第十三章 外用膏劑第一節(jié) 概述一 定義、特點與分類 1.定義 外用膏劑系指采用適宜的基質(zhì)將藥物制成專供外用的半固體或近似固體的一類劑型。2特點 易涂布或粘貼于皮膚、黏膜或創(chuàng)面，起保護(hù)創(chuàng)面、潤滑皮膚的局部治療作用，以及通過透皮吸收起全身治療作用。3分類 按基質(zhì)和形態(tài)分為兩大類：油脂性 乳劑型 水溶性軟膏劑（Ointments） 半固體，易涂布 糊劑 凝膠劑 涂膜劑（廣義）硬膏劑（plasers） 鉛硬膏 橡膠硬膏 巴布膏劑 透皮貼劑外用膏劑分類示意表種類基質(zhì)舉例軟膏劑油脂性油脂類、類脂類、烴類蛤蜊油乳劑型水相、油相和乳化劑雪花膏、冷霜水溶性水溶性基質(zhì)、親水性凝膠硬膏劑黑膏藥植物油紅丹（Pb3O4）狗皮膏橡膠硬膏生橡膠、增粘劑、軟化劑、填充劑麝香止痛膏巴布膏劑親水性基質(zhì)/保濕劑、填充劑、滲透促進(jìn)劑芳香巴布劑透皮貼劑膜聚合物和骨架材料、壓敏膠東莨菪堿貼劑糊劑、凝膠劑、涂膜劑、眼用軟膏透皮貼劑 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（Transdermal Delivery Sestem,TDS）經(jīng)皮治療系統(tǒng)（Transdermal Therapeutic Sestem,TTS）緩（控）釋制劑二 外用膏劑的經(jīng)皮吸收（一）經(jīng)皮吸收機(jī)理 1皮膚構(gòu)造 表皮層：角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層、基底層（五層細(xì)胞）具屏障功能（ 脂溶性強(qiáng)、油/水分配系數(shù)大的藥物易透過）真皮層：血管、神經(jīng)、淋巴管、皮脂腺、毛囊（無屏障功能）皮下脂肪組織：豐富的血管、汗腺和疏松的結(jié)締組織（同真皮）藥物經(jīng)皮吸收過程藥物通過皮膚吸收入血的過程釋放藥物從基質(zhì)中脫離出來并擴(kuò)散到皮膚或黏膜表面穿透藥物通過表皮進(jìn)入真皮、皮下組織，起局部治療作用吸收藥物通過皮膚微循環(huán)，或與黏膜接觸后通過血管或淋巴管進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生全身作用。藥物經(jīng)皮吸收的途徑：完整的表皮：脂溶性藥物以非解離型透過皮膚（角質(zhì)層及其細(xì)胞間隙）毛囊、皮脂腺：藥物通過毛囊壁和皮脂腺到達(dá)真皮和皮下組織（脂溶性藥物）汗腺：藥物通過毛囊壁和皮脂腺到達(dá)真皮和皮下組織（水分子和離子型藥物）（二）影響藥物吸收的因素1皮膚因素：正常皮膚 表皮層厚薄（性別、年齡）0.160.8mm；毛孔多少皮膚潔凈程度（“酸罩”）；濕度、溫度 病變皮膚 病損程度（表皮屏障功能 ）2藥物因素：理化性質(zhì) 脂溶性和油/水分配系數(shù)藥物透皮速率dQ/dt與藥物皮膚/基質(zhì)分配系數(shù)K、溶于基質(zhì)中的藥物濃度C、擴(kuò)散系數(shù)D、給藥面積A成正比；與有效屏障厚度T成反比3基質(zhì)因素基質(zhì)作用-藥物從基質(zhì)中釋放取決于藥物在基質(zhì)的分配系數(shù)大小藥物在基質(zhì)中解離度愈大，愈 利于吸收藥物在角質(zhì)層/基質(zhì)的分配系數(shù)愈大，愈 利于吸收基質(zhì)類型 兩親性利于吸收，加入表面活性劑利于釋藥和吸收；藥物透皮機(jī)會 ，吸收增快（O/W型 >W/O型 >油脂性）4. 附加劑：加入表面活性劑滲透促進(jìn)劑（ 二甲基亞砜、氮酮、萜烯類 ），利于吸收；基質(zhì)作為閉塞性敷料時，使角質(zhì)層含水量由1550 ，滲透性增加510倍。其他因素：298-299頁第二節(jié) 軟膏劑一 概述 皮膚定義：藥物與適宜基質(zhì)制成的容易涂布于 黏膜 半固體外用制劑創(chuàng)面特點：局部作用（保護(hù)、防皸裂、防腐、殺菌、消炎、收斂等全身作用（例如：硝酸甘油軟膏；東莨菪堿TTS制劑）釋放： 藥物從基質(zhì)中釋放出來到皮膚（保護(hù)、防皸裂等）穿透： 藥物透過表層角質(zhì)層到真皮層（殺菌、消炎、收斂）吸收： 藥物吸收入血（全身治療作用）二基質(zhì)掌握常用基質(zhì)的種類、特點和應(yīng)用基質(zhì)基本條件：涂展性、粘稠性（易涂布）；理化性質(zhì)穩(wěn)定無刺激性；室溫時半固體，遇體溫不熔化，但能軟化（有適宜的凝固點和軟化點）（一） 油脂性基質(zhì)1植物油：高級脂肪酸甘油酯：十八酸（硬脂酸）C17H35COOH十六酸（棕櫚酸）C15H31COOH十四酸（肉豆蔻酸）C14H29COOH油酸、亞油酸、亞麻酸、花生酸等2類脂類：高級脂肪酸醇酯3烴類：石油餾出物液體（液體石蠟）、半固體（凡士林）和固體（石蠟、地蠟）4硅酮類：聚二甲基硅氧烷，簡稱硅油 類別 常 用 基 質(zhì) 應(yīng) 用 特 點 油脂類豚脂（己已淘汰）、植物油、氫化植物油等（高級脂肪酸甘油酯）易酸敗 類脂類羊毛脂（含膽甾醇及其酯）蜂蠟 （棕櫚酸蜂蠟醇酯）強(qiáng)吸水性、強(qiáng)滲透性有一定乳化作用 烴類凡士林石蠟、液狀石蠟（輕質(zhì)：d=0.820.88；重質(zhì)：d=0.860.9）常用基質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定用于調(diào)節(jié)稠度 硅酮類二甲聚硅、甲苯聚硅對眼有刺激性處方例：1單軟膏（治手足皸裂） 2.白色軟膏蜂蠟 330g 無水羊毛脂 50g植物油 適量 白蜂蠟 50g全量 1000g 白凡士林 適量 全量 1000g3親水凡士林白蜂蠟 80g 硬脂醇 30g膽固醇 30g 白凡士林 適量全量 1000g4硫磺魚石脂軟膏魚石脂 Ichthammoli 10g升華硫 Sulfuris Sublimati 10g 醋酸鋁 Aluminii Acetatis 5g 羊毛脂 Adipis Lanae 25g液體石蠟 Paraffini Liquidi 10g凡士林 Vaselini 40g全量 100g（二）乳劑型基質(zhì)1基本條件：粘稠性、涂展性、穩(wěn)定性、無刺激性；理化性質(zhì)穩(wěn)定；無刺激性；室溫時半固體，遇體溫不熔化，但能軟化（凝固點、軟化點）能與藥物的水溶液或油溶液互相混合，吸收分泌液，促進(jìn)穿透，易洗滌，不污染衣服（W/O不易達(dá)到）?；疚镔|(zhì)：油相（油脂性基質(zhì)），水相和乳化劑2乳化劑：具有親水基和親油基，對油/水（基質(zhì)）的親和性，能幫助藥物溶解或分散；對皮膚具有濕潤作用，改變角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，利于藥物穿透（1）O/W型：含水量較大，對皮膚的穿透梨較W/O型強(qiáng)，可洗性好，需加保濕劑（2）W/O型：有油膩感，能吸收水分，對皮膚有一定穿透力，不易洗滌穿透性和可洗性：O/W型 > W/O型 為什么？潤滑性和穩(wěn)定性：W/O型 > O/W型（不易失水、霉?。└郊觿涸龀韯?調(diào)節(jié)稠度，使在室溫下呈半固體（石蠟）保濕劑 使水相不失水（甘油）乳化劑 （O/W型；W/O型）穩(wěn)定劑（既有輔助乳化劑作用，又有增稠、穩(wěn)定作用）如蜂蠟、單硬脂酸甘油酯防腐劑 （尼泊金類0.050.1%、山梨酸0.2，等）抑菌劑（眼用軟膏）抗氧劑、滲透促進(jìn)劑等處方例：（1） “雪花膏”基質(zhì)硬脂酸 Acidi Stearici 150.0g 液體石蠟 Paraffini Liquidi 125.0g 油相石蠟 Paraffini 125.0g 三乙醇胺 Triaethanolamini 40.0g 乳化劑甘油 Glycerini 50.0g 保濕劑硼砂 Boraxi 2.0g ？尼泊金 Nipagin 1.0g 防腐劑蒸餾水 Aquae Destillatae 460.0g 水相共制成 1000.0g 乳化劑形成機(jī)制：胺皂的形成：C17H35COOH + N(C2H4OH)3 C17H35COONH(C2H4OH)3鈉皂的形成：Na2B4O7 + 3H2O 2NaBO2 （偏硼酸鈉）+ 2H3BO3（硼酸）NaBO2 + 2H2O H3BO3 + NaOHC17H35COOH + NaOH C17H35COONa + H2O（2） “冷霜”基質(zhì) 分析處方白凡士林 120.0g無水羊毛脂 80.0g白蜂蠟 80.0g液體石蠟 280.0g司盤-80 30.0g硼砂 7.0g苯甲酸鈉 5.0g 蒸餾水 418.0g 乳化劑： 司盤-80；鈉皂（同上）；C25H51COOH + NaOH C25H51COONa + H2O（3）“膚輕松”軟膏Fluocinoloni Acetonidi Acetatis 0.25gVaselini Albi 100.0g Paraffini Liquidi 60.0gAlcoholis Stearylii (十八醇) 90.0g Natrii Laurylis Sulfatis（月桂醇硫酸鈉） 10.0gDimesulfoxidi (二甲基亞砜) 15.0gEthylparabeni （尼泊金乙酯） 1.0g Glycerini 1.0gAquae Destillatae ad 1000.0g油所需HLB值 乳化劑HLB值 用作軟膏基質(zhì)的乳化劑類型 類 別 舉 例陰離子型肥皂類（RCOO）n-Mn+硫酸化物 ROSO3- M+ 磺酸化物 RSO3- M+ 硬脂酸、油酸、月桂酸等鈉（鉀、胺）、鈣（鎂）鹽十二烷基硫酸鈉、硫酸化蓖麻油、硬脂醇硫酸鈉等十二烷基苯磺酸鈉、阿洛索（琥珀酸磺酸鈉）非離子型脫水山梨醇脂肪酸酯司盤20、40、60、80（脂肪酸山梨坦類）聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類吐溫20、40、60、80（聚山梨酯類）易使脂肪組織增厚；忌用于堿類、重金屬鹽類、酚類、鞣質(zhì)藥物聚氧乙烯脂肪酸酯類賣澤類聚氧乙烯脂肪酸酯類芐澤類（西土馬哥、平平加O、埃莫爾弗）烷基酚聚氧乙烯醚乳化劑OP其 他高級醇類膽甾醇、蜂蠟醇、十六醇等（三）水溶性基質(zhì)：天然或合成的高分子（水溶性）物質(zhì)聚乙二醇 PEG < 700 液體；PEG 10001500 半固體；2000以上固體缺點：潤滑性差，干后有粗糙感；不能容納大量水分；對發(fā)炎皮膚 有輕微刺激；與鞣酸、苯甲酸、尼泊金類有配伍禁忌；對塑料有溶解作用（包裝材料）。甘油明膠水（1030137080）； 其他：纖維素類：MC（pH212均穩(wěn)定）、CMC-Na（ pH510穩(wěn)定，不稀化）、海藻酸鈉、聚丙烯酸等三軟膏劑的制備掌握軟膏中藥物的處理及加入基質(zhì)中的方法(一) 基質(zhì)的凈化和滅菌 150 1h(二) 制備方法1 研和法 適于基質(zhì)熔點相差不大，藥物為不溶性固體、不宜加熱；少量制備研磨、過篩（混勻） 研勻 藥物 加液研磨 加少量基質(zhì) 逐加基質(zhì)至全量器具或機(jī)械： 軟膏刀（板）、乳缽（電動乳缽）、三滾筒軟膏研磨機(jī)2 熔合法 適于基質(zhì)熔點相差較大，藥物為可溶性固/液體固體基質(zhì) 高于基質(zhì)熔點 熔化 加入半固體、液體基質(zhì) 溫度 攪拌加入可溶性藥物，混合熔化 揮發(fā)性藥物冷至40以下 攪至冷凝3 乳化法油相油溶性基質(zhì)、脂溶性藥物、親油乳化劑（HLB值較?。┧?水溶性基質(zhì)、水溶性藥物、親水乳化劑（HLB值較大）操作步驟：油相（置干燥容器內(nèi)）加熱熔融至7080左右，備用；水相（置容器內(nèi)）加熱熔融至7080左右，備用；內(nèi)相 外相（或外相加入內(nèi)相），降溫繼續(xù)攪拌至冷凝。附：附加劑隨水溶性、脂溶性并入水相或油相加熱（例：305306頁）四、外用凝膠劑藥物基質(zhì)（高分子材料） 液體或半固體凝膠狀（均一、混懸、乳劑型）水性凝膠 親水性高分子化合物（講義）油性凝膠 高級脂肪酸甘油酯、二價皂制備 基質(zhì)的溶脹藥物的加入眼膏劑：定義：藥物基質(zhì) 眼用（滅菌）軟膏劑要求：對眼部無刺激（基質(zhì)和藥物粒度）、操作時無細(xì)菌污染制備：（見講義） 中藥復(fù)方眼膏劑 （有待于提高）四軟膏劑的質(zhì)量檢查與包裝軟膏劑的成型和質(zhì)量與其熔點（或滴點）、粘度（稠度）、伸展性和酸堿度等性質(zhì)密切相關(guān)，特別是應(yīng)具有適宜的流動性，便于應(yīng)用。1熔點（或滴點） 熔點系指樣品熔化時的溫度。滴點系指樣品在標(biāo)準(zhǔn)條件下受熱熔化而從管口落下第一滴時的溫度。口服膏劑一般遇體液（或唾液）后即可熔化，而一般軟膏劑以接近凡士林的熔點為宜，便于涂布或粘貼于皮膚、黏膜和創(chuàng)面，釋放藥物后起保護(hù)、潤滑或治療作用。測定方法可采用藥典方法，軟膏劑的滴點多控制在4555左右。2粘度 粘度（viscosity）系指流體對流動的阻抗能力，作為流體性質(zhì)的指標(biāo)，也是研究半固體制劑流變性的最基本參數(shù)?？砂凑罩袊幍涞囊?guī)定，選擇適宜的粘度計測定流體的粘度。粘度可分別用運動粘度、動力粘度或特性粘數(shù)等表示。3伸展性 伸展性（Spreadability）系考察軟膏涂展性能的指標(biāo)之一。其測定方法是將1g軟膏置于兩塊平行的20cm2大小的板之間，上面一塊重125g，1min后測定其直徑。直徑小于（或等于）50mm的軟膏稱為半鋼體軟膏，直徑大于50小于（或等于）70mm的稱為半流體軟膏。制劑的伸展性與其流動性有關(guān)。4水值 100g 基質(zhì)能容納的最大水量（室溫20）。5酸堿度 為減少對用藥部位的刺激性，半固體制劑需調(diào)節(jié)適宜的酸堿度。可用pH計測定。pH < 8.3( O/W ) ；pH < 8.5( W/O )。6藥物含量測定。7、藥物釋放、穿透與吸收（講義，現(xiàn)刊）第三節(jié) 硬膏劑一黑膏藥 （一）概述特點：外貼內(nèi)治（藥物釋放、穿透、吸收入血，起全身治療作用）分類：傳統(tǒng)劑型膏藥：黑膏藥：以植物油與紅丹經(jīng)高溫?zé)捴贫傻暮谏嗨幹参镉图t丹（pb3O4）高溫?zé)捴瓢赘嗨帲阂灾参镉团c宮粉化合而成的黃白色膏藥植物油鉛粉宮粉2 pbCO3 pb(OH)2堿式碳酸鉛100煉制（例如白鯽魚膏）松香膏藥：含油脂的藥料與松香融合而成類黃色的膏藥植物油松香（含松香酸、松脂酸酐）、種子藥材（例如瘰癘千搥膏：木別子仁、大楓子仁、杏仁、巴豆仁、銅綠、乳香、沒藥）膠膏藥: 用動物骨膠與藥材細(xì)粉混合而成的淡黃色膏藥植物油 動物骨膠調(diào)制（例如夾紙膏：乳香、沒藥、制甘石、當(dāng)歸、樟腦、輕粉）吳師機(jī)理瀹駢文：“膏以帥藥，藥以助膏”（藥物-基質(zhì)相輔相成）“截”“拔”之說：“凡病所集聚之處，拔之則病自出，無深入內(nèi)陷之患；病所經(jīng)由之處，截之則邪自斷，無妄行傳變之虞”。（現(xiàn)代研究證明，膏胚粘韌，能閉塞其氣，藥性由毛孔等透入皮膚而致通經(jīng)貫絡(luò)）。例：白鯽魚膏 【處方】鯽魚 600g 蓖麻仁 36g血余 15g 冰片 15g巴豆仁 360g 蟾蜍 5個麻油 1440g 宮粉 1200g【制法】將處方中藥物（除乳香、冰片外）用植物油浸泡三天，加熱熬至藥枯，去渣濾凈。將藥油煉至滴水成珠，90100時緩緩加入宮粉（油宮粉為11.51），攪拌使反應(yīng)成膏，撤離火源，再加入乳香細(xì)粉攪勻。噴淋清水，去火毒。灘涂時將膏藥軟化，加冰片混勻，攤于牛皮紙，每張重約0.30.32g.解毒消腫。治諸惡瘡，瘡瘍初起或腫毒堅硬不潰，腳生雞眼及凍瘡等。“截”：截斷外界病理因素的惡性刺激，避免繼發(fā)感染，改變神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能，阻止疾病的蔓延；“拔”：藥力經(jīng)由角質(zhì)層、毛孔等透入腠理（皮膚）揮發(fā)性藥物具有刺激神經(jīng)末梢、擴(kuò)張毛細(xì)血管、促進(jìn)吸收的作用，有利于藥物的吸收。吳師機(jī)：“膏（藥）可以統(tǒng)治百病”，“上而頭項，下而腰腳，婦人調(diào)經(jīng)，無不可用”。認(rèn)為：凡是湯、丸能治愈的病癥，無一不可以改用“薄貼”而收效。開存濟(jì)堂：清陽膏（治四時感冒）；散陽膏（治傷寒陰癥）；金仙膏（治風(fēng)寒暑濕）；催生膏（貼臍）等配合敷、熨、罨、涂、熏、浸、洗、擦、搭、沫、嚏、吹、吸、捏、咂、坐、塞、刷、攤、點、滴、燒、照、縛、扎等幾十種外治法。例如：膏貼病處，熨脊摩腰等法助之。為現(xiàn)代劑型透皮貼劑、巴布劑等（發(fā)揮全身作用）的理論基礎(chǔ)二制法1工藝流程：提取藥料 - 煉油 - 下丹收膏 - 去火毒- 攤涂（1）提取藥料 200220（炸料）（2）煉油 藥油 270320煉至“滴水成珠”（3）下丹收膏 下丹，按油丹為（ 500 150210）煉膏油溫約300時下丹（4）去火毒 將膏藥以細(xì)流倒入冷水中，強(qiáng)烈攪拌，冷卻。（5）攤涂 將膏藥用文火熔化，70以下加入細(xì)料藥，攤涂于裱背材料。2制備原理（討論）（1）鉛皂（基質(zhì)）的形成機(jī)制油脂與紅丹（植物油紅丹（pb3O4）反應(yīng)機(jī)制pb2 pb O4 2 pb+ + pb O4 -4 RCOO pb+ 鉛皂 具有兩親性結(jié)構(gòu)，有促滲作用RCOO （油酸：順十八烯-9酸、硬脂酸、軟脂酸等）（2）丙烯酸（火毒）的生成CH2OH OCHOH 2H2O CH2= CHCOH （丙烯酸，具強(qiáng)烈刺激味）CH2OH丙烯醛（植物油中脂肪酸熱解脫羧生成醛酮類）3. 劑改思路藥料提取 改炸料為提取; 基質(zhì)的代用品; 勞動保護(hù)問題 三質(zhì)量檢查 課堂練習(xí)題一單項選擇題 1凡士林為軟膏劑基質(zhì)，為改善其吸水性常加入的物質(zhì)是（ ） 石蠟 乙醇 羊毛脂 甘油 2下列哪種基質(zhì)對藥物的釋放穿透最好（ ） 油脂性 O/W型 W/O型 水溶性 3制備黑膏藥的最關(guān)鍵步驟是（ ） 提取藥物 煉油 下丹 去火毒 4下列關(guān)于透皮貼劑的敘述，錯誤的是（ ） 貼劑作用時間長 貼劑制備工藝復(fù)雜 貼劑可起全身與局部治療作用 中藥提取物適于制成貼劑 5下列關(guān)于軟膏劑基質(zhì)的敘述，錯誤的是（ ） 油脂性基質(zhì)對皮膚有軟化保護(hù)作用 水溶性基質(zhì)可用于糜爛創(chuàng)面乳劑型基質(zhì)需加入保濕劑 乳劑型基質(zhì)油膩性小，易清洗 6下列關(guān)于橡膠膏劑特點的陳述，錯誤的是（ ） 黏著力強(qiáng) 攜帶運輸方便 不污染衣服 容納藥物量多 二、多項選擇題 1下列屬于水包油型乳化劑的有（ ） 聚山梨酯類 脂肪酸山梨坦類 平平加O 三乙醇胺 十二烷基硫酸鈉 2可作為眼膏劑常用基質(zhì)的有（ ） 液體石蠟 石蠟 羊毛脂 凡士林 硅酮 3藥物經(jīng)皮吸收的途徑為（ ） 角質(zhì)層細(xì)胞及其間隙 毛囊 皮脂腺 汗腺 汗毛 4有關(guān)影響藥物經(jīng)皮吸收的陳述，正確的是（ ） 基質(zhì)有利于皮膚的水合作用，則有利于吸收 聚乙二醇對皮膚的滲透促進(jìn)作用強(qiáng)解離型藥物易滲入皮膚，療效好 藥物分子量大于600的易透皮吸收 揮發(fā)油有較強(qiáng)的透皮促滲作用 5可作為黑膏藥基質(zhì)原料的有（ ） 紅丹 甘油 植物油 聚乙烯醇 橡膠 6關(guān)于巴布膏劑的陳述，正確的是（ ） 能反復(fù)貼敷 適于中藥浸膏 不易透氣 藥物釋放性能好 與皮膚相容性好 三、是非題（正確者在題號后括號內(nèi)打“”；錯誤者打“”，并說明選與不選的理由。） 1供制備軟膏的不溶性固體藥物應(yīng)先研成最細(xì)粉并過篩。（ ）2以凡士林為基質(zhì)的軟膏適用于有多量滲出液的皮膚患部。（ ）3羊毛脂吸水性好，有利于藥物的滲透，可單獨作軟膏基質(zhì)使用。（ ）4含花生油、蜂蠟的單軟膏制備時應(yīng)采用研磨法。（ ）5巴布膏劑為外用硬膏劑，以親水性高分子聚合物為基質(zhì)。（ ）6糊劑適用于多量滲出液的皮膚患部。（ ）7以凡士林、羊毛脂或其混合物可調(diào)制成油性糊劑基質(zhì)。（ ）8以聚乙烯醇縮甲乙醛為成膜材料的涂膜劑，應(yīng)以水為溶劑。（ ）9水溶性藥物與油脂性基質(zhì)的混合方法是：先用少量水溶解，以甘油吸收，再與油脂性基質(zhì)混勻。（ ）10貼劑中的壓敏膠僅起到粘合作用。（ ）11常用的水性凝膠基質(zhì)有：卡波姆、纖維素衍生物等。（ ）