第十章 顆粒劑第一節(jié) 概述一、顆粒劑（granula）的含義與特點含義：藥材提取物 制?；?+ 適宜輔料 干燥顆粒狀劑型藥材細粉特點：劑量縮小，易攜帶、運輸，服用方便，味甜適口；需密閉包裝，否則易潮解。分類水溶性可溶性酒溶性混懸性泡騰性塊狀沖劑制粒( granulation )-將粉末、塊狀物、溶液、熔融液等狀態(tài)的物料，制成具有一定形態(tài)和大小的顆粒的操作。二、 制粒1、制粒的目的(1)改善物料的流動性：使粒子具有良好流動性，在藥物的包裝、充填等方面易實現(xiàn)自動化、連續(xù)化、定量化。(2)防止由于粒度、密度的差異而引起的成分離析現(xiàn)象：有利于各種成分的均勻混合。(3)防止操作過程的粉塵飛揚及粘壁。(4)調整堆密度，改善溶解性能。(5)使壓片過程中壓力能夠均勻傳遞。2制粒方法 擠出（轉動）制粒 高速攪拌制粒 流化噴霧制粒 噴霧干燥制粒 干法制粒 （滾壓法 重壓法）l）濕法制粒 在原料粉末中加入粘合液,靠粘合液的架橋或粘結作用使粉末聚結一起；或將藥物稠膏和干膏細粉加入適宜濕潤劑制成軟材，擠壓過篩制成顆粒的方法（擠出轉動制粒等）；將藥物溶液或混懸液噴射成霧狀,在熱風中迅速干燥而得球形顆粒（流化噴霧制粒）。2）干法制粒 不加入任何液體,先將粉末壓縮成大片或薄片,然后粉碎成所需大小的顆粒。制粒方法簡介1濕法制粒1）濕法制粒機理濕法制粒過程中,首先是在粉粒表面與液體產生粉粒間粘著力,粉粒間存在的液體量與存在狀態(tài)對制成顆粒的強度有影響。當將液體加入到粉粒層時,液體首先進入到粉粒部分空隙,與液體接觸的粉粒相互粘結、結聚成顆粒。液體在粉粒間存在的狀態(tài):(1) 懸擺狀( pendular state ) 液體量較小時,形成懸擺狀(圖A),空氣成連續(xù)相,液體成分散相,粉粒間的相互作用力來源于架橋液體的氣-液界面張力。(2)索帶狀( funicular state ) 適當增加液體量時,液體成連續(xù)相,空氣成分散相,呈索帶狀(圖 B) ,顆粒的凝聚強度取決于懸擺架橋液的界面張力和毛細管引力。(3)毛細管狀( capillary state ) 液體量繼續(xù)增大時,充滿全部顆粒內部空隙,液體架橋不存在,但顆粒外表面沒有充分潤濕的狀態(tài)，呈毛細管狀(圖12-lC)。(4)泥漿狀(slurry state) 當液體充滿顆粒內部與表面時,形成泥漿狀，粉粒的集聚僅靠泥漿液滴的表面張力，不存在粉粒間毛細管引力的作用。 A 懸擺狀 B 索帶狀 C 毛細管狀 D-泥漿狀 顆粒松散 液體最適宜用量 干燥 溶液液體架橋 固體架橋 架橋物質 粘合劑固結 溶質2）濕法制粒的設備制粒所用設備：搖擺式制粒機 1-料斗 2-篩網 3-棱柱搖擺式造粒機示意圖 轉動制粒設備示意圖：在圓筒狀鋼皮篩網內，濕物料被擋板或擠壓輥子， 壓出篩孔而成顆粒。1-篩圈 2-補強圈 3-擠壓輥子 4-濕料旋轉擠壓造粒機示意圖 （強制性制粒）在粉末中加入黏合劑，在轉動（振動、攪拌等）作用下，粉末吸附并結聚，形成顆粒的過程：形成母核 母核長大 壓實原料 混合 轉動制粒 整粒 干燥 顆粒濃縮液通過噴嘴與壓縮空氣混合，形成霧滴噴入干燥室（120）中，霧滴很快被干燥形成顆粒進入制品回收器中。干法制粒設備：不經濕熱過程，直接通過滾壓、碾碎、整粒而成：第二節(jié) 顆粒劑的類型與制備一、 顆粒劑的類型：可溶性顆粒劑（水溶性和酒溶性）混懸性顆粒劑泡騰性顆粒劑二、 顆粒劑的制備：原輔料的處理 *制粒 干燥 整粒 -（質量檢查）- 包裝1水溶性顆粒劑的制備（感冒退熱顆粒劑）處方：大青葉 200g 板藍根200g 連翹100g 拳參100g藥物稠膏或干膏細粉 制粒 干燥+ 潤濕劑 制軟材，擠壓過12-14目篩 -整粒包裝（不同濃度乙醇） 6080397頁 小青龍顆粒2. 酒溶性顆粒劑的制備 （養(yǎng)血愈風顆粒劑）處方：防風 秦艽 蠶砂 萆薢 羌活 陳皮 蒼耳子 當歸 杜仲 川牛膝 紅花 白茄根 鱉甲（炙） 白術（炒）枸杞子 50乙醇滲漉特點：顆粒劑溶于乙醇。提取方法：滲漉法、浸漬法、回流法。3.混懸性顆粒劑的制備 （葛根湯顆粒）398頁藥物稠膏或干膏細粉部分藥材細粉 制粒 - 干燥 - 整粒 包裝（不溶性賦形劑或高分子聚合物）葛根湯顆粒：噴霧干燥物已吸濕，故需加入不溶性賦形劑4.泡騰性顆粒劑的制備 （阿膠泡騰顆粒劑）藥物 遇水,產生 CO2 有機酸或弱堿 藥液呈泡騰狀態(tài) 中和反應注意：酸或堿分別制粒5.塊狀沖劑的制備 （復方羅布麻顆粒劑） 中藥提取物藥材原粉 + 輔料（糖粉） 制粒- 模印（機壓）-干燥- 包裝處方：羅布麻葉 菊花 山楂 醇沉 回收乙醇熱浸 水煮 濃縮 干燥 制粒- 模?。C壓）-干燥- 包裝第三節(jié) 質量要求1、外觀性狀：均勻，色澤一致，無吸潮、軟化、結塊、潮解等。2、溶化性：水溶性；酒溶性；混懸性；泡騰性3、水分 < 5%4、粒度: 一號篩四號篩（< 8 ）5、裝量差異：10袋，平均袋重（標示量）6、衛(wèi)生學限度：符合中國藥典規(guī)定新型設備：離心流動層包衣造粒 討論：（一）工藝：濕法制粒：1潤濕劑乙醇濃度 5070 藥膏粘度愈大，乙醇濃度愈高；夏天比冬天選擇乙醇濃度高 中藥顆粒劑研究現(xiàn)狀 在湯劑和散劑基礎上發(fā)展起來 ，作用迅速（保持湯劑特點），體積小，服用、貯存及運輸較方便。80年代曾以年遞增40.9%的速度發(fā)展，可謂近年發(fā)展最快的一種中藥固體制劑。離“三效”（高效、速效、長效）和“三小”（毒性小、副作用小、劑量?。┯袥]有距離？1工藝高速攪拌制粒法、噴霧干燥制粒法、滾動凝聚制粒法等新工藝的應用，中藥顆粒劑出現(xiàn)了無糖型、泡騰型、包衣型、吞服型等新類型。2輔料（1）稀釋劑 蔗糖、糊精和淀粉傳統(tǒng)稀釋劑缺點：蔗糖有吸濕性，糖尿病、肥胖癥、高血壓、冠心病、齲齒等患者不宜長期服用，糊精和淀粉可溶性較差。代用品（1）乳糖 易溶于水，性質穩(wěn)定，無吸濕性，與大多數藥物不起化學反應，對主藥含量測定的影響較小，是很好的稀釋劑。例：浸膏：乳糖= 8:2（2）-環(huán)糊精：糊精：乳糖 = 1:3:5（清喉消炎沖劑）。（3）甘露醇 有清涼作用（4）木糖醇 白色結晶或結晶性粉末，無臭、味涼，甜度相當于蔗糖，熱量相當于葡萄糖。適于糖尿病藥物輔料，能有效地改善肝功能，具有抗酮體作用，且能防止牙齒的酸蝕。（5）低聚糖 風味好、甜度低、耐熱耐酸穩(wěn)定性強及保濕性好產品有：-環(huán)狀糊精、赤蘚糖醇、異麥芽糖醇、異麥芽低聚糖、低聚糖果醬、雙歧糖、低聚木糖（木寡糖）等。對人體腸道內的雙歧桿菌具有增殖效果，減少有毒發(fā)酵產物及有害細菌酶的產生，抑制病原菌和腹瀉，防止便秘，利于保健。低聚異麥芽糖-雙歧桿菌增殖因子（腦白金其中成分）Ca的吸收促進劑（補鈣劑），整腸潤便作用。雙歧桿菌對嬰兒腸道感染有預防作用，用于嬰幼兒抗菌素治療后的菌群平衡，有助于抗菌素治療后消化不良的預防。低聚異麥芽糖與多種營養(yǎng)元素制成保健品低聚異麥芽糖適合替代部分蔗糖，添加到各種飲料、食品等中配制成功能性食品、飲料。雙歧糖淀粉（32）混合輔料與浸膏粉以12的比例混合制粒（例）使用含10% HPC-L的80%乙醇溶液作為粘合劑 。（劑量?。燃谆w維素鈉（CMC-Na）、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）310% PVPK30 70%醇提物顆粒時用作粘合劑、聚乙二醇（PEG）等。例如：吞服型雙黃連顆粒劑（3% PVP乙醇液）3 崩解劑 淀粉 淀粉衍生物CMS-Na可溶性淀粉 微晶纖維素（Avicel, MCC）降低顆粒的吸濕性，增加藥品穩(wěn)定性。原僅有PH101和PH102兩種規(guī)格，近年新上市的有PH103、PH105、PH301、PH302、R91和Emocel等。MCC可大幅度如：例：抗感顆粒劑的配方為浸膏粉：糊精：淀粉：MCC=5:1:2:2。泡騰崩解劑 一般是由NaHCO3和有機酸（如：枸櫞酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸等）組成的混合物，當它們遇水時即起酸堿反應產生CO2而達泡騰崩解作用。如：山楂泡騰沖劑用枸櫞酸與NaHCO3作泡騰劑，使其在水中迅速溶解。為了避免NaHCO3與酸直接接觸，增加穩(wěn)定性，可用聚乙二醇微囊包裹法將NaHCO3包裹起來。微粉硅膠可吸收水分高達39%，仍能保持毫無粘性的可流動狀態(tài)，加入沖劑可阻止結塊；羥丙基淀粉崩解性好，最適合作噴霧制粒用賦形劑；4 包合劑新型輔料，可包合揮發(fā)油及苦味成份，變液體醫(yī)藥費物為固體粉末，可降低或消除藥物的異味和苦味，減少毒副作用和刺激性，提高溶解度和穩(wěn)定性。-環(huán)糊精（-CD）（應用最多）。據報道：感冒清熱沖劑用-CD包合術改良后與藥典工藝比較：揮發(fā)油散失率較低，方法簡便，貯存性能良好；5新型甜味劑甜菊糖 甜度是蔗糖的200300倍，價格是蔗糖的30倍，有苦味或異味感（特別是超量15%時），對熱、酸、堿穩(wěn)定，安全性較好，已批準藥用。溶液制劑用量一般為0.07%。蛋白糖 即阿斯巴甜，含有天冬氨酸和苯丙氨酸的蛋白類化合物。甜度是蔗糖的180300倍，價格是蔗糖的80倍，甜味好，不耐高溫，超過120攝氏度就會被破壞，安全性好，代謝不需胰島素參與，已批準藥用。用量在0.01%0.6%。木糖醇 甜度與蔗糖相當，價格是蔗糖的67倍，味質好，安全性好，代謝不需胰島素參與。用量大，成本高。6 包衣劑 薄膜包衣技術已廣泛用于片劑，近年來也用于中藥顆粒劑，其優(yōu)點主要有：能明顯提高抗?jié)裥?；掩蓋苦味或不良口感；對胃有較強刺激性或在胃中易被破壞的藥物可包腸溶衣，制成吞服型顆粒劑，避免了藥物的副作用，并提高療效。HPMC、PEG、丙烯酸樹脂等板藍根沖劑用胃溶丙烯酸樹脂包衣后，使其服藥體積小，劑量準確且易于吞服；雙黃連顆粒用HPMC和PEG包衣后，掩蓋了苦味易于吞服，提高了穩(wěn)定性。