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復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院王堅(jiān) NEUROLOGY 不安腿綜合征臨床研究和治療進(jìn)展 不安腿綜合征 RestlesslegsSyndrome RLS 在臨床上并不少見 對(duì)健康雖然沒有直接威脅 但重的病人十分痛苦 而輕的病人又經(jīng)常延誤診斷 是臨床上的一個(gè)難題 概況 最早于1672年一位英國醫(yī)生ThomasWillis用拉丁文作了描述 至1685年才翻成英文發(fā)表 1945年由瑞典神經(jīng)病學(xué)家Ekbon首先對(duì)8例病人進(jìn)行了詳細(xì)描述后并于1945后正式稱之為不安腿綜合征 也稱為Ekbom綜合征 1995年國際不安腿綜合征研究組確定了診斷標(biāo)準(zhǔn) 概況 不安腿綜合征 Ekbom綜合癥 老年好發(fā)女性 男性不同人種的患病率西方人種 4 15 東方人種 21歲以上0 1 55歲以上0 6 流行病學(xué) 陽性家族史 65 常染色體顯性遺傳 40歲前起病 常有家族史50歲后起病 家族史少 常伴周圍神經(jīng)病RLS患者一級(jí)親屬患RLS的風(fēng)險(xiǎn)增加3 3倍 流行病學(xué) 懷孕周圍神經(jīng)病慢性腎功能衰竭缺鐵性貧血腰骶根性神經(jīng)病糖尿病葉酸缺乏脊髓病風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎維生素B12缺乏帕金森病甲狀腺功能低下 胃部分切除術(shù)后腫瘤周圍微栓塞咖啡 酒精等 淀粉樣變性干燥綜合征巨球蛋白血癥慢性阻塞性肺疾病 病因和發(fā)病機(jī)制 原發(fā)性 病因不明 部分屬于遺傳性 主要的易感基因的位點(diǎn) 12q 首先從法國大家系發(fā)現(xiàn)意大利家系 14q繼發(fā)性 相關(guān)因素 三環(huán)類抗抑郁劑H2受體阻滯劑鎮(zhèn)靜劑或血管擴(kuò)張劑的停藥等 RLS主要相關(guān)病因 成人原發(fā)性主要的繼發(fā)性缺鐵懷孕尿毒癥兒童 缺鐵ADHD 根據(jù)對(duì)治療的反應(yīng) 推測(cè)RLS機(jī)制 鐵代謝異常多巴胺功能異常 發(fā)病機(jī)制 中樞多巴胺能系統(tǒng)功能障礙多巴胺受體阻斷劑胃復(fù)安會(huì)加重癥狀多巴胺D2和D3受體激動(dòng)劑療效好病理 人腦紋狀體以外區(qū)域多巴胺能D2 D3神經(jīng)元逐漸缺失 中樞多巴胺能系統(tǒng)障礙 證據(jù) 發(fā)病機(jī)制 缺鐵時(shí)RLS癥狀明顯加重 口服鐵劑癥狀明顯減輕孕婦RLS發(fā)病率增加可能與缺鐵有關(guān)65 腦脊液中鐵含量減少而轉(zhuǎn)鐵蛋白增加3倍以上特殊的MRI和PETA9 黑質(zhì)紋狀體區(qū) A11 A14區(qū)鐵含量明顯減少多巴胺能神經(jīng)元鐵轉(zhuǎn)運(yùn)和鐵儲(chǔ)備能力下降 鐵缺乏對(duì)RLS具有重要影響 發(fā)病機(jī)制 鐵是酪氨酸羥化酶的輔酶該酶控制酪氨酸代謝特別是線粒體中的氧化代謝有關(guān) 從而影響多巴胺的合成多巴胺能受體及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體合成及功能與鐵的關(guān)系尚未完全明了 缺鐵引起RLS的可能機(jī)制 影響多巴胺能神經(jīng)元的代謝 發(fā)病機(jī)制 周圍神經(jīng)異常 感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常多無神經(jīng)體征和周圍神經(jīng)紊亂電鏡沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)末梢結(jié)構(gòu)異常血管因素腿部代謝產(chǎn)物堆積 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)血液循環(huán) 癥狀減輕血管擴(kuò)張劑可以減輕癥狀 引起RLS的其他可能機(jī)制 臨床表現(xiàn)及診斷 診斷取決于病史重視患者及家庭成員的主訴癥狀不典型或合并其他運(yùn)動(dòng)障礙和睡眠障礙時(shí) 診斷則有一定的難度 主要診斷標(biāo)準(zhǔn) 常伴腿部難以描述的不適感蠕動(dòng)感蟻?zhàn)吒猩ΠW燒灼感灼痛感牽拉感冷熱感觸電感坐立不安疼痛感比如 病人描述 汽水在靜脈中的感覺 異常感覺位于肌肉或骨骼深部 很少位于關(guān)節(jié)感覺異常以下肢為主 半數(shù)患者也可影響上肢單側(cè)或雙側(cè)肢體均可累及 1 活動(dòng)腿部的沖動(dòng) RLS英文描述性術(shù)語 2 休息或靜止時(shí)癥狀出現(xiàn)或加重越是舒適 越易出現(xiàn)癥狀 主要診斷標(biāo)準(zhǔn) 輕癥者可能不必起來走動(dòng) 在床上和椅子上伸展一下肢體即可 重癥者常來回踱步 搓揉下肢 伸屈肢體以減輕癥狀 癥狀減輕或消失后 當(dāng)患者平躺或坐下時(shí) 數(shù)分鐘至1小時(shí)后 癥狀會(huì)再次出現(xiàn) 主要診斷標(biāo)準(zhǔn) 3 活動(dòng)后癥狀可部分或完全緩解 典型患者 癥狀最重 23點(diǎn)至次日4點(diǎn)間癥狀最輕 早晨6點(diǎn)至12點(diǎn)周期性的規(guī)律受藥物治療的影響 也受 三班倒 睡眠疾病和睡眠不規(guī)則的影響一般而言 癥狀總是在夜間加重 主要診斷標(biāo)準(zhǔn) 4 癥狀常在傍晚或夜間出現(xiàn)或加重 1 多巴胺能藥物治療有效2 有家族史 支持標(biāo)準(zhǔn) 3 伴發(fā)周期性肢體運(yùn)動(dòng) Periodiclimbmovement PLM RLS是引起PLM最常見的原因 定義 相同的發(fā)作 在一定的時(shí)間內(nèi) 5 90秒 中發(fā)作4次或4次以上 每次持續(xù)0 5 5秒 腿部刻板 重復(fù)的屈曲運(yùn)動(dòng)單側(cè)或雙側(cè) 對(duì)稱或不對(duì)稱多發(fā)生在快動(dòng)眼相睡眠期有時(shí)呈節(jié)律性發(fā)作 間歇期20 40秒老年人多發(fā) RLS以外的其它疾病也會(huì)伴發(fā)通常發(fā)生于睡眠時(shí) 但也會(huì)發(fā)生覺醒時(shí) 尤其是RLS合并的PLM可發(fā)生在覺醒時(shí) 支持標(biāo)準(zhǔn) 初期病情呈波動(dòng)性 以后持續(xù)性或慢性進(jìn)展性睡眠節(jié)律紊亂90 以上入睡難或多醒睡眠質(zhì)量下降 白天常疲憊不堪 神經(jīng)科體檢正常 要特別重視脊髓和周圍神經(jīng)功能的檢測(cè) 支持標(biāo)準(zhǔn) 變數(shù)很大目前的研究均來源于嚴(yán)重病例 不能反映真實(shí)的情況總體上 緩慢進(jìn)展 但部分患者可有自發(fā)緩解 但有報(bào)道 個(gè)別分娩后RLS持續(xù)存在 繼發(fā)性RLS 當(dāng)病因去除后 多數(shù)RLS持續(xù)緩解 RLS的自然進(jìn)程 NIH篩選RLS的詢問表 特殊時(shí)期可發(fā)生RLS 有報(bào)道 20 孕婦出現(xiàn)RLS20 62 透析者出現(xiàn)RLS與周圍神經(jīng)病關(guān)系密切 臨床其他特點(diǎn) 一項(xiàng)303例的PD患者研究發(fā)現(xiàn)19 5 患者同時(shí)存在不安腿綜合征應(yīng)用左旋多巴治療也同樣存在劑量逐漸增加 并出現(xiàn)類似于PD患者的癥狀波動(dòng) 運(yùn)動(dòng)障礙等表現(xiàn) PD中的RLS 兒童RLS 癥狀與成人患者類似 下肢輕至中度的感覺異常及煩躁不安癥狀多呈間歇性發(fā)作 而且由于語言描述困難 常易誤診為疼痛發(fā)作 睡眠時(shí)間常較正常兒童明顯縮短 常導(dǎo)致精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育損害 特別是注意力和行為等 兒童RLS的診斷標(biāo)準(zhǔn) definite 兒童RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)中的支持性標(biāo)準(zhǔn) 實(shí)驗(yàn)室檢查 除外繼發(fā)性因素 血液生化學(xué)檢測(cè)血清鐵蛋白 轉(zhuǎn)鐵蛋白和血清鐵血中葉酸和維生素B12濃度甲狀腺和甲狀旁腺功能測(cè)定EMG NCVEEG PLM的腦電圖 鑒別診斷 靜坐不能 Akathisia 均有用多巴胺能受體阻斷劑的病史常有輕度錐體外系癥狀內(nèi)在的不安寧感少有晝夜規(guī)律 睡眠也少有影響常無家族史 鑒別診斷 常不出現(xiàn)坐立不安運(yùn)動(dòng)后癥狀不改善沒有明顯的晝夜規(guī)律與PLMs無關(guān)睡眠障礙較RLS少見 多發(fā)性周圍神經(jīng)病 肢體的感覺異常和疼痛 共性 不同 同一病人中同時(shí)出現(xiàn) 鑒別診斷 動(dòng)脈供血不足 癥狀在運(yùn)動(dòng)后加重 休息后減輕B超 血管造影等有助于區(qū)分 周期性腿部運(yùn)動(dòng) PLM 除了RLS外 還可以出現(xiàn)在 睡眠呼吸暫停神經(jīng)變性疾病脊髓損壞中風(fēng)發(fā)作性睡病抗抑郁劑 精神類藥物 鑒別診斷 鑒別診斷 夜間腿肌痛性痙攣 Cramp 起病更突然常累及單側(cè)肢體 呈局灶性發(fā)病時(shí)?？捎|及肌肉的攣縮 共性 不同 通常也是夜間起病伸展腿部 站立 走動(dòng)時(shí)癥狀緩解有類似的晝夜規(guī)律 并干擾睡眠 治療 一般治療 包括少用咖啡及含咖啡的飲料 因其可加重或誘發(fā)RLS 戒煙可減輕RLS病人的癥狀 少飲酒或睡前熱水浴對(duì)改善癥狀有效 治療 多巴胺受體激動(dòng)劑首選 pramipexole ropinirole pergolide 溴隱亭 藥物的半衰期長 無需夜間重復(fù)給藥耐受性好長期應(yīng)用較少出現(xiàn)并發(fā)癥 能夠緩解90 100 RLS癥狀能夠緩解70 100 PLM癥狀 治療 多巴胺受體激動(dòng)劑劑量切換 1mgofpergolide協(xié)良行1mgoflisuride1mgofpramipexole5mgofropinirole10mgofbromocriptine溴隱亭20mgofdihydroergocriptine克瑞帕 治療 復(fù)方多巴制劑的療效多個(gè)臨床對(duì)照研究驗(yàn)證了療效 常用劑量是左旋多巴50 250mg 睡前1小時(shí)頓服嚴(yán)重病例tid或qid給藥 每天發(fā)病的時(shí)間提早發(fā)作間隙期變短癥狀加重與L DA有關(guān)擴(kuò)展到上肢和軀干藥效持續(xù)時(shí)間縮短 治療 L DA半衰期短癥狀在凌晨復(fù)現(xiàn)臨時(shí)加服一次改用半衰期長的多巴制劑 多巴胺能治療的問題 反跳 rebound 惡化 augmentation 多巴胺受體激動(dòng)劑的用法 治療 治療 阿片制劑羥可酮oxycodone 美沙酮 丙氧吩propoxyphene 許多病人有效其他藥物無效 癥狀持續(xù)者有肯定療效副作用和潛在的成癮性限制其應(yīng)用 治療 抗癇藥卡馬西平加巴噴丁 尤其適用于伴疼痛或與多發(fā)性周圍神經(jīng)病有關(guān)的RLS安定只能誘導(dǎo)睡眠 不能直接消除癥狀 治療 可樂亭 最近的對(duì)照研究中 可樂亭能緩解RLS病人的癥狀常見的副作用有 口干 識(shí)別力降低 頭暈治療以0 1mg 天開始 抗癇劑等治療RLS的具體用法 治療 治療 血清鐵低于45 50mcg l時(shí)需補(bǔ)充鐵劑研究表明 血清鐵正常的RLS患者補(bǔ)鐵 多數(shù)患者癥狀也能顯著緩解 補(bǔ)鐵 積極治療原發(fā)病 如果能找到病因 原發(fā)病的治療和加重因素的去除對(duì)于減輕病人的癥狀往往奏效 治療 謝謝 NEUROLOGY