乙肝病毒危險度評估報告 一 乙肝病毒的致病性和感染數(shù)量 乙肝病毒屬于第 類病原微生物 中國是全世界感染乙肝病毒人數(shù)最多 的國家 全世界 3 5 億 4 億的慢性乙肝病毒攜帶者中有超過 1 3 的人在中 國 約有 9300 萬慢性乙肝病毒攜帶者 其中約有 2 3 千萬人為慢性乙肝患 者 目前 中國每年約有 50 多萬人死于慢性乙型肝炎導(dǎo)致的肝臟損害和肝癌 乙肝病毒傳染率本是很低的 從醫(yī)學(xué)角度來講 一般接觸不會感染乙肝 病毒 乙肝病毒的傳播途徑主要有血液傳播 母嬰垂直傳播 性傳播 接吻 不會傳播乙肝 以及口腔潰瘍者也不會通過飯菜傳播 普通的工作 學(xué)習與 這三種傳播途徑無關(guān) 可見 人們應(yīng)該對乙肝病原攜帶者持寬容態(tài)度 而不 是歧視 乙肝當前的主要傳染方式來自血液和母嬰傳染 承認感染乙肝病毒以后 只有 6 左右的人會慢性化 大部分人會形成抗體陽性 主動清除病毒 不留 下禍根 而科學(xué)研究表明 感染乙肝病毒的年齡和乙肝的發(fā)病及慢性化有密 切的關(guān)系 一個月大的嬰兒感染乙肝病毒后 80 以上會轉(zhuǎn)為慢性攜帶 留下 禍根 不過 目前的母嬰隔斷技術(shù)已經(jīng)可以保證有 95 以上的機會不會感染 乙肝病毒 二 乙肝病毒暴露后的處理程序 盡快到醫(yī)院處理 應(yīng)在暴露后 24 小時內(nèi) 立即抽血檢查乙肝標志物 乙肝兩對半 不必等待乙肝兩對半結(jié)果 可先注射乙肝免疫球蛋白 HBIG 根據(jù)乙肝兩對半的結(jié)果 再決定是否需要注射乙肝疫苗 如抗 HBs 陽 性 則不需要注射 檢查乙肝表面抗原 HBsAg 陽性 說明既往已感染乙肝 病毒 檢查 HBsAg 陰性 抗 HBs 陰性 則需注射乙肝疫苗 疫苗需要注射 3 次 暴露后 1 次 1 個月 6 個月再各注射 1 次 6 個月后還要抽血檢查 如 果血清中抗 HBs 陽性 說明應(yīng)急措施非常成功 不會再感染乙肝了 如果抗 體陰性 還需要重新注射乙肝疫苗 三 乙肝病毒的傳播途徑 乙肝病毒主要經(jīng)血液或注射途徑傳播 凡含有 HBV 的血液或體液 唾液 乳汁 羊水 精液 分泌物等 直接進入或通過破損的皮膚 黏膜進入體內(nèi) 而造成傳播 1 輸血傳播 輸血 血漿和各種血制品 包括丙種球蛋白等 均可傳播 乙肝 近年來對獻血員的 HBsAg 篩選制度 使輸血后乙肝的發(fā)病率明顯減少 但尚未完全杜絕 用靈敏的 RIA 或 EIA 方法檢測 HBsAg 雖可排除絕大多數(shù) 有感染的血液 但是有少數(shù) HBV DNA 陽性 而 HBsAg 陰性的血液仍可引起感 染 因血制品 如血漿制品 凝血因子等 受污染而引起爆發(fā)流行的事件仍 屢有發(fā)生 2 醫(yī)源性傳播 在乙肝的流行中 大量存在的是微量注射或接種而引起的 感染 通過注射 手術(shù) 采血 拔牙 內(nèi)鏡檢查 預(yù)防接種 針刺 文身 各醫(yī)療器具 外環(huán)境 污水 甚至工作人員的手而傳播乙肝 少至 10 的負 7 次方 10 的負 6 次方 mlHBeAg 陽性的血清 即可引起感染 醫(yī)護人員皮膚不 甚被帶有 HBeAg 陽性血液的針頭刺破后 造成感染的已有多起報道 血液透 析室 腎移植室 口腔科 腫瘤科和接觸血液的生化 血液實驗室的工作者 為高危險職業(yè) 西方國家麻醉藥癮者中 由于共用污染的注射器造成 HBV 和 HIV 的流行 3 母 嬰傳播 患急性乙肝和攜帶 HBsAg 的母親可將 HBV 傳給新生兒 尤以 后者為主要的感染類型 估計我國的慢性 HBsAg 中至少有 1 3 可能高達 40 50 是母嬰傳播而造成的 母嬰間的 HBV 傳播主要是圍產(chǎn)期感染 分娩 時經(jīng)產(chǎn)道 新生兒接觸或吸吞入含 HBV 的羊水 血或分泌物等所致 少數(shù)可 由于宮內(nèi)感染 小于 10 也可通過母乳 體液或密切接觸而傳播 凡血液 為 HBeAg 陽性 HBsAg 和 PHSA 受體高滴度者 Dane 顆粒多者 其嬰兒被感染 的機會多 可達 90 以上 反之 如抗 HBe 陽性 HBeAg 陰性 HBsAg 和 PHSA 受體低滴度或 Dane 顆粒陰性者 嬰兒被感染的機會相對的少 一般僅為 10 15 4 接觸傳播 接觸傳播也可導(dǎo)致 HBV 感染 例如家庭人員間的密切接觸 是很重要的方式 可造成家庭中 HBV 感染的積聚現(xiàn)象 其傳播機制尚不完全 清楚 日常生活中如共用牙刷 洗澡刷子 剔須刀等可引起 HBV 感染 通過 唾液傳播也受到重視 約 30 50 左右 HBV 慢性感染者唾液中可測到 HBsAg 而尿液 鼻液和汗液傳播的可能很小 通過性生活傳播的重要性根據(jù)不同情 況而定 我國夫妻間 HBV 的水平傳播幾率很低 但西方國家中男性同性戀 異性戀或宿 等的亂交行為是造成 HBV HDV HIV 流行的重要傳播方式 5 其他傳播 如通過蚊子 臭蟲和虱子等吸血昆蟲傳播 經(jīng)實驗研究證 明 HBV 在這些昆蟲體內(nèi)不會增殖 只是具有機械性攜帶作用 四 乙肝病毒在實驗室環(huán)境及人體中的穩(wěn)定性 1 乙肝病毒頑強的生命力 在病毒之中 乙肝病毒的生命力是很強大的 實驗研究證明 乙肝病毒 在外界環(huán)境中具有很強的抵抗力 通常在 37 能穩(wěn)定 60 分鐘 一般的化學(xué) 消毒劑或加熱到 60 4 小時均不能將其滅活 只有煮沸 10 分鐘或高壓蒸汽 121 消毒 10 分鐘 或加熱 65 10 小時 才有可能將其殺滅 20 儲存 20 年以上 仍具有抗原性及傳染性 表面抗原在酸堿度為 Ph 2 4 的條件下 能 保持 6 小時的穩(wěn)定性 但病毒的感染性消失 將表面抗原陽性患者的血清涂 抹于塑料貼面 鉛片 布片或紙片上 在 25 的條件下可維持 1 周 6 條 件下可維持 40 天 所以 為了避免交叉感染 乙肝病人的用品應(yīng)經(jīng)過嚴格消 毒 并且周圍人群最好接種乙肝疫苗 2 缺乏自發(fā)性病毒清除機制 人體對許多病原微生物具有自發(fā)性清除機制 可借助于免疫系統(tǒng)的強大 功能將其清除出體外 但對乙肝病毒 卻缺乏自發(fā)性清除機制 乙肝病毒可 以通過免疫耐受來影響宿主的免疫應(yīng)答 使人體與病毒長期 和平共處 故 有一種觀點認為一旦感染乙肝病毒 則終生難去 尤其是嬰兒感染后極容易 產(chǎn)生免疫耐受性 這也是嬰幼兒感染乙肝病毒極難治愈的原因 3 乙肝病毒只能抑制難以殺滅 目前 所有抗病毒藥物共同存在的主要問題是抗病毒作用弱 只能抑制 病毒 不能殺滅病毒 停藥后復(fù)發(fā)率高 耐藥性產(chǎn)生速度快 究其原因 是 因為乙肝病毒復(fù)制的原始模板為共價閉合環(huán)狀 DNA cccDNA 目前用于抗病 毒的各種藥物如干擾素 拉米夫定等只能在 cccDNA 以下的復(fù)制環(huán)節(jié)起作用 并不能直接作用于 cccDNA 表面上看乙肝病毒已經(jīng)清除 但 cccDNA 仍然留 在肝細胞內(nèi) 一旦條件許可 病毒就可以此為模板 重新大量復(fù)制 這就好 像那 離離原上草 雖然被燒去枝葉 但根還在 只要春風一吹 又紛紛冒 出芽來 所以要徹底控制 消除乙肝病毒的關(guān)鍵在于徹底清除肝細胞內(nèi)的乙 肝病毒 cccDNA 這是今后在研制新的抗乙肝病毒藥物時的努力方向 4 乙肝病毒基因與正常肝細胞基因敵我難分 乙肝病毒的持續(xù)存在是一個令醫(yī)師和患者都頭痛的問題 其原因是乙肝 病毒基因已經(jīng)與患者肝細胞中的基因發(fā)生了整合 病毒基因與肝細胞基因整 合的結(jié)果是敵我難分 使現(xiàn)有的各種抗病毒藥物對這種整合型的乙肝病毒失 去清除能力 五 乙肝病毒的實驗室操作方法 乙肝病毒基因檢查的方法主要有 熒光定量 PCR 法 競爭 PCR 法 PCR 酶聯(lián)免疫吸附法 熒光標記物法 和 PCR 酶聯(lián)化學(xué)發(fā)光等方法 這些方法各有 優(yōu)缺點 所使用的儀器設(shè)備 試劑品質(zhì)源于不同的國家和地區(qū) 設(shè)立的標準 曲線以及標準熒光等各不相同 得出的數(shù)值左右漂浮 偏差很大 得出的檢 測值范圍也不相同 乙肝病毒基因檢查的實驗室診斷主要依賴于血清特異性抗原抗體 ELISA 檢測和乙肝病毒基因 HBV DNA 檢測 ELISA 方法一直是臨床診 斷 HBV 感染的傳統(tǒng)手段 反映機體 HBV 感染的免疫狀態(tài) 而 HBV DNA 檢測則 是采用聚合酶鏈反應(yīng) PCR 技術(shù) 特異性擴增乙肝病毒基因組保守的 C 基因 區(qū)上 270bp 基因片段 以近于 2n 的指數(shù) n 為循環(huán)次數(shù) 在數(shù)小時內(nèi)可將 極微量的 HBV DNA 特定的分子片斷擴增至 1x107 1x108 倍 大大提高了 HBV 的檢出率 為臨床診斷是否為 HBV 感染提供了一種強有力的手段 六 乙肝抗體濃度指標分析 乙肝抗體是指乙肝表面抗體 乙肝抗體滴度可以理解為乙肝表面抗體的 濃度 一般乙肝抗體滴度大于 10mIU mL 就可以起到有效地保護作用 乙肝 抗體滴度小于 10mIU mL 時無法產(chǎn)生有效地保護 所以應(yīng)注意監(jiān)測乙肝抗體 滴度 當小于 10mIU mL 就需要打乙肝疫苗加強針 當乙肝痊愈后雖然多數(shù)人會出現(xiàn)乙肝抗體 但是如果乙肝轉(zhuǎn)為慢性將后 悔莫及 所以 未感染乙肝的人應(yīng)通過注射乙肝疫苗來獲得有效地乙肝抗體 滴度 才能給自己多一份保障 現(xiàn)在的乙肝疫苗基本都是基因工程疫苗 國 產(chǎn)的和進口的并沒有明顯的差異 只要常規(guī)接種同樣可以獲得有效地乙肝抗 體滴度 維持時間也大多在 10 年以上 且價格便宜 所以沒有必要非要接種 進口疫苗 一般情況下 只要乙肝抗體滴度不小于 10mIU mL 就可以維持幾年甚至 十幾年的有效抵抗力 但是還是建議沒 2 3 年左右檢測一次 以防意外情況 導(dǎo)致的乙肝抗體滴度下降 七 乙肝病毒血清標志物的臨床意義 HBsAg 抗 HBs HBeAg 抗 HBe 抗 HBc 順序依次為 9 種常見模式 1 過去和現(xiàn)在未感染過 HBV 1 30 2 既往感染未能測出抗 HBs 恢復(fù)期 HBsAg 已消失 抗 HBs 尚未發(fā) 現(xiàn) 無癥狀 HBsAg 攜帶者 5 10 3 既往感染過 HBV 急性 HBV 感染恢復(fù)期 少數(shù)樣本仍有感染性 HBV 感染已過 抗 HBV 出現(xiàn)前的窗口期 2 10 4 注射過乙肝疫苗有免疫 既往感染 假陽性 1 6 5 急性 HBV 感染后康復(fù) 0 5 5 6 急性 HBV 感染 慢性 HBV 攜帶者 傳染性弱 10 15 7 既往感染仍有免疫力 HBV 感染 恢復(fù)期 5 15 8 急性 HBV 感染趨向恢復(fù) 慢性 HBsAg 攜帶者 傳染性弱 俗稱 小三陽 5 10 9 急性或慢性乙肝感染 提示 HBV 復(fù)制 傳染強 俗稱 大三陽 30 40 16 種少見模式 10 急性 HBV 感染早期 潛伏期 慢性 HBV 攜帶者 傳染性弱 11 慢性 HBV 攜帶者易轉(zhuǎn)陰 急性 HBV 感染趨向恢復(fù) 12 急性 HBV 感染早期或慢性攜帶者 傳染性強 13 急性 HBV 感染趨向恢復(fù) 慢性攜帶者 14 亞臨床型 HBV 感染早期 不同 HBV 亞型二次感染 15 亞臨床型 HBV 感染早期 不同 HBV 亞型二次感染 16 亞臨床型或非典型性感染 八 蚊子與乙型肝炎的關(guān)系 有一種說法認為蚊子是傳播乙肝病毒的媒介 其實這種說法是不對的 1 我們知道乙肝確實經(jīng)血液傳播 但和蚊子叮咬不同 2 蚊子咬人首先向人體注入抗凝劑 就是它使我們感覺很癢 若讓蚊子 飽餐 它會連同注入的抗凝劑一同吸去 這時候人反而感覺不癢了 3 蚊子不是把它肚里已有的血注入到人體內(nèi) 4 僅僅是當蚊子剛剛吸了大三陽病人的血 而且它的吸器上沾了很多 這時候會有些傳染的可能 5 蚊子本身分泌的抗凝劑對病毒的活性有影響 所以蚊子當不了傳播乙 肝的宿主 6 為了我們的健康 假設(shè)蚊子會傳播乙肝 應(yīng)當度蚊子進行徹底的殺滅 九 從動物研究和實驗室感染報告或臨床報告中得到的信息 1 接種乙肝疫苗是預(yù)防乙肝的有效方法 也是阻斷母嬰間乙肝病毒傳播 的最佳措施 如果父母均沒有感染乙肝病毒 產(chǎn)科醫(yī)生會在寶寶出生后盡快 24 小時內(nèi) 越早越好 給寶寶接種乙肝疫苗 出院后 父母需要在寶寶 1 月齡和 6 月齡時帶寶寶到預(yù)防接種機構(gòu)再各加強接種 1 次 此方案稱為 0 1 6 方案 末次接種后 1 3 個月 可抽血檢測 HBsAb 乙肝病毒表面抗 體 水平 約 95 可產(chǎn)生這種保護性抗體 1 2 疫苗的發(fā)明與應(yīng)用為人類預(yù)防感染性疾病發(fā)揮了根本性作用 病毒性 疫苗是對抗病毒性疾病最有效的措施 由于牛痘疫苗的應(yīng)用 全世界從 1977 年以后再也沒有發(fā)現(xiàn)過天花病人 1979 年 10 月 26 日世界衛(wèi)生組織宣布全球 消滅了天花 麻疹病毒疫苗于 1954 年問世 我國自 1978 年開始實施麻疹疫 苗計劃免疫 將每兩三年發(fā)生一次大流行的麻疹基本消滅 發(fā)病率從每 10 萬 人 3500 名患者降至每 10 萬人 4 84 名 北京地區(qū)為每 10 萬人 0 48 名 麻 疹已不為年輕醫(yī)生所熟知 脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗 20 世紀五六十年代問 世 1965 年在我國廣泛應(yīng)用 此后脊髓灰質(zhì)炎疫情迅速下降 至 1995 年已 沒有野毒株的病例發(fā)生 我國已基本控制了這兩種疾病 世界衛(wèi)生組織推廣 疫苗在全球的應(yīng)用 預(yù)言人類能夠消滅這兩種疾病 2 3 曹錦艷 3 等進行了一項關(guān)于乙肝病毒 RNA 復(fù)制子疫苗與 DNA 疫苗對小 鼠免疫效率的比較的實驗 本實驗通過將所構(gòu)建的 HBV RNA 復(fù)制子疫苗和 DNA 疫苗分別免疫小鼠 檢測細胞免疫與體液免疫的效果 結(jié)果 以 pSFV 為 基礎(chǔ)構(gòu)建的疫苗載體免疫小鼠后采集的血清中抗體效價不隨免疫劑量的增加 而提高 在較低劑量免疫的時候 RNA 復(fù)制子疫苗所產(chǎn)生的抗體效價優(yōu)于 DNA 疫苗 并且 RNA 復(fù)制子疫苗在以較低劑量免疫后脾細胞 CTL 活性高于 DNA 疫 苗 說明 HBV RNA 疫苗比 DNA 疫苗表達效果更好 安全性更高 更具有應(yīng)用 前景 十 對乙肝病毒進行有效的預(yù)防或治療干預(yù) 乙型肝炎病毒性肝的治療最有效的就是抗病毒治療 另外就是以適當休 息和合理營養(yǎng)為主 根據(jù)不同病情給予適當?shù)乃幬镙o助治療 同時避免飲灑 使用肝毒性藥物及其它對肝臟不利的因素 1 休息 在病情活動期應(yīng)適當臥床休息 病情好轉(zhuǎn)后應(yīng)注意動靜結(jié)合 至靜止期 可從事輕工作 癥狀消失 肝功能恢復(fù)正常達 3 個月以上者 可恢復(fù)正常工 作 但應(yīng)避免過勞 且須定期復(fù)查 2 中藥治療 可因地制宜 采用中草藥治療或中藥方劑辯證治療 急性肝炎的治療應(yīng) 清熱利濕 芳香化濁 調(diào)氣活血 熱偏重者可用茵陳蒿湯 梔子柏皮湯加減 或龍膽草 板蘭根 金錢草 金銀花等煎服 3 營養(yǎng)應(yīng)進高蛋白飲食 熱量攝入不宜過高 以防發(fā)生脂肪肝 也不宜食過量的糖 以免導(dǎo)致糖 尿病 4 抗病毒藥物治療 干擾素 InterferonIFN 能阻止病毒在宿主肝細胞內(nèi)復(fù)制 且具有 免疫調(diào)節(jié)作用 治療劑量每日不應(yīng)低于 100 萬 U 皮下或肌注每日 1 次 亦 有隔日注射 1 次者 療程 3 6 個月 可使約 1 3 患者血清 HBV DNA 陰轉(zhuǎn) HbeAg 陽性轉(zhuǎn)為抗 Hbe 陽性 HBV DNA 聚合酶活力下降 HCV RNA 轉(zhuǎn)陰 但停 藥后部分病例以上血清指標又逆轉(zhuǎn) 早期 大劑量 長療程干擾素治療可提 高療效 副作用有發(fā)熱 低血壓 惡心 腹瀉 肌痛乏力等 可在治療初期 出現(xiàn) 亦可發(fā)生暫時性脫發(fā) 粒細胞減少 血小板減少 貧血等 但停藥后 可迅速恢復(fù) 干擾素誘導(dǎo)劑 聚肌苷酸 聚肌苷酸 聚肌胞 Peoly I C 在體內(nèi)可通 過誘生干擾素而阻斷病毒復(fù)制 但誘生干擾素的能力較低 一般用量為 2 4mg 肌注 每周 2 次 3 6 個月為一療程 亦有采用大劑量 每次 10 40 靜泳滴注 每周 2 次者 對 HbeAg 近期轉(zhuǎn)陰率似有一定作用 無副 作用 近又合成新藥 Ampligen Poly I C 12U 是一種作用較聚肌胞強大的干 擾素誘生劑 阿糖腺苷 Ara A 及單磷阿糖腺苷 Ara AMP 主要能抑制病毒的 DNA 聚合酶及核苷酸還原酶活力 從而阻斷 HBV 的復(fù)制 抗病毒作用較強但較短 暫 停藥后有反跳 Ara A 不溶于水 常用劑量為每日 10 15mg 公斤 稀釋 于葡萄液 1000ml 內(nèi) 緩慢靜脈滴注 12 小時 連用 2 8 周 副作用為發(fā)熱 不適 納差 惡心 嘔吐 腹脹 全身肌肉及關(guān)節(jié)痛 血粘板減少等 5 乙肝病毒的超氧療法 作為治療肝病的最先進方法 超氧細胞療法 由中國肝病防治基金會進行 技術(shù)攻關(guān) 經(jīng)百余名肝病專家經(jīng)反復(fù)論證 得到了全國肝病治療研討會的極 力推薦 可實現(xiàn)肝病的快速治療 成功解決肝病慢性化 易變異耐藥的世界 性難題 該療法通過世界上最先進的非玻璃放電技術(shù)產(chǎn)生三氧來誘導(dǎo) 激活 血液中的各種細胞成分 并通過血液的流動來觸發(fā)人體系列免疫應(yīng)答反應(yīng) 產(chǎn)生殺滅肝炎病毒的各種免疫細胞和抗病毒因子 從而殺滅和清除肝炎病毒 其中有很多病人應(yīng)用最新療法后僅一個療程就出現(xiàn)了病毒轉(zhuǎn)陰 最新療法總 體治療肝病康復(fù)率 98 一般患者 5 10 天能明顯見效 參考文獻 1 葛艷玲 俞蕙 新媽媽幫寶寶與乙肝病毒作戰(zhàn) POPULAR MEDICINE 2011 10 22 2 陳國民 現(xiàn)有乙肝疫苗不能消滅乙肝病毒慢性感染 SCIENCE 2003 63 5 27 29 3 曹錦艷 楊東 任林柱等 乙肝病毒 RNA 復(fù)制子疫苗與 DNA 疫苗對小鼠免 疫效率的比較 基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué) 2011 30 4 300 304