wordGILOTRIF (afatinib)片，為口服使用 美國初次 2013 適應證和用途GILOTRIF是一種激酶抑制劑適用為有轉(zhuǎn)移非小細胞肺癌(NSCLC)患者一線治療其腫瘤有當用FDA批準的測試檢出的表皮生長因子受體(EGFR)外顯子19缺失或外顯子21(L858R)取代突變。(1) 使用限制：尚未在腫瘤有其他EGFR突變患者中確定GILOTRIF的安全性和療效。 (1) 劑量和給藥方法1推薦劑量：40 mg口服，每天1次 (2.2)  2指導患者在進餐前至少1小時或后2小時服用GILOTRIF (2.2) 劑型和規(guī)格片：40 mg，30 mg，和20 mg (3) 禁忌證無(4) 警告和須知事項1腹瀉：腹瀉可能導致脫水和腎衰。對嚴重和對抗腹瀉藥物無反響延長腹瀉不給GILOTRIF。 (2.3，5.1) 2大皰和剝脫性皮膚疾?。?.15%患者中生嚴重大皰，起泡，和去角質(zhì)病變。對威脅生命的皮膚反響終止藥物。對嚴重和延長皮膚反響不給GILOTRIF。 (2.3，5.2) 3間質(zhì)性肺病(ILD)：在1.5%患者發(fā)生。對肺癥狀急性發(fā)作或惡化不給GILOTRIF。如被診斷ILD終止 GILOTRIF。 (2.3，5.3) 4肝毒性：在0.18%患者中發(fā)生致命性肝損傷。用定期肝檢驗監(jiān)視。對肝檢驗嚴重或惡化不給或終止 GILOTRIF。 (2.3，5.4) 5角膜炎：在0.8%患者中發(fā)生。不給GILOTRIF對角膜炎評價。對確證潰瘍性角膜炎不給或終止GILOTRIF。(2.3，5.5) 6胚胎胎兒毒性：可致胎兒危害。勸告女性對胎兒潛在危害和使用高效避孕。(5.6) 不良反響最常見不良反響(20%)是腹瀉，皮疹/痤瘡樣皮炎，口腔炎，甲溝炎，干皮膚，食欲減低，瘙癢。(6.1)  藥物相互作用P-gp抑制劑的共同給藥可能增加afatinib暴露。如不能耐受每天減低GILOTRIF 10 mg。慢性Pgp誘導劑口服的共同給藥可能減低afatinib暴露。當耐受時每天增加GILOTRIF 10 mg。(2.3，7) 在特殊人群中使用哺乳母親：終止藥物或哺乳。(8.3)完整處方資料1 適應證和用途 GILOTRIF is適用為有轉(zhuǎn)移非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療，當用FDA批準的測試檢出患者腫瘤有表皮生長因子受體(EGFR)外顯子19缺失或外顯子21(L858R)取代突變見臨床研究 (14)。使用限制：尚未確定其腫瘤有其他EGFR突變患者GILOTRIF的安全性和療效見臨床研究 (14)。2 劑量和給藥方法2.1 患者選擇  2.2 推薦劑量 GILOTRIF的推薦劑量是40 mg口服每天1次直至疾病進展或患者無較長耐受。在餐前至少1小時或餐后2小時服用GILOTRIF。在下次給藥12小時內(nèi)不要服用丟失劑量。2.3 劑量修飾 對任何藥物相關(guān)不良反響不給GILOTRIF：NCI CTCAE* 3級或更高 當服用抗-腹瀉藥物2級或更高腹瀉持續(xù)連續(xù)2或更多天 見警告和須知事項(5.1) 延長2級皮膚反響(持續(xù)長于7天)或不能耐受 見警告和須知事項(5.2) 2級或更高腎功能不全  當不良反響完全解決，返回基線，或改善至1級恢復治療。再開始GILOTRIF在減低劑量，即，小于發(fā)生不良反響劑量每天10 mg。 對以下永遠 終止GILOTRIF： 威脅生命大皰，起泡，或剝脫性皮膚病變見警告和須知事項(5.2)  確證間質(zhì)性肺病(ILD)見警告和須知事項(5.3)  嚴重藥物誘導肝受損見警告和須知事項(5.4)  持久性潰瘍性角膜炎見警告和須知事項(5.5)  癥狀性左室功能障礙。  在劑量每天20 mg發(fā)生嚴重或不能耐受的不良反響 P-gp抑制劑 對需要用P-糖蛋白(P-gp)抑制劑治療患者，如不能耐受減低每天GILOTRIF 劑量10 mg。終止P-gp抑制劑當耐受時恢復以前劑量見藥物相互作用(7)和臨床藥理學(12.3)。P-gp誘導劑 對需要用一種P-gp誘導劑慢性治療患者，如能耐受增加每天GILOTRIF 劑量10 mg。終止P-gp誘導劑后2至3天恢復以前劑量見藥物相互作用(7)和臨床藥理學(12.3). 3 劑型和規(guī)格 可以得到如下GILOTRIF：40 mg片：淺藍色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側(cè)凹陷有“T40"和在另一側(cè)Boehringer Ingelheim公司符號。30 mg片：暗藍色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側(cè)凹陷有“T30和在另一側(cè)Boehringer Ingelheim公司符號。20 mg片：白色至淡黃色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側(cè)凹陷有“T20和在另一側(cè)Boehringer Ingelheim公司符號。4 禁忌證 無。5 警告和須知事項5.1 腹瀉 腹瀉曾導致脫水有或無腎受損；這些有些病例是致命性。在研究1中，在96%的用GILOTRIF治療患者(n=229)發(fā)生腹瀉，其中嚴重程度3級為15%和發(fā)生在頭6周內(nèi)見不良反響(6.1)。6.1%用GILOTRIF治療患者腹瀉的后果是腎受損，其中3例(1.3%)為3級。對發(fā)生延長2級腹瀉持續(xù)長于48小時或更長或等同3級腹瀉患者，不給GILOTRIF直至腹瀉 解決至1級或更低，和用適當劑量減低恢復GILOTRIF見劑量和給藥方法(2.3)。在腹瀉發(fā)作時提供患者用一種抗腹瀉藥(如，洛哌丁胺loperamide)為自身給藥和指導患者繼續(xù)抗腹瀉治療直至稀便停止12小時。5.2 大皰和剝脫性皮膚疾病 跨越臨床試驗3865例承受GILOTRIF患者，3級皮膚反響特征為大皰，起泡，和去角質(zhì)病變發(fā)生6例(0.15%)見不良反響(6.1)。在研究1中，皮膚反響的總發(fā)生率皮疹，紅斑，和痤瘡皮疹組成為90%，而3級皮膚反響的發(fā)生率為16%。此外，1-3級掌跖紅腫疼痛綜合征的發(fā)生率為7%。在發(fā)生威脅生命大皰，起泡，或去角質(zhì)病變患者中終止GILOTRIF見劑量和給藥方法(2.3)。 對發(fā)生延長的2級皮膚不良反響持續(xù)7天以上，不能耐受的2級，或3級皮膚反響患者，不給GILOTRIF 直至不良反響解決至1級或更低和以適當劑量減低恢復GILOTRIF見劑量和給藥方法(2.3). 5.3 間質(zhì)性肺病(ILD) 跨越臨床試驗3865例承受GILOTRIF患者1.5%發(fā)生ILD或ILD-樣不良反響(如，肺浸潤，肺炎，急性呼吸窘迫綜合征，或肺泡過敏)；其中0.4%是致命性。在亞裔種族患者(2.1%)當與非-亞裔(1.2%)比擬ILD的發(fā)生率似乎較高。在研究1中，在1% GILOTRIF-治療患者中3級ILD的發(fā)生率為1.3%和導致死亡。有懷疑的ILD患者評價期間不給GILOTRIF，而有確證ILD患者中終止GILOTRIF見劑量和給藥方法(2.3)。 5.4 肝毒性 跨越臨床試驗在3865例承受GILOTRIF患者，10.1%有肝檢驗異常，其中7例(0.18%)為致命性。 在研究1中，用GILOTRIF治療患者任何級別肝檢驗異常發(fā)生17.5%?；颊哂肎ILOTRIF治療期間得到定期肝檢驗。發(fā)生肝功能惡化患者不給GILOTRIF見劑量和給藥方法(2.3)。在用GILOTRIF發(fā)生嚴重肝損傷患者應終止治療。5.5 角膜炎 跨越臨床試驗用GILOTRIF治療3865例患者中0.8%患者發(fā)生角膜炎，特征為急性眼炎癥或惡化，流淚，光敏感，視力模糊，眼痛，和/或紅眼。在研究1中報道5 (2.2%)角膜炎患者，3級1 (0.4%)。懷疑角膜炎患者評價期間不給GILOTRIF，而如確證潰瘍性角膜炎，用中斷或終止GILOTRIF治療見劑量和給藥方法(2.3)。如診斷角膜炎應仔細考慮繼續(xù)治療獲益和風險。有角膜炎，潰瘍性角膜炎，或嚴重干眼史患者中應慎重使用GILOTRIF見不良反響(6.1)。對角膜炎和潰瘍使用隱形眼鏡也是風險。 5.6 胚胎胎兒毒性 根據(jù)其作用機制，當給予妊娠婦女GILOTRIF可致胎兒危害。Afatinib是胚胎胎兒毒性和，在動物中有母體毒性，在兔中在劑量5 mg/kg (約為人推薦劑量每天40 mg人暴露0.2倍)或更大導致晚妊娠階段流產(chǎn)。如妊娠時使用此藥，或當服用此藥時患者成為妊娠，應忠告患者對胎兒潛在危害見在特殊人群中使用(8.1)。忠告有生殖潛力女性治療期間和末次給予GILOTRIF后至少2周使用高效避孕。忠告患者如她們當服用GILOTRIF成為妊娠或如懷疑妊娠聯(lián)系她們的衛(wèi)生保健提供者見在特殊人群中使用(8.1和8.6)。 6 不良反響在說明書其他節(jié)更詳細討論以下不良反響：腹瀉見警告和須知事項(5.1)  大皰和剝脫性皮膚疾病見警告和須知事項(5.2) 間質(zhì)性肺病見警告和須知事項(5.3)  肝毒性見警告和須知事項(5.4)  角膜炎見警告和須知事項(5.5) 6.1 臨床試驗經(jīng)驗因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進展的，臨床試驗觀察到不良反響率不能與另一種藥臨床試驗發(fā)生率直接比擬而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。GILOTRIF的安全性評價是根據(jù)來自3800例以上患者數(shù)據(jù)，包括2135例NSCLC患者承受GILOTRIF單藥治療在推薦劑量或以上。對照研究 下面表1和2數(shù)據(jù)反映有EGFR突變-陽性，轉(zhuǎn)移，非鱗狀，NSCLC納入一項隨機化，多中心，開放試驗(研究1)229例天然EGFR-TKI GILOTRIF-治療患者的暴露?；颊呙刻斐惺蹽ILOTRIF 40 mg直至記錄疾病進展或不能耐受治療?？偣?11例患者用培美曲塞/順鉑治療?；颊哂门嗝狼?00 mg/m²30分鐘后接著順鉑75 mg/m²每三周1次治療共最大六個 治療療程。 對用GILOTRIF治療患者中位暴露為11.0個月和對用培美曲塞/順鉑治療患者3.4個月?？傮w試驗人群中位年齡61歲；GILOTRIF組61%患者和培美曲塞/順鉑組60%患者年齡小于65歲。用GILOTRIF患者64%和培美曲塞/順鉑患者67%為女性。三分之二以上患者來自亞裔(GILOTRIF 70%；培美曲塞/順鉑72%)。用GILOTRIF治療患者報道嚴重不良反響29%。用GILOTRIF治療患者報道最頻嚴重不良反響是腹瀉(6.6%)；嘔吐(4.8%)，和呼吸困難，疲乏，和低鉀血癥(各1.7%)。在研究1中GILOTRIF-治療患者致命性不良反響包括肺毒性/ILD-樣不良反響(1.3%)，膿血癥(0.43%)，和肺炎 (0.43%)。GILOTRIF-治療患者57%由于不良反響需要減低劑量。用GILOTRIF治療患者最頻不良反響導致劑量減低是腹瀉(20%)，皮疹/痤瘡(19%)，甲溝炎(14%)，和口腔炎(10%)。為不良反響GILOTRIF-治療患者14.0%終止治療。GILOTRIF-治療患者導致終止最頻不良反響是腹瀉(1.3%)，ILD (0.9%)，和甲溝炎(0.9%)。GILOTRIF的臨床試驗排除有左室射血分數(shù)(LVEF)異常患者，即，低于機構(gòu)正常的低限。在研究1中，所有患者在篩選時和其后每9周在GILOTRIF-治療組和在培美曲塞/順鉑組當需要時評價LVEF。與化療-治療患者比擬(0.9%；n=1)，更多GILOTRIF-治療患者(2.2%；n=5)經(jīng)受心功能不全(被定義為舒X功能障礙，左室功能障礙，或心室擴展；所有< 3級)。  7 藥物相互作用P-糖蛋白(P-gp)抑制劑和誘導劑的影響 在給予GILOTRIF前1小時口服給予一種P-gp抑制劑(利托那韋ritonavir在200 mg每天2次)增加對afatinib全身暴露48%。當利托那韋是同時給予或GILOTRIF后6小時afatinib暴露沒有變化。與GILOTRIF同時服用P-gp抑制劑(包括但不限于利托那韋，環(huán)孢霉素Acyclosporine A，酮康唑ketoconazole，伊曲康唑itraconazole，紅霉素erythromycin，維拉帕米verapamil，奎尼丁quinidine，他克莫司tacrolimus，奈非那韋nelfinavir，沙奎那韋saquinavir，和胺碘酮amiodarone)可能增加對afatinib暴露見劑量和給藥方法(2.3)和臨床藥理學(12.3)。與口服劑量P-gp誘導劑共同給藥(利福平rifampicin600 mg每天1次共7天)減低對afatinib暴露 34%。GILOTRIF同時用P-gp誘導劑(包括但不限于利福平，卡馬西平carbamazepine，苯妥英phenytoin，苯巴比妥phenobarbital，和圣約翰草St. Johns wort)可能減低對afatinib暴露見劑量和給藥方法(2.3)和臨床藥理學(12.3)。8 在特殊人群中使用8.1 妊娠 妊娠類別D 風險總結(jié) 根據(jù)其作用機制，當給予妊娠婦女GILOTRIF可致胎兒危害。Afatinib是胚胎毒性和，在動物中有母體毒性，在兔中在劑量5 mg/kg(按AUC約推薦人劑量每天40 mg暴露的0.2倍)或更大在妊娠晚期導致流產(chǎn)。如此藥在妊娠期間使用，或服用此藥時患者成為妊娠，應忠告患者對胎兒潛在危害見警告和須知事項(5.6)。動物數(shù)據(jù)在器官形成期時給予妊娠兔Afatinib在劑量5 mg/kg (按照AUC約推薦人劑量每天40 mg暴露的0.2倍)或更大引起植入后丟失增加和，凋亡顯示母體毒性，在妊娠晚期流產(chǎn)。在一樣研究中，在高劑量水平10 mg/kg(按AUC暴露約人推薦劑量每天40 mg的0.7倍)有減低胎兒體重，和增加 矮小畜runts的發(fā)生率，以與內(nèi)臟和皮膚變異。在大鼠中一項胚胎胎兒發(fā)育研究，有不完全或延遲骨化頭顱改變組成和減低胎兒體重在劑量16 mg/kg(約推薦人劑量每天40 mg暴露兩倍)。8.3 哺乳母親 不知道afatinib是否存在在人乳汁中，給藥后1至6小時發(fā)現(xiàn)Afatinib存在于哺乳大鼠乳汁中在濃度80-150倍較高與血漿濃度。因為許多藥物存在于人乳汁和因為在哺乳嬰兒來自GILOTRIF潛在嚴重不良反響，應做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對母親的重要性。8.4 兒童使用 尚未在兒童患者中確定GILOTRIF的安全性和有效性。8.5 老年人使用在GILOTRIF的臨床研究3865例患者中，32%患者是65歲和以上，而7%是75歲和以上。在65歲和以上患者和較年輕患者間未觀察到安全性的總體差異。在研究1中，345例39%患者是65歲或以上和4%是75歲或以上。未觀察到65 歲和以上患者和較年輕患者間有效性總體差異。 8.6 生殖潛力女性和男性 避孕女性 與患者商量妊娠計劃和預防。忠告有生殖潛力女性患者用GILOTRIF治療期間和GILOTRIF末次給藥后至少2周使用高效避孕。忠告患者當服用GILOTRIF時如她們成為妊娠或懷疑妊娠聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者見在特殊人群中使用(8.1)。 8.7 腎受損 尚未在有嚴重腎功能受損(肌酐去除率CLcr <30 mL/min)患者中研究GILOTRIF 。在有輕度(CLcr 60-89 mL/min)腎受損患者不考慮需要調(diào)整GILOTRIF起始劑量。有中度(CLcr 30-59 mL/min)至嚴重(CLcr <30 mL/min)腎受損密切監(jiān)視患者和如不能耐受調(diào)整GILOTRIF劑量見臨床藥理學(12.3)。8.8 肝受損 尚未在嚴重(Child Pugh C)肝受損患者研究GILOTRIF。在有輕度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝受損患者中不考慮需要調(diào)整GILOTRIF的起始劑量。嚴密監(jiān)視患者有嚴重肝受損和如不能耐受調(diào)整 GILOTRIF劑量見臨床藥理學(12.3)。 10 藥物過量 報道藥物過量在2例健康青少年中個攝入360 mg的GILOTRIF(作為混合藥物攝入的局部)導致惡心，嘔吐，乏力，眩暈，頭痛，腹痛，和淀粉酶升高(正常上限ULN<1.5倍)。兩例受試者都恢復。11 一般描述GILOTRIF片含afatinib，一種酪氨酸激酶抑制劑是一個4-anilinoquinazoline。Afatinib以二馬來酸酯鹽存在，化學名2-butenamide，N-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)amino7-(3S)-tetrahydro-3-furanyloxy-6-quinazolinyl-4-(dimethylamino)-,(2E)-，(2Z)-2-butenedioate (1:2)。其結(jié)構(gòu)式為；  Afatinib二馬來酸酯鹽是一種白色至棕黃色份，水溶性和吸濕性，經(jīng)驗式C32H33ClFN5O11，和分子量718.1 g/mol。為口服給藥GILOTRIF片可得到40 mg，30 mg，或20 mg afatinib(分別等同于59.12 mg，44.34 mg，或29.56 mg afatinib二馬來酸酯鹽)。GILOTRIF的無活性成分如下：片芯：一水乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，膠態(tài)二氧化硅，硬脂酸鎂。殼：羥丙甲纖維素，聚乙二醇，二氧化鈦，滑石粉，聚山梨醇80，F(xiàn)D&C藍No. 2 (僅40 mg和30 mg片)。12 臨床藥理學12.1 作用機制 Afatinib與EGFR(ErbB1)，HER2 (ErbB2)，和HER4 ErbB4)的激酶結(jié)構(gòu)域共價結(jié)合和不可逆地抑制酪氨酸激酶自身磷酸化，導致ErbB信號的下調(diào)。 Afatinib顯示自身磷酸化的抑制作用和在體外表達野生型EGFR細胞株的增殖或表達選擇性EGFR外顯子19缺失突變或外顯子21 L858R突變，包括在患者中在可到達的afatinib濃度時，至少暫時，某些有一種次發(fā)T790M突變。此外，在體外afatinib抑制過表達HER2細胞株的增殖。在植入腫瘤或過表達野生型 EGFR或HER2或在一種EGFR L858R/T790M雙突變體模型裸鼠中用afatinib治療導致腫瘤生長的抑制。12.2 藥效動力學心臟電生理學在有復發(fā)或難治性實體腫瘤患者一項開放，單組研究中評價多劑量GILOTRIF(50 mg 每天1次)對QTc間期的影響。在研究中未檢出平均QTc間期(即，>20 ms)大變化。12.3 藥代動力學 吸收和分布GILOTRIF片口服給藥后，Afatinib血漿濃度達峰(Tmax)是2至5小時。在20至50 mgX圍內(nèi)最大濃度(Cmax)和從零時至無限時時間濃度曲線下面積(AUC0-)值增加略微大于正比例。20 mg GILOTRIF片當與一個口服溶液比擬為幾何均數(shù)相對生物利用度為92%。在體外afatinib與人血漿蛋白的結(jié)合是約95%。一個高脂肪餐相對于空腹條件降低Cmax 50%和AUC0- 39%見劑量和給藥方法(2.2)。 代謝和消除 與蛋白共價加合物是afatinib的主要循環(huán)代謝物和afatinib的酶學代謝小。 在人中，單次口服劑量14C-標記的afatinib溶液后afatinib的排泄主要通過糞(85%)在尿中回收 4%。母體化合物占回收劑量的88%。在癌癥患者中重復給藥后Afatinib的消除半衰期為37小時。重復給予GILOTRIF的8天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度導致對AUC蓄積2.8-倍和對Cmax蓄積2.1-倍。 特殊人群腎受損：在有輕度患者(CLcr 60-89 mL/min)和中度(CLcr 30-59 mL/min)腎受損與有正常腎功能(CLcr 90 mL/min)患者比擬中位谷afatinib血漿濃度較高27%和85%。尚未在有嚴重受損腎功能(CLcr <30 mL/min)患者中研究GILOTRIF見在特殊人群中使用(8.7)。 肝受損：Afatinib主要通過膽汁/糞排泄被消除。單劑量GILOTRIF后，輕度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝受損對afatinib暴露沒有影響。尚未研究受試者有嚴重(Child Pugh C)肝功能不全見在特殊人群中使用(8.8)。體重，性別，年齡，和種族：根據(jù)群體藥代動力學分析，體重，性別，年齡，和種族對afatinib的暴露沒有臨床上重要影響。藥物相互作用P-gp抑制劑和誘導劑對Afatinib的影響：在健康受試者單獨服用40 mg GILOTRIF與在GILOTRIF給予后6小時時利托那韋(200 mg每天2次共3天)共同給藥后比擬評價利托那韋給藥時間相對于單次口服劑量GILOTRIF的影響。當與利托那韋共同給藥時，Afatinib的AUC0-和Cmax相對生物利用度為119%和104% 而當服用GILOTRIF后6小時給予利托那韋為111%和105%。在另外一項研究，當20 mg單劑量GILOTRIF前1小時給予利托那韋(200 mg每天2次共3天)，對AUC0-對afatinib暴露 增加48%和對Cmax為39%見藥物相互作用(7)。用一種強P-gp誘導劑，利福平(600 mg每天1次共7天)預-治療減低對afatinib血漿暴露 34%(AUC0-)和22% (Cmax)見藥物相互作用(7)。P-糖蛋白(P-gp)：根據(jù)在體外數(shù)據(jù)，afatinib是P-gp的某種底物和某種抑制劑。 乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)：根據(jù)在體外數(shù)據(jù)，afatinib是轉(zhuǎn)運蛋白BCRP的底物和一種抑制劑。 CYP450酶誘導劑和抑制劑對Afatinib的影響：在體外數(shù)據(jù)明確藥物-藥物相互作用用GILOTRIF由于CYP450酶被同時用藥抑制或抑制作用是不可能。通過CYP450-依賴反響形成的代謝物是在夾心餅干培養(yǎng)人肝細胞總代謝更新的約9%。在人中，對afatinib的代謝酶-催化代謝反響作用可忽略不計。afatinib劑量的約2%被FMO3代謝；未檢測到CYP3A4-依賴N-去甲基作用。Afatinib對CYP450酶的影響：在原代人肝細胞培養(yǎng)中Afatinib不是CYP450酶(CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，和3A4)抑制劑或誘導劑。因此，afatinib不可能影響CYP450酶底物的其他藥物的代謝。13 非臨床毒理學 13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育能力受損 尚未用afatinib進展致癌性研究。在單一檢測株細菌(Ames)致突變試驗觀察到對afatinib的邊緣反響。在體外染色體畸變檢驗在非-細胞毒濃度以與在體內(nèi)骨髓微核試驗，體內(nèi)et試驗，和在Muta 小鼠體內(nèi)4-某某服突變研究均確定無致突變或遺傳毒性潛能。. 在一項專門生育能力研究，雄性和雌性大鼠每天口服給予承受afatinib劑量4，6，或8 mg/kg。在雄性在劑量mg/kg(AUC約等于暴露患者在推薦人劑量每天40 mg)或更大，低或無精子計數(shù)的發(fā)生率增加，雖然總體生育能力未受影響；精子計數(shù)減低被睪丸中凋亡增加發(fā)現(xiàn)和精囊和e一般毒理學研究前列腺萎縮。在雌性中在高劑量8 mg/kg (約為推薦人劑量每天40 mg患者AUC暴露0.63倍)，黃體數(shù)輕度減低與由于早期再吸收植入后丟失輕度增加。在一項4-周一般毒理學研究，雌性大鼠在所有劑量水平有卵巢重量減低；在2周恢復期完畢時器官重量沒有完全恢復。14 臨床研究非小細胞肺癌(NSCLC) 研究1 在345患者有EGFR突變-陽性，轉(zhuǎn)移(階段IV和階段IIIb有胸膜和/或心包積液按美國癌癥聯(lián)合委員會AJCC，第六版)分類NSCLC的一項隨機化，多中心，開放試驗(研究1)的一線治療確定GILOTRIF的療效和安全性?；颊弑?2:1)隨機化承受GILOTRIF 40 mg口服每天1次(n=230)或直至6個療程的培美曲塞/順鉑 (n=115)。按照EGFR突變狀態(tài)(外顯子19缺失相比外顯子21 L858R相比其他)和種族(亞裔相比非亞裔)隨機化分層。主要療效結(jié)局是由獨立審評委員會(IRC)評估的無進展生存(PFS)。其他療效結(jié)局包括客觀反響率(ORR)和總生存(OS)。對篩選和納入患者用一個臨床試驗分析(CTA)前瞻性測定EGFR突變狀態(tài)。來自264例患者(178 隨機化至GILOTRIF和86例患者隨機化至化療) 腫瘤樣品被用協(xié)同診斷 therascreen® EGFR RGQ PCR藥盒，它被FDA-批準為選擇患者對GILOTRIF 治療回顧性測試。 隨機化患者中，65%是女性，中位年齡為61歲，基線ECOG體能狀態(tài)狀態(tài)為0 (39%)或1 (61%)，26% 是高加索人和72%是亞裔?；颊叩拇蠖鄶?shù)有腫瘤樣品有按CTA分類的一種EGFR突變 為或外顯子19缺失(49%)或外顯子21 L858R取代(40%)，而其余11% 有其他突變。 通過IRC確定患者隨機化至GILOTRIF與隨機化至化療患者比擬PFS有統(tǒng)計顯著改善。見表3和圖1。在進展中期分析時，在84%計劃事件時，對最終分析治療組間總生存無統(tǒng)計意義差異。   圖1 由獨立審評按治療組對PFS 的Kaplan-Meier 曲線根據(jù)EGFR突變狀態(tài)的分層因子(Del19，L858R，其他)和突變分類(常見Del19，L858R相比不常見其他)進展亞組分析。見圖2. 圖2對常見(Del19，L858R)和非常見(其他)EGFR突變類別PFS和OS的森林圖Forest Plot 在“其他(非常見) EGFR突變亞組中有26例GILOTRIF-治療患者有9例獨特突變型式。None of這些26例患者沒有一例達到完全緩解，而四例達到局部緩解(見下表4)。在有以下突變GILOTRIF-治療患者未見反響：單獨T790M(n=2)，缺失19和T790M(n=3)，G719X和T790M (n=1)，外顯子20插入(n=6)，和單獨L861Q (n=3。在“其他非常見EGFR 突變亞組有11例化療-治療患者；這些其中，4例(36%)達到局部緩解。  16 如何供給/貯存和處置 GILOTRIF片可得到如下：40 mg：淺藍色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側(cè)凹陷有“T40和在另一側(cè)Boehringer Ingelheim公司符號。30片瓶使用單元 NDC：0597-0138-30 30 mg：暗藍色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側(cè)凹陷有“T30和在另一側(cè)Boehringer Ingelheim公司符號。30片瓶使用單元  NDC：0597-0137-30 20 mg：白色至淡黃色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側(cè)凹陷有“T20和在另一側(cè)Boehringer Ingelheim公司符號。30片瓶使用單元  NDC：0597-0141-30 貯存貯存在25°C(77°F)；外出允許至15°-30°C(59°-86°F)見USP控制室溫。發(fā)放藥物在原始容器內(nèi)防止暴露至高濕度和光。 17 患者咨詢資料 見FDA-批準的患者使用說明書(患者資料)  腹瀉忠告患者接近所有l(wèi)患者承受GILOTRIF發(fā)生腹瀉。告知患者腹瀉如不治療可能導致脫水和腎受損。忠告患者如發(fā)生腹瀉告知其醫(yī)生和對嚴重或持續(xù)腹瀉立即尋求醫(yī)學關(guān)注見警告和須知事項(5.1)和不良反響(6.1)。  大皰和剝脫性皮膚疾病 忠告患者穿保護衣服減少陽光暴露和服GILOTRIF時用防曬霜見警告和須知事項(5.2)。  間質(zhì)性肺病忠告患者立即報告任何新或惡化肺癥狀，或任何以下癥狀的組合：呼吸困難或氣短，咳嗽，發(fā)熱見警告和須知事項(5.3)。 肝毒性 忠告患者他們將需要定期進展肝功能監(jiān)視。忠告患者立即報告肝問題癥狀(如，皮膚或眼白變黃，尿暗色或棕色(茶色)，胃右側(cè)疼痛，出血或比正常更易瘀傷，昏睡)見警告和須知事項(5.4)。  角膜炎 忠告患者立即報告任何眼問題(如，眼痛，腫脹，發(fā)紅，視力模糊，或其他視力變化)見警告和須知事項(5.5)。  左室功能不全 忠告患者對任何以下立即聯(lián)系衛(wèi)生保健專業(yè)人員：新發(fā)作或惡化氣短或不能耐受活動，咳嗽，疲乏，關(guān)節(jié)腿腫脹，心悸，或體重突然增量見劑量和給藥方法(2.3)和不良反響(6.1)。對服用GILOTRIF指導 忠告患者空胃服用GILOTRIF飯后至少1小時前或2小時后見劑量和給藥方法(2.2)。忠告患者在下次給藥12小時內(nèi)不要服用丟失給藥。 胚胎胎兒毒性 與患者商量妊娠計劃和預防。忠告有生殖能力女性治療期間，和末次給予GILOTRIF后至少2周使用高效避孕見警告和須知事項(5.6)和在特殊人群中使用(8.1)。 哺乳母親 忠告患者服用GILOTRIF時終止哺乳見在特殊人群中使用(8.3)。19 / 19