1合理藥物設(shè)計(jì)：依據(jù)生物化學(xué)、分子生物學(xué)、酶學(xué)等生命科學(xué)的研究成果，針對這些基礎(chǔ)學(xué)科所揭示的包括酶、受體、離子通道及核酸等潛在的藥物作用靶位，再參考其內(nèi)源性的配體或天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征設(shè)計(jì)藥物分子，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶位的新藥，這些藥物往往具有活性強(qiáng)，作用專一且副作用低等特點(diǎn)。2定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）是將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進(jìn)行分析計(jì)算，建立合理的數(shù)學(xué)模型，研究構(gòu)-效之間的量變規(guī)律，為藥物設(shè)計(jì)、指導(dǎo)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)。3藥典是國家控制藥品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，是管理藥物生產(chǎn)、檢驗(yàn)、供銷使用的依據(jù)，具有法律的約束力。1局部麻醉藥普魯卡因是怎樣發(fā)現(xiàn)的？它給我們什么啟示？1855年尼曼(Niemann)從古柯樹葉中首次提取出可卡因。1884年首先用于臨床，具有成癮性及其他一些毒副作用，簡化結(jié)構(gòu)，尋找更好的局部麻醉藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)苯甲酸酯結(jié)構(gòu)對局部麻醉作用有關(guān)鍵作用 。確定了苯甲酸酯的局部麻醉作用后，便對可卡因母核愛康寧結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造和簡化。發(fā)現(xiàn)愛康寧雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非局部麻醉作用所必須結(jié)構(gòu) 。對苯甲酸酯類化合物進(jìn)行了大量研究 ，發(fā)現(xiàn)了普魯卡因。啟示：以天然化合物結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新藥。2列舉幾種常用的全身靜脈麻醉藥。依托咪酯、丙泊酚、氯胺酮、羥丁酸鈉、丙泮尼地3按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，局麻藥分為哪幾類？各有哪些主要代表藥物？芳酸酯類（普魯卡因）、酰胺類（利多卡因）、氨基酮類（達(dá)克羅寧）、 氨基醚類（奎尼卡因）、 氨基甲酸酯類（地哌冬、庚卡因）4簡述局麻藥的構(gòu)效關(guān)系。局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)可以概括出此類藥物的基本骨架由三部分構(gòu)成：親脂性部分(): a.芳烴、芳雜環(huán)、苯環(huán)的作用較強(qiáng);b.苯環(huán)上引入給電子的氨基、羥基、烷氧基時(shí),局麻作用增強(qiáng),而吸電子取代基則作用減弱;c.氨基處于羰基的對位最好,苯環(huán)上若再有其它取代基如氯、羥基、烷氧基時(shí),由于位阻作用而延緩了酯的水解,因此,活性增強(qiáng),作用時(shí)間延長氨基上代以烷基可以增強(qiáng)活性,但毒性要增加。中間連接部分():羰基部分與烷基部分共同組成;羰基部分:作用時(shí)間及作用強(qiáng)度有關(guān),作用時(shí)間:酮>酰胺>硫代酯>酯 穩(wěn)定性有關(guān),作用強(qiáng)度:硫代酯>酯>酮>酰胺,硫卡因(2)>普魯卡因(1)>普魯卡因胺(1/100);烷基部分:碳原子數(shù)2-3個(gè),酯鍵的a-碳原子上有烷基取代,由于位阻,使酯鍵較難水解,局麻作用增強(qiáng),但毒性也增大。親水性部分():大多為叔胺,仲胺的刺激性較大,季胺由于表現(xiàn)為箭毒樣作用而不用。氮原子上的取代基碳原子總和以3-5時(shí)作用最強(qiáng)。5寫出以對硝基甲苯為原料合成Procaine Hydrochloride 的合成路線。6寫出以環(huán)戊醇為原料合成Ketamine Hydrochloride的合成路線。1簡述苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系。 l 7位：引入吸電子取代基，活性增強(qiáng) 如-Cl、-Br,、-NO2、-CF3、-CN等l 6、8、9位：引入上述吸電子基團(tuán)，則活性降低l 1位：可引入-CH3、 CH2CH2N(C2H5)2l 3位：可引入-OHl 2位羰基氧用硫取代，4,5位雙鍵加氫飽和，則活性降低l 5位：苯專屬性很高，以其它基團(tuán)取代，活性降低苯環(huán)的2位上引入鹵原子（F、Cl、Br)，可增強(qiáng)活性l 1,2位拼和另一雜環(huán)，增加了藥物對代謝的穩(wěn)定性，并提高與受體的親和力，使鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮活性明顯增加，進(jìn)一步推動(dòng)了此類化合物的發(fā)展。三氮唑稠環(huán)和咪唑稠環(huán)2巴比妥類藥物的鈉鹽及苯妥英鈉為何常制成粉針劑？水溶液與空氣接觸，易吸收二氧化碳二析出沉淀，環(huán)狀內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)，堿性水溶液易發(fā)生水解開環(huán)。故鈉鹽應(yīng)做成粉針劑，現(xiàn)配現(xiàn)用。3寫出巴比妥類藥物的合成通法并說明為什么反應(yīng)要采用無水操作。因?yàn)榇尖c與水會(huì)反應(yīng)生成醇。4寫出苯巴比妥的合成方法。1服用氯丙嗪后為什么要減少戶外活動(dòng)？ 光毒化過敏反應(yīng)皮膚紅疹：氯丙嗪遇光分解產(chǎn)生自由基，進(jìn)一步發(fā)生各種氧化反應(yīng)，自由基與各種蛋白質(zhì)作用，發(fā)生過敏反應(yīng)。2按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，抗精神失常藥有哪些結(jié)構(gòu)類型？每類各列舉一個(gè)代表性藥物。 吩噻嗪類（氯丙嗪） 、 噻噸類（硫雜蒽類）（泰爾登你） 、二苯并氮雜卓類（氯氮平）、丁酰苯類（氟哌啶醇） 、二苯丁基哌啶類 （五氟利多）、苯甲酰胺類（舒托必利）1 寫出解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型，各類列舉一種藥物。解熱鎮(zhèn)痛藥：水楊酸類（阿司匹林）、乙酰苯胺類（撲熱息痛）及吡唑酮類（安乃近）非甾體消炎藥：吲哚乙酸類（吲哚美辛）鄰氨基苯甲酸衍生物（甲芬那酸）芳基烷酸衍生物 （布洛芬）、1,2-苯并噻嗪類，昔康類（吡羅昔康）2 簡述芳基丙酸類的構(gòu)效關(guān)系。1）羧酸基應(yīng)連接在一個(gè)具有平面結(jié)構(gòu)的芳香核上，其間相距一個(gè)或一個(gè)以上的碳原子；2）羧酸基的位應(yīng)引入一個(gè)甲基（或乙基）以限制羧酸基的自由旋轉(zhuǎn)，使其構(gòu)型適合與受體或有關(guān)酶結(jié)合，以增強(qiáng)其消炎鎮(zhèn)痛作用；3）由于甲基的引入，從而產(chǎn)生了不對稱中心，布洛芬的兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體活性不同，以S-（+）-構(gòu)型的消炎作用較強(qiáng)；4）芳環(huán)上的取代基以間位的F、Cl等吸電子基取代，抗炎作用較好。5）另一個(gè)疏水性取代基Ar對于產(chǎn)生抗炎作用較為重要，Ar一般處于-甲基乙酸基的對位，其結(jié)構(gòu)類型多樣，可以是烷基、芳環(huán)（苯基、雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。3 寫出嗎啡的結(jié)構(gòu)式，并說明它的理化性質(zhì)以及在保存過程中應(yīng)注意的問題。穩(wěn)定性：不穩(wěn)定，易被氧化。穩(wěn)定性與溶液的pH 有關(guān)系，在酸性條件下較穩(wěn)定（pH4時(shí)最穩(wěn)定），在中性或堿性條件下極易被氧化，在日光（紫外線）、重金屬離子存在下可催化此反應(yīng)。 所以在保存過程中一般制成鹽酸嗎啡，避免光照。4 合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型有哪些？ 哌啶類、氨基酮類、嗎啡烴類及苯并嗎喃類、氨基四氫萘類、環(huán)己烷衍生物5 內(nèi)源性阿片肽有哪幾類，是哪些受體的的內(nèi)源性配體？腦啡肽（受體）、內(nèi)啡肽（受體）、強(qiáng)啡肽（受體）6以氮芥和芐氰為原料，合成鹽酸哌替啶？P1401 寫出受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)通式，并簡要說明其構(gòu)效關(guān)系。2 寫出鹽酸普萘洛爾的化學(xué)結(jié)構(gòu)，化學(xué)名及其用途。臨床上用于預(yù)防心絞痛，治療心律失常，一般對室上性心律失常療效較好。還可使血壓下降，對心輸出量高的高血壓治療尤為適宜。3. 寫出腎上腺素受體激動(dòng)劑基本結(jié)構(gòu)，并簡述其構(gòu)效關(guān)系答：具有苯乙胺的結(jié)構(gòu)。苯環(huán)上羥基可顯著地增強(qiáng)擬腎上腺素作用，3，4-二羥基化合物比含一個(gè)羥基的化合物活性大。激動(dòng)劑有一定的構(gòu)象和立體化學(xué)要求。側(cè)鏈氨基上被非極性烷基取代時(shí)，基團(tuán)的大小對受體的選擇性有密切關(guān)系。在乙醇胺側(cè)鏈的碳原子上引入甲基，有利于2受激動(dòng)劑的外周血管擴(kuò)張作用。側(cè)鏈氨基氮原子可構(gòu)成盡可雜環(huán)的一部分。1 膽堿能受體有幾種？其受體的拮抗劑各有什么作用？M受體：M1（大腦）拮抗劑：消化道潰瘍;M2（心臟）拮抗劑：心動(dòng)徐綏性心律失常;M3（腺體和平滑?。┺卓箘郝宰枞院粑兰膊?，尿失禁N受體：N1治療高血壓；N2全麻輔助藥2 阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿和樟柳堿在結(jié)構(gòu)上有何差異？其中哪個(gè)中樞副作用最大？為什么？氧橋能增強(qiáng)中樞作用，而羥基則使中樞作用減弱。東莨菪堿僅有氧橋而無羥基，中樞作用最強(qiáng)。1 簡述強(qiáng)心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系。1) 由苷元和糖兩部分組成2) 環(huán)A-B和C-D之間為順式稠合 , B-C為反式稠合 3) 分子的形狀是以U型為特征4)分子中位于C-10和C-13的兩個(gè)甲基與3位羥基均為-構(gòu)型5) 3位羥基通常與糖相連接 2 ACEI有哪幾類？有效的ACEI應(yīng)具備哪幾個(gè)結(jié)構(gòu)部分？為什么？含有巰基的ACE抑制劑如卡托普利；含羧基的ACE抑制劑如恩那普利；含磷酰基的ACE抑制劑如福辛普利。有效的ACEI應(yīng)具備羧基陽離子和鋅離子，因?yàn)轸然栯x子對結(jié)合酶起著重要作用，鋅離子在適當(dāng)?shù)奈恢檬故芮袛嗟孽０锋I的羰基極化，便于水解，并與ACE抑制劑的巰基結(jié)合。1 作用于鈣離子通道的藥物在臨床上的主要作用是什么？有哪幾種結(jié)構(gòu)類型？每類各舉一個(gè)藥物。臨床上鈣拮抗劑可用于高血壓外，還可用于心絞痛，心律失常，腦血管痙攣，心肌缺血等。異搏定類（維拉帕米）、二氫吡啶類（硝苯地平）、地爾硫卓類（地爾硫卓）4簡述抗高血壓藥物按作用機(jī)制分類，每類各列舉一個(gè)代表性藥物。目前臨床上使用的抗高血壓藥物主要分為利尿藥（氫氟噻嗪、呋噻米），交感能神經(jīng)抑制劑（莫索尼定），擴(kuò)血管藥物（肼酞嗪、米諾地爾），鈣通道阻滯劑（鹽酸維拉帕米、硝苯地平）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（卡托普利）等。1 經(jīng)典H1受體拮抗劑有哪幾種化學(xué)結(jié)構(gòu)類型？并寫出其代表性藥物。經(jīng)典的H1受體拮抗劑，按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分成乙二胺類（西替利嗪）、氨烷基醚類（鹽酸苯海拉明）、丙胺類（馬來酸氯苯那敏）和三環(huán)類（鹽酸賽庚啶）2 抗?jié)兯幱心膸追N類型？含柔性連接鏈類二元芳環(huán)或芳雜環(huán)類3 寫出奧美拉唑的合成路線。1 青蒿素的結(jié)構(gòu)如何？有何特點(diǎn)？以它為原料，可合成哪些有活性的衍生物？ 具有過氧橋的倍半萜內(nèi)酯?？珊铣啥淝噍?、蒿甲醚和蒿乙醚、青蒿素琥珀酸酯。1 簡述磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系和抗菌作用機(jī)理。對-氨基苯磺酰胺是必要基團(tuán)，鄰位或間位無效：苯環(huán)上其它位置引入任何基團(tuán)或者苯環(huán)變?yōu)闊N基，聯(lián)苯，萘基，雜環(huán)無效；保持N4為游離氨基或能在體內(nèi)變?yōu)镠2N-的，則有效；N1- 上取代基對藥品的活性和毒性有很大影響。以五元環(huán)或六元雜環(huán)取代的衍生物有很好的活性和較小的毒性。N1，N4上均有取代物時(shí)，如果N4上的取代基在體內(nèi)能分解出游離H2N-，則仍有活性。N1變?yōu)楸交螂s環(huán)，形成砜有活性。但變?yōu)閬嗧?，硫化物，二硫化物則活性很差?；前奉愃幬锏目咕饔脵C(jī)理是與 PABA競爭拮抗使微生物的DNA,RNA及蛋白質(zhì)的合成受干擾影響細(xì)菌的繁殖 2 以對乙酰氨基苯磺酰氯為原料合成磺胺甲惡唑。3 簡述喹諾酮類藥物的作用機(jī)理和構(gòu)效關(guān)系。通過抑制細(xì)菌內(nèi)DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性對細(xì)菌細(xì)胞壁的強(qiáng)大滲透性表現(xiàn)較強(qiáng)的殺菌作用。（1）1位取代基的立體摩爾長度對抗菌作用其關(guān)鍵作用，其最佳值為0.417nm。（2）2位的結(jié)構(gòu)修飾研究的較少。（3）3位 與羧酸和酮基相聯(lián)的3位和4位被認(rèn)為是喹諾酮與DNA旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合是必不可少的。對3位羧基的較大修飾可使抗菌活性消失。（4）4位 4位尚未進(jìn)行廣泛的探索。迄今為止，4-酮基用其它基團(tuán)取代都形成無活性的化合物。（5）5位 對C5位取代的研究也較有限。目前，已合成了硝基、氨基、鹵素或烷基等小基團(tuán)衍生物。 C5位氨基取代可提高吸收或組織分布。（6）6位 在各種C6位取代基（H, F, Cl, Br, CH3, SCH3, COCH3, CN和NO2)中，氟原子的引入可導(dǎo)致其抗菌活性產(chǎn)生戲劇性的增加，（7）7位 有一個(gè)哌嗪基團(tuán)， 一般說來， C7位上的H被一些小基團(tuán)或線性取代基取代的喹諾酮僅有中等或較弱的生物活性。（具有取代基或無取代基的）五、六元雜環(huán)的喹諾酮（如：吡咯烷基、吡咯基、噻唑基和哌嗪基等）均有很好的抗菌活性。（8）8位 可被氮原子取代或鹵原子取代得到具有臨床應(yīng)用價(jià)值的喹諾酮藥物。一般說來，C8位氟代或氯代衍生物與在8位無取代基的類似物比較，由于它們有更好的口服吸收，因此體內(nèi)活性更強(qiáng)。4臨床上常用的抗結(jié)核病藥有哪些？硫酸鏈霉素，利福霉素，異煙肼，鹽酸乙胺丁醇1 何謂抗代謝物？說明其在抗腫瘤藥研究中的應(yīng)用。 抗代謝原理（代謝拮抗原理）就是設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)源性代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與內(nèi)源性代謝物競爭性或非競爭性地與體內(nèi)特定的酶作用，從而抑制酶的催化作用或干擾內(nèi)源性代謝物的被利用，或滲入到生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致“致死合成”，從而影響細(xì)胞的生長。根據(jù)抗代謝原理而設(shè)計(jì)的藥物稱為抗代謝藥物?？勾x藥干擾核酸合成所需要的葉酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷酸途徑，抑制腫瘤細(xì)胞的存活和復(fù)制必不可少的代謝途徑，而起作用。2 以氯乙酸乙酯為原料合成氟脲嘧啶，寫出反應(yīng)式，注明主要反應(yīng)條件。3抗腫瘤藥物主要分哪幾類？各舉一例?？鼓[瘤藥物主要分為烷化劑（環(huán)磷酰胺），抗代謝物（氟脲嘧啶），抗腫瘤抗生素（柔紅霉素），抗腫瘤植物藥有效成分及其衍生物（長春堿），抗腫瘤金屬化合物（順鉑），激素。1 簡述抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，每類各列舉一個(gè)藥物。.抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類:-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素）,四環(huán)類抗生素（金霉素）,氨基糖苷類抗生素（鏈霉素）,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素）多烯/多肽類抗生素（萬古霉素）和其它（氯霉素）。2 寫出青霉素G的結(jié)構(gòu)，指出其結(jié)構(gòu)中哪部分不穩(wěn)定，并解釋。-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，環(huán)中羰基和氮的孤對電子不能共軛，易受親核或親電試劑的進(jìn)攻，使-內(nèi)酰胺環(huán)破裂。3 試說明耐酸、耐酶、廣譜青霉素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，并舉例。耐酸青霉素：疊氮西林（青毒素酰胺側(cè)鏈-碳具有吸電子基）、耐酶青霉素：美西林（青毒素酰胺側(cè)鏈有較大的空間位阻）、廣譜青霉素：氨芐西林、阿莫西林（-碳上有親水基團(tuán)）。4 6-APA和7-ADCA的結(jié)構(gòu)式如何？如何得到它們？6-APA從青霉素發(fā)酵液中分離得到7-ADCA現(xiàn)多用青霉素G為原料合成1 維生素的分類依據(jù)是什么？每類各有什么代表性藥物？按溶解度不同分為脂溶性維生素和水溶性維生素。水溶性維生素：B族維生素和維生素C脂溶性維生素：維生素A 、維生素D、維生素 E 、維生素K2寫出維生素C的結(jié)構(gòu)式，簡述其理化性質(zhì)。不穩(wěn)定有還原性和酸性3維生素D3和阿法骨化醇哪個(gè)更適用于老年人補(bǔ)鈣？為什么？維生素D的25位羥基化在肝臟中進(jìn)行，1位羥基化在腎臟中進(jìn)行，骨化三醇是維生素D中活性最強(qiáng)的物質(zhì)。由于老年人的腎臟功能衰退，因此在體內(nèi)合成骨化三醇非常困難，所以先在體外導(dǎo)入1位羥基，即阿法骨化醇更適用于老年人。1 甾體藥物按結(jié)構(gòu)特征可分為哪幾類？腎上腺皮質(zhì)激素按結(jié)構(gòu)特點(diǎn)應(yīng)屬于哪一類？包括性激素和腎上腺皮質(zhì)激素；腎上腺皮質(zhì)激素屬于孕甾烷。1 前藥用化學(xué)方法使有活性原藥變成無活性衍生物，它在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶解作用釋放出原藥而發(fā)揮療效。2軟藥是本身具有活性，在體內(nèi)產(chǎn)生藥理作用后可按預(yù)知方式和可控速率經(jīng)一步代謝轉(zhuǎn)化成無活性的產(chǎn)物，降低毒性。3生物電子等排:經(jīng)典的生物電子等排體：指價(jià)鍵的等效性。非經(jīng)典的生物電子等排體：1）可替代性基團(tuán)2）環(huán)與非環(huán)的替換4先導(dǎo)化合物:從眾多新藥研究的物質(zhì)來源中發(fā)現(xiàn)具有生物活性并值得進(jìn)一步研究開發(fā)的化合物。先導(dǎo)化合物來源：天然有效成分；改進(jìn)現(xiàn)有藥物；隨機(jī)篩選和偶然發(fā)現(xiàn)；組合化學(xué)。5藥效構(gòu)象受體只能與柔性藥物分子多種構(gòu)象中的一種結(jié)合，這種構(gòu)像稱為藥效構(gòu)象。6拼合原理：將作用相同或不同藥效的兩種分子連接在一起，希望增強(qiáng)或產(chǎn)生新的藥效，或者提高藥物的選擇性。7定量構(gòu)效關(guān)系是將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進(jìn)行分析計(jì)算，建立合理的數(shù)學(xué)模型，研究構(gòu)-效之間的量變規(guī)律，為藥物設(shè)計(jì)、指導(dǎo)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)。1.何謂先導(dǎo)化合物？其主要來源途徑有哪些？先導(dǎo)化合物:從眾多新藥研究的物質(zhì)來源中發(fā)現(xiàn)具有生物活性并值得進(jìn)一步研究開發(fā)的化合物。先導(dǎo)化合物來源：天然有效成分；改進(jìn)現(xiàn)有藥物；隨機(jī)篩選和偶然發(fā)現(xiàn)；組合化學(xué)。2.影響藥物生物活性的立體化學(xué)因素主要有哪些？選擇其中一個(gè)因素舉例加以說明。旋光異構(gòu)、幾何異構(gòu)、構(gòu)象異構(gòu)。例如：抗精神病藥反式泰爾登比順式異構(gòu)體作用約強(qiáng)5-10倍。更多藥物化學(xué)練習(xí)題下載：藥物化學(xué)習(xí)題集大匯總 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