薦劑量為 400-800IU/d。維生素 D 用于治療骨質(zhì)疏松時(shí)，劑量應(yīng)該為 800-1200IU / d。59 目前尚無(wú)統(tǒng)一的方案用于治療 PBC 的骨質(zhì)疏松。一項(xiàng)薈萃分析60回顧了 6 項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估雙膦酸鹽類(lèi)(阿侖膦酸鈉、依替膦酸鈉、伊班膦酸鈉)的療效 和安全性，其結(jié)論認(rèn)為目前尚無(wú)足夠的證據(jù)支持或反對(duì)雙膦酸鹽類(lèi)用于 PBC 骨 質(zhì)疏松的治療。最近有研究探索了依班膦酸鈉的療效61，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示阿 倫磷酸鈉 70mg 每周一次與依班膦酸鈉 150mg 每月一次，對(duì)骨量改善效果相似， 且藥物安全性較好。 此外， 目前尚無(wú)足夠的證據(jù)推薦激素替代治療或降鈣素治療。7.5.4 脂溶性維生素缺乏 脂溶性維生素吸收障礙常見(jiàn)于進(jìn)展期的 PBC 患者。對(duì)于維生素 A、E、K 缺 乏的患者，應(yīng)根據(jù)病情及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)給予適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充。 7.5.5 STCCA 綜合癥 PBC 患者常合并干燥綜合征，是自身免疫疾病累及外分泌腺體的表現(xiàn)，主 要表現(xiàn)為口干燥癥、干燥性角膜炎及其他部位的干燥。對(duì)所有 PBC 的患者均應(yīng) 詢(xún)問(wèn)是否有眼干、口干及吞咽困難等癥狀，女性病人還需詢(xún)問(wèn)有無(wú)性交困難。治療措施包括：停止吸煙、飲灑、避免引起口干的藥物，勤漱口、避免口腔念珠菌 的感染。對(duì)于干眼癥的患者首選人工淚液。環(huán)孢霉素 A 眼膏是批準(zhǔn)用于干眼癥 的處方藥物，隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示可明顯增加淚液產(chǎn)生量 62。對(duì)于藥物難治 的病例，可行阻塞鼻淚管并聯(lián)合應(yīng)用人工淚液。 7.5.6 甲狀腺疾病 約 15-25%的 PBC 的患者合并有甲狀腺疾病，且通常在 PBC 起病前即可存 在。建議在診斷 PBC 時(shí)，均應(yīng)檢測(cè)甲狀腺功能并定期監(jiān)測(cè)。 7.5.7 門(mén)脈高壓癥 門(mén)脈高壓癥的處理同其它類(lèi)型的肝硬化。 建議患者確診肝硬化時(shí)即應(yīng)篩查有 無(wú)食管胃底靜脈曲張。如發(fā)現(xiàn)存在靜脈曲張，應(yīng)采取措施預(yù)防出血。PBC 患者 可在發(fā)展為肝硬化前出現(xiàn)竇前性門(mén)脈高壓， 而且 受體阻滯劑對(duì)此種類(lèi)型的門(mén)脈 高壓的療效有待證實(shí)。推薦意見(jiàn) 10.對(duì)存在皮膚瘙癢的 PBC 患者首選消膽胺，薦劑量為 4-16 g/d；由于本藥 影響其他藥物(如 UDCA、地高辛、避孕藥、甲狀腺素)的吸收，故應(yīng)與其他藥物 的服用時(shí)間需間隔 4 小時(shí)(B1)。 11.對(duì)乏力的患者首先除外其他導(dǎo)致乏力的因素，莫達(dá)菲尼可以減輕 PBC 患 者的乏力癥狀，推薦劑量為 100-200mg/d (C2)。 12.合并干燥綜合征的患者需注意改變生活習(xí)慣和環(huán)境。對(duì)于干眼癥的患者 可使用人工淚液和環(huán)孢霉素 A 眼膏。對(duì)于藥物難治的病例，可行鼻淚管阻塞并聯(lián)合應(yīng)用人工淚液(C1) 。13.建議補(bǔ)充鈣及維生素 D 預(yù)防骨質(zhì)疏松。成人每日鈣攝入量 800mg；絕經(jīng) 后婦女和老年人每日鈣攝入量為 1000mg。維生素 D 的成年人推薦劑量 200IU/d； 老年人推薦劑量為 400-800IU/d(c1)。八、特殊情況8.1 AMA 陰性 PPC AMA 陰性， 但是具有典型的肝內(nèi)膽汁淤積生化改變且活檢符合 PBC 病理學(xué) 特征的患者，被稱(chēng)為 AMA 陰性的 PBC。在西方文獻(xiàn)報(bào)道僅有約 5-10%的患者表 現(xiàn)為 AMA 陰性，而在我國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道 AMA 陰性 PBC 患者約占 15-40%，這也為 我國(guó) PBC 診斷的準(zhǔn)確率增加了難度。 AMA 陰性的 PBC 患者在臨床表現(xiàn)、自然病程、病理學(xué)特征、對(duì)熊去氧膽酸 的治療應(yīng)答，以及預(yù)后與 AMA 陽(yáng)性 PBC 患者無(wú)明顯差異58。我國(guó)學(xué)者對(duì)比了 兩者免疫狀態(tài)，發(fā)現(xiàn) AMA 陰性 PBC 患者血清免疫球蛋白 M 水平相對(duì)較低，而 抗核抗體和(或)抗平滑肌抗體陽(yáng)性率較高，這與國(guó)外相關(guān)研究一致59。 抗 Gp210 抗體及抗 Sp100 抗體對(duì) PBC 診斷同樣具有高度特異性，但敏感性 較低。 有研究顯示上述兩種抗體在 AMA 陰性 PBC 患者的陽(yáng)性率高于 AMA 陽(yáng)性 PBC 患者，但其他研究未得到一致結(jié)論，在臨床中疑診 PBC 者可行上述兩種特 異抗體檢測(cè)協(xié)助診斷。 目前為止，對(duì)于臨床高度懷疑 PBC 但 AMA 陰性的患者，進(jìn)一步行肝穿刺 病理活檢仍是確診的唯一手段。 8.2 PBC/AIH 重疊綜合征 8.2.1 定義 PBC 和 AIH 均為自身免疫性肝病，兩者在臨床表現(xiàn)、生化學(xué)、血清學(xué)、病理學(xué)上各有特點(diǎn)，治療和預(yù)后也各不相同。PBC-AIH 重疊綜合征被定義為：一個(gè)患者同時(shí)具有這兩種疾病的主要特征。除了 PBC-AIH 重疊綜合征，亦有報(bào)道指出隨著時(shí)間的推移典型的 PBC 或 AIH 患者可以轉(zhuǎn)換為 AIH 或 PBC。 8.2.2 診斷 PBC-AIH 重疊綜合征是一種獨(dú)立的疾病還是 PBC 或 AIH 的變異形式仍然存 在爭(zhēng)議。文獻(xiàn)報(bào)道 PBC-AIH 重疊綜合征在 PBC 患者中的發(fā)生率為 2-20%。不同研究中 PBC-AIH 重疊綜合征的發(fā)生率波動(dòng)范圍較大，主要與缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo) 準(zhǔn)有關(guān)。 目前最常使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)自巴黎研究組和國(guó)際自身兔疫性肝炎研究組 (IAIHG)。 根據(jù)診斷 AIH-PBC 重疊綜合征的巴黎標(biāo)準(zhǔn)65，如果 AIH 和 PBC 三項(xiàng)診斷 標(biāo)準(zhǔn)中的各二項(xiàng)同時(shí)或者相繼出現(xiàn)，即可做出診斷。AIH 診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：血清 谷丙轉(zhuǎn)氨酶>5 倍的正常值上限； 血清 IgG>2 倍的正常上限或者血清 SMA 陽(yáng)性； 肝臟組織學(xué)提示中-重度界面性肝炎。PBC 診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：血清 ALP>2 倍的 正常值上限或者血清 -GT>5 倍的正常值上限；血清 AMA 陽(yáng)性；肝臟組織 學(xué)表現(xiàn)為匯管區(qū)膽管損傷。 IAIHG 建議對(duì) PBC 患者使用 AIH 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)判斷是否存在重疊綜合征。 由于 IAIHG 評(píng)分系統(tǒng)中，AMA 陽(yáng)性或者組織學(xué)膽管改變?yōu)樨?fù)分項(xiàng)目用來(lái)除外 PBC，因此，IAIHG 評(píng)分系統(tǒng)并不適用一于 PBC-AIH 重疊綜合征的診斷。2008 年，IAIHG 提出了新的簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)66，其中并未包含 AMA 和膽管改變，因此可能 更適用于 PBC-AI H 重疊綜合征的診斷。 有研究發(fā)現(xiàn)巴黎標(biāo)準(zhǔn)對(duì)診斷 PBC-AIH 重疊綜合征有較好的敏感性和特異性 (分別達(dá)到 92%和 97%)；而 AIH 的復(fù)雜和簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)的診斷價(jià)值相對(duì)較差， 其中簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)于復(fù)雜標(biāo)準(zhǔn)(敏感性 73% vs.60%，特異性 78% vs.83%)67。而同 濟(jì)醫(yī)科大學(xué)的研究表明68簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)診斷重疊綜合征的特異性和敏感性最高(分別 為 98.2%和 90.0%)，而巴黎標(biāo)準(zhǔn)的特異性為 100%，但敏感性?xún)H為 20%。 我國(guó)學(xué)者69發(fā)現(xiàn)血清 IgG 水平1.3 倍 ULN 診斷對(duì)激素應(yīng)答較好的 PBC(即 PBC-AIH 重疊綜合征)的敏感性為 60%， 特異性為 97%； 88%的對(duì)激素應(yīng)答較好 的 PBC 患者滿足 AIH 簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)的“確診”標(biāo)準(zhǔn)(7 分)。 8.2.3 治療 目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案， 文獻(xiàn)報(bào)道較多的方案包括： 單用 UDCA 治療、 UDCA 聯(lián)合免疫抑制劑(主要為潑尼松、潑尼松龍、硫唑嘌呤)治療、及 UDCA 單藥治療 無(wú)效后加用免疫抑制劑治療。最近歐洲多中心研究結(jié)果顯示70，對(duì) UDCA 單劑 治療無(wú)應(yīng)答的伴有重度界面性肝炎的患者， UDCA 和免疫抑制聯(lián)合治療的有效率 為 73%。二線免疫抑制劑(環(huán)孢素 A、他克莫司和嗎替麥考酚酯)可使 54%的對(duì)初 始免疫抑制劑無(wú)應(yīng)答者達(dá)到生化緩解。因此，對(duì)于伴有重度界面性肝炎的 PBC患者，UDCA 單劑治療多無(wú)效，需加用免疫抑制劑。對(duì)糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤無(wú)應(yīng)答者，可考慮換用二線免疫抑制劑。推薦意見(jiàn)：14. 重疊綜合征的診斷需滿足兩種疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)中每種疾病至少兩條。PBC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1) ALP>2ULN 或 GGT >5ULN； (2) AMA 或 AMA-M2 陽(yáng)性；(3)肝組織活檢顯示匯管區(qū)膽管損傷。 AIH 診斷標(biāo)準(zhǔn)如下： (1)IgG>2ULN 或 SMA 陽(yáng)性；(2)ALT >5ULN ；(3)肝組織活檢顯示中度到重度的匯管區(qū)周?chē)蛐∪~間隔 淋巴細(xì)胞碎屑樣壞死(界面性肝炎)(C2)。15.對(duì)于 PBC-AIH 重疊綜合征尚無(wú)統(tǒng)一治療方案，以 UDCA 為一線治療，無(wú)應(yīng) 答者聯(lián)合免疫抑制劑治療(C2)。8.3 妊娠 部分 PBC 患者處于育齡期，但是關(guān)于妊娠期 PBC 病程的研究較少。早期的 研究以個(gè)案報(bào)道及小樣本量研究為主，近期的兩項(xiàng)回顧性研究表明71，72，大多 數(shù) PBC 患者在妊娠期間病情穩(wěn)定，但是產(chǎn)后常有生化指標(biāo)惡化。皮膚瘙癢是妊 娠期間最大的問(wèn)題。UDCA 在妊娠期及哺乳期似乎都有較好的安全性。九、篩查及隨訪9.1 家庭成員篩查 PBC 患者家庭成員發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)增加，其患病率為 4-6%。主要累及一級(jí)女性 親屬，最常見(jiàn)的為姐妹和母女。盡管男性較少受累，但是母子、兄弟、姐弟、兄 妹間的患病也有報(bào)道。通過(guò)檢查 ALP 以及 AMA 可協(xié)助診斷家庭成員的發(fā)病。 但是，篩查這些患者 PBC 的價(jià)值尚未確定。 9.2 長(zhǎng)期隨訪 PBC 患者需長(zhǎng)期服用 UDCA 治療，建議每 3-6 個(gè)月監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)，以 評(píng)估生化應(yīng)答情況，并發(fā)現(xiàn)少數(shù)在疾病進(jìn)程中發(fā)展為 PBC-AIH 重疊綜合征的患 者。對(duì)于肝硬化患者以及老年男性患者，每 6 個(gè)月行肝臟超聲及甲胎蛋白檢查， 篩查原發(fā)性肝細(xì)胞癌。 對(duì)于肝硬化患者應(yīng)行胃鏡檢查，明確有無(wú)食管胃底靜脈曲張，并根據(jù)胃鏡結(jié)果及患者肝功能情況，每 1-3 年再行胃鏡檢查。根據(jù)患者基線 骨密度及膽汁淤積的嚴(yán)重程度，每 2-4 年評(píng)估骨密度。每年篩查甲狀腺功能。對(duì) 于黃疸患者，如有條件可每年篩查脂溶性維生素水平。十、問(wèn)題和展望盡管近年來(lái)對(duì) PBC 的研究不斷深入， 但該領(lǐng)域仍面臨諸多問(wèn)題和挑戰(zhàn)。 PBC 的發(fā)病機(jī)制尚未闡明；我國(guó)仍缺乏 PBC 患者的系統(tǒng)流行病學(xué)資料；對(duì)于合并自 身免疫性肝炎的患者，尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案；對(duì) UDCA 生化應(yīng)答 欠佳的患者預(yù)后較差，目前尚無(wú)確切有效的方法。十一、參考文獻(xiàn)略。