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藥物不良反應(yīng),1,一、基本概念二、藥物不良反應(yīng)的類型、原因三、藥物不良反應(yīng)的識(shí)別、監(jiān)測(cè)四、藥物不良反應(yīng)的防治原則,2,第一節(jié)、基本概念,藥物不良反應(yīng)（Adversedrugreaction，ADR):廣義：因藥引進(jìn)任何對(duì)機(jī)體不良反應(yīng)。按WHO沿用30年的定義：用于人類預(yù)防、診斷或治療疾病或改善生理功能的藥物，在正常劑量下所引起的有害的、不需要的反應(yīng)。合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)（《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》）。,ADR≠質(zhì)量事故；ADR≠醫(yī)療事故；ADR≠醫(yī)療責(zé)任,3,藥品:《中華人民共和國(guó)藥品管理法》,是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)。包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。,4,假藥:《中華人民共和國(guó)藥品管理法》,第四十八條禁止生產(chǎn)（包括配制）、銷售假藥。有下列情形之一的，為假藥：（一）藥品所含成份與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的成份不符的（二）以非藥品冒充藥品或者以他種藥品冒充此種藥品的有下列情形之一的藥品，按假藥論處（一）國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定禁止使用的（二）依照本法必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口，或者依照本法必須檢驗(yàn)而未經(jīng)檢驗(yàn)即銷售的（三）變質(zhì)的（四）被污染的（五）使用依照本法必須取得批準(zhǔn)文號(hào)而未取得批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥生產(chǎn)的（六）所標(biāo)明的適應(yīng)癥或者功能主治超出規(guī)定范圍的,5,劣藥:《中華人民共和國(guó)藥品管理法》,第四十九條禁止生產(chǎn)（包括配制）、銷售劣藥。藥品成份的含量不符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的，為劣藥。有下列情形之一的藥品，按劣藥論處：（一）未標(biāo)明有效期或者更改有效期的；（二）不注明或者更改生產(chǎn)批號(hào)的；（三）超過(guò)有效期的；（四）直接接觸藥品的包裝材料和容器未經(jīng)批準(zhǔn)的；（五）擅自添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑及輔料的（六）其他不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的。,6,一、藥物不良反應(yīng)的概況-基本概念,藥物不良事件(adversedrugevent，ADE):藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關(guān)系。藥源性疾病(druginduceddiseases,DID):當(dāng)藥物引起的不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間比較長(zhǎng)，或者發(fā)生的程度比較嚴(yán)重，造成某種疾病狀態(tài)或組織器官發(fā)生持續(xù)的功能性、器質(zhì)性損害而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征,ADR、ADE和DID區(qū)別：程度、持續(xù)時(shí)間、用法用量、因果關(guān)系,7,常見(jiàn)藥源性疾病,消化系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)血液系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)心血管系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫系統(tǒng),8,常見(jiàn)的藥源性疾病,藥源性肝病（肝實(shí)質(zhì)、間質(zhì)、膽道、靜脈系統(tǒng)、腫痛在內(nèi)）、氯丙嗪、四環(huán)素等。藥源性腎病（腎實(shí)質(zhì)、間質(zhì)）。某些抗生素。藥源性血液病——再生障礙性貧血，血小板減少，溶血性貧血等。,9,病因：口服，非甾體抗炎藥，糖皮質(zhì)激素，抗菌藥物臨床表現(xiàn)：惡心、嘔吐，炎癥反應(yīng)，潰瘍，出血，動(dòng)力異常等治療原則：預(yù)防，對(duì)癥治療藥物治療：胃粘膜保護(hù)藥抑制胃酸分泌藥物胃腸動(dòng)力藥物病例分析：阿奇霉素口服致惡心、嘔吐；化療藥物,常見(jiàn)藥源性疾病—消化系統(tǒng)之胃腸道,10,常見(jiàn)藥源性疾病—消化系統(tǒng)之肝膽胰,病因：肝臟代謝的藥物等，NSAIDs等臨床表現(xiàn)：急性肝炎：轉(zhuǎn)氨酶升高，肝區(qū)疼痛，肝功能衰竭等急性膽汁淤積：三分離現(xiàn)象脂肪肝型：肝細(xì)胞內(nèi)脂肪小滴慢性肝炎：乏力，厭食，黃疸，肝區(qū)疼痛等治療：停藥，激素對(duì)癥支持治療：休息，高能、高蛋白、維生素等病例分析：溴隱亭致肝功能損害,11,病因：抗菌藥物，抗腫瘤藥物，鎮(zhèn)靜藥，麻醉藥等臨床表現(xiàn)：精神癥狀：興奮；抑制全腦損害癥狀：青霉素腦病錐體外系癥狀：胃復(fù)安，氯丙嗪，奮乃靜等顱神經(jīng)障礙：氨基糖苷類，氯喹，奎寧；砷劑，乙胺丁醇，異煙肼周圍神經(jīng)炎：奧沙利鉑治療：停藥或減量對(duì)癥治療：休克，腦水腫，呼吸衰竭等；解毒藥物，納洛酮等營(yíng)養(yǎng)支持治療：吸氧，營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)，透析，促進(jìn)藥物代謝等病例分析：青霉素腦?。≒73）,常見(jiàn)藥源性疾病—神經(jīng)系統(tǒng),12,常見(jiàn)藥源性疾病—血液系統(tǒng),病因：損害骨髓造血干細(xì)胞；外周血細(xì)胞減少臨床表現(xiàn)：再障；粒細(xì)胞減少癥和粒缺治療：停藥；激素升白藥物：瑞白，利血生等對(duì)癥支持治療：防感染、出血、貧血等病例分析：腫瘤化療致白細(xì)胞降低,13,常見(jiàn)藥源性疾病—呼吸系統(tǒng),病因：免疫反應(yīng)，炎癥因子，肺毛細(xì)血管通透性增加等有關(guān)臨床表現(xiàn)：呼吸困難，喘憋，肺實(shí)變體征，胸片：肺炎，間質(zhì)纖維化，肺水腫表現(xiàn)治療：停藥；吸氧；激素；防治感染；其他：納洛酮對(duì)抗嗎啡致呼吸中樞抑制，新斯的明對(duì)抗氨基糖苷類致呼吸肌麻痹等病例分析：特羅凱（厄洛替尼）致肺間質(zhì)纖維化,14,常見(jiàn)藥源性疾病—心血管系統(tǒng),病因：藥物不良反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)等臨床表現(xiàn)：心律失常，心功能抑制，心肌病變等治療：停藥促進(jìn)藥物代謝，解毒或拮抗藥物；變態(tài)反應(yīng)用激素重癥搶救：嚴(yán)重心律失常，心力衰竭，高血壓危象，休克等營(yíng)養(yǎng)支持治療：臥床，營(yíng)養(yǎng)心肌，糾正水電解質(zhì)紊亂等病例分析：環(huán)丙沙星致心臟聚停,15,常見(jiàn)藥源性疾病—泌尿系統(tǒng),病因：腎臟是藥物排泄主要器官臨床表現(xiàn)：腎功能異常，急性腎功能衰竭，間質(zhì)性腎炎等治療：停藥、激素、利尿：預(yù)防腎小管堵塞病例分析：順鉑需水化利尿（預(yù)防腎損害）CTX/IFO需水化利尿、美司鈉,16,常見(jiàn)藥源性疾病—內(nèi)分泌系統(tǒng),病因：影響甲狀腺功能，胰腺功能等臨床表現(xiàn)：甲亢或甲減，血糖波動(dòng)等治療：停藥相關(guān)藥物治療激素等病例分析：胺碘酮致甲亢或甲減；腎上腺皮質(zhì)激素致血糖升高等,17,常見(jiàn)藥源性疾病—免疫系統(tǒng),病因：過(guò)敏反應(yīng)臨床表現(xiàn)：皮疹，紅斑，蕁麻疹，剝脫性皮炎等，青霉素類，磺胺類，巴比妥類，保泰松，異煙肼等治療：停藥糖皮質(zhì)激素（潑尼松），抗組胺藥（開(kāi)瑞坦，撲爾敏）對(duì)癥治療：預(yù)防感染等病例分析：頭孢唑啉致剝脫性皮炎、失明,18,非預(yù)期不良反應(yīng)（unanticipatedadversereaction)：指不良反應(yīng)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度與藥品說(shuō)明書或上市批文不一致，或者根據(jù)藥物的特性無(wú)法預(yù)料的不良反應(yīng)。,一、藥物不良反應(yīng)的概況-基本概念,19,一、藥物不良反應(yīng)的概況-基本概念,嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件(seriousadverseevent，SAE):①引起死亡②對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘③對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷④致畸、致癌、致出生缺陷⑤導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)嚴(yán)重不良事件發(fā)生后24h內(nèi)向有關(guān)部門報(bào)告,20,一、藥物不良反應(yīng)的概況-基本概念,藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)：對(duì)上市藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制。藥物警戒（Pharmacovigilance）：發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、認(rèn)識(shí)和預(yù)防藥品不良作用或其他任何與藥物相關(guān)問(wèn)題的科學(xué)和活動(dòng)。,新的藥品不良反應(yīng)：藥品說(shuō)明書中未載明的不良反應(yīng)。,21,藥品不良反應(yīng)為什么不可預(yù)言,藥品不良反應(yīng)的誘發(fā)因素有非藥品因素及藥品因素兩類。前者包括年齡、性別、遺傳、感應(yīng)性、疾病等；后者包括藥品的毒副作用、藥品的相互作用以及賦形劑的影響等。因此，同一藥品的不良反應(yīng)，在不同年齡、不同性別、不同種族、不同感應(yīng)性、不同適應(yīng)癥、不同共存疾病的病人中可能表現(xiàn)不盡相同，再加上藥物及其制劑中賦形劑的影響，問(wèn)題更為復(fù)雜，這就是藥品不良反應(yīng)不可預(yù)言的原因。,22,一、藥物不良反應(yīng)的概況-危害,1.“海豹肢畸形”：沙利度胺該藥在17個(gè)國(guó)家共引起海豹肢畸形患兒一萬(wàn)多人。2.含汞藥物與肢端疼痛?。?939-1948年僅英國(guó)死于含汞藥物中毒的兒童585人。3.三苯乙醇與白內(nèi)障：幾十萬(wàn)服藥人中發(fā)生白內(nèi)障的約有1000多人。,23,藥物不良反應(yīng)監(jiān)察歷史發(fā)展：,20世紀(jì)60年代西方國(guó)家發(fā)生沙利度胺事件澳大利亞、意大利、英國(guó)、美國(guó)等西方國(guó)家率先建立了醫(yī)藥人員自愿報(bào)告藥物不良反應(yīng)制度。全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國(guó)際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國(guó)的ADRs報(bào)告，還定期通報(bào)藥物安全信息。,24,震驚世界的化學(xué)藥物中毒“反應(yīng)停(thalidomide)事件”,,25,“反應(yīng)停”致海豹肢畸形兒事件,1953年，瑞士Ciba藥廠（現(xiàn)瑞士諾華的前身之一）首次合成了一種名為thalidomide(沙利多胺，“反應(yīng)?！保┑乃幬?。ThisdrugwasmarketedbytheGermanyfirmChemieGrnenthalasasafealternativetobarbituratehypnotics,especiallyforpregnantwomenonOctober1st,1957.,26,反應(yīng)停便成了“孕婦的理想選擇”（當(dāng)時(shí)的廣告用語(yǔ)），在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫(yī)生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐。到1959年，僅在聯(lián)邦德國(guó)就有近100萬(wàn)人服用過(guò)反應(yīng)停，反應(yīng)停的每月銷量達(dá)到了1噸的水平。在聯(lián)邦德國(guó)的某些州，患者甚至不需要醫(yī)生處方就能購(gòu)買到反應(yīng)停。,27,但是在美國(guó)，因?yàn)橛袌?bào)道稱，猴子在懷孕的第23到31天內(nèi)服用反應(yīng)停會(huì)導(dǎo)致胎兒的出生缺陷，美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）的評(píng)審專家(DrFrancesKelsey)極力反對(duì)將反應(yīng)停引入美國(guó)市場(chǎng)。最終，F(xiàn)DA沒(méi)有批準(zhǔn)此種藥物在美國(guó)的臨床使用，而是要求研究人員對(duì)其進(jìn)行更深入的臨床研究（后來(lái)的事實(shí)證明，這是一項(xiàng)多么明智的決定?。?28,副作用逐漸浮出水面,1956年12月25日，世界上第一例因母親在懷孕期間服用反應(yīng)停而導(dǎo)致耳朵畸形的嬰兒就出生了，但當(dāng)時(shí)并未引起人們足夠的注意）。1960年，在德國(guó)卡塞爾舉行的一次全國(guó)小兒科會(huì)議上，有人報(bào)道了兩例奇怪的新生兒畸形病例，但沒(méi)人加以注意。,29,,聯(lián)邦德國(guó)漢堡大學(xué)的遺傳學(xué)家蘭茲博士根據(jù)自己的臨床觀察于1961年11月16日通過(guò)電話向ChemieGruenenthal公司提出警告，提醒他們反應(yīng)停可能具有致畸胎性。最后，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)越來(lái)越多類似的臨床報(bào)告，ChemieGruenenthal公司不得不于1961年11月底將反應(yīng)停從聯(lián)邦德國(guó)市場(chǎng)上召回。,30,但此舉為時(shí)已晚，人們此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了1萬(wàn)到1-2萬(wàn)名因母親服用反應(yīng)停而導(dǎo)致出生缺陷的嬰兒！據(jù)估計(jì)前西德有10000多名病例英國(guó)有8000余例日本有1000余例加拿大200多例,31,32,,生態(tài)學(xué)研究,33,然而早在1965年，一位以色列醫(yī)生在嘗試把反應(yīng)停當(dāng)作安眠藥治療6名患麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑（為患麻風(fēng)病后生長(zhǎng)于患者皮膚的一種疼痛劇烈的結(jié)節(jié)，是機(jī)體對(duì)麻風(fēng)桿菌產(chǎn)生的一種過(guò)度的免疫反應(yīng)）而長(zhǎng)期失眠的麻風(fēng)病患者時(shí)意外地發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停可以有效地減輕患者的皮膚癥狀。而在此之前，醫(yī)學(xué)界雖然找到了可以有效地殺滅麻風(fēng)桿菌的藥物，但一直沒(méi)有找到緩解麻風(fēng)患者此種過(guò)度的免疫反應(yīng)的方法。,34,,經(jīng)過(guò)大量謹(jǐn)慎而客觀的臨床實(shí)驗(yàn)觀察，科學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停對(duì)結(jié)核、紅斑狼瘡、艾滋病導(dǎo)致的極度虛弱和卡波濟(jì)肉瘤、骨髓移植時(shí)發(fā)生的移植物抗宿主病以及多發(fā)性骨髓瘤等多種疾病都有一定的療效。人們對(duì)反應(yīng)停的認(rèn)識(shí)開(kāi)始發(fā)生了變化。,35,,美國(guó)FDA一直未批準(zhǔn)反應(yīng)停的臨床應(yīng)用。為此，各國(guó)科學(xué)家以及美國(guó)國(guó)內(nèi)反應(yīng)停生產(chǎn)廠家塞爾基因公司進(jìn)行了不懈的努力。終于，在1998年7月16日，美國(guó)FDA在醫(yī)學(xué)界的強(qiáng)烈要求及大量臨床實(shí)驗(yàn)的有力支持下，批準(zhǔn)將反應(yīng)停用于治療麻風(fēng)病的皮膚損害。,36,一、藥物不良反應(yīng)的概況-危害,4.氨基比林與白細(xì)胞減少癥:1931-1934年僅美國(guó)死于氨基比林引起白細(xì)胞減少癥的就有1981人，歐洲死亡200余人。5.孕激素與女嬰外生殖器男性化：1939-1950在美國(guó)發(fā)現(xiàn)這樣的病人達(dá)600多人。6.己烯雌酚與少女陰道癌：至1972年美國(guó)收集到91名8-25歲的陰道癌患者，其中49名患者的母親在懷孕期間肯定服用過(guò)己烯雌酚。,37,7.替馬沙星事件：截至1992年6月，F(xiàn)DA收到318例不良反應(yīng)病例，包括溶血性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血、急性腎衰、肝損傷、低血糖等。8.拜斯亭事件：1997年上市，1999年進(jìn)入中國(guó)，2001年8月從全球市場(chǎng)撤出。全球共收到52例拜斯亭產(chǎn)生橫紋肌溶解所致的死亡報(bào)告。,一、藥物不良反應(yīng)的概況-危害,38,9.四咪唑致遲發(fā)性腦病，引起腦炎2萬(wàn)多例（1986年）。10.上世紀(jì)90年代統(tǒng)計(jì),我國(guó)由于藥物致聾，致啞兒童達(dá)180余萬(wàn)人，藥物致耳聾占60%,約100萬(wàn)人，并以每年2－4萬(wàn)人的速度遞增。11.龍膽瀉肝丸導(dǎo)致腎損害12.欣弗事件13.齊二藥事件,一、藥物不良反應(yīng)的概況-危害,39,2006年5月上旬，廣東中山大學(xué)附屬醫(yī)院發(fā)生肝病患者用藥中毒事件。該藥品來(lái)自于齊齊哈爾第二制藥有限公司，經(jīng)查明，該公司生產(chǎn)環(huán)節(jié)存在明顯漏洞，GMP認(rèn)證為假藥事件的發(fā)生埋下隱患；藥品監(jiān)管部門只顧市場(chǎng)準(zhǔn)入環(huán)節(jié)，而未加強(qiáng)后續(xù)監(jiān)管，也不利于將管理混亂的廠商淘汰出局?！傲辆姿刈⑸湟骸痹谂R床上，一般用于急性膽囊炎、慢性膽囊炎發(fā)作、其他膽道疾病并發(fā)急性感染及慢性淺表性胃炎、慢性淺表性萎縮性胃炎等疾病的治療。,40,2006年8月。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局今天召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)，通報(bào)欣弗藥品不良事件調(diào)查結(jié)果：安徽華源生物藥業(yè)有限公司違反規(guī)定生產(chǎn)，是導(dǎo)致這起不良事件的主要原因。目前，注射欣弗死亡的有11人：黑龍江、陜西、湖南各2人，內(nèi)蒙、遼寧、河北、湖北、四川各1人。,41,康泰克-曾經(jīng)穩(wěn)坐感冒藥市場(chǎng)頭把交椅，市場(chǎng)份額占到40%，2000年11月16日，國(guó)家藥品監(jiān)督和管理局發(fā)布的一則《關(guān)于暫停使用和銷售含苯丙醇胺的藥品制劑的通知》，宣布暫停銷售含有PPA（苯丙醇胺）的15種藥品，康泰克（復(fù)方鹽酸苯丙醇胺緩釋膠囊）正含有這種成分。,康泰克事件,PPA結(jié)構(gòu)式,42,新康泰克中替代PPA的鹽酸偽麻黃堿是一種在全球和中國(guó)都廣泛使用的鼻粘膜減充血?jiǎng)苡行б种聘忻耙鸬谋遣堪Y狀?；瘜W(xué)名稱為[S-（1R，2R）]-a-1[1-(甲氨基)乙基]-苯甲醇鹽酸鹽。,43,歷史事件的啟示,1.提高臨床前研究水平，完善相關(guān)資料2.加強(qiáng)藥品上市前的嚴(yán)格審查3.加強(qiáng)藥品上市后的再評(píng)價(jià),44,一、藥物不良反應(yīng)的概況-監(jiān)測(cè)工作的發(fā)展,1968年：WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作試驗(yàn)計(jì)劃1970年：WHO藥物監(jiān)測(cè)中心成立1983年：《藥品毒副反應(yīng)報(bào)告制度》（《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告制度》）1989年：衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心成立1998年：中國(guó)成為WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃成員國(guó)1999年：SFDA和衛(wèi)生部聯(lián)合頒布《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法（試行）》（2004年新頒布）2001年：《藥品管理法》第71條：國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度,45,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的意義,1.防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演2.彌補(bǔ)藥品上市前研究的不足,為上市后再評(píng)價(jià)提供服務(wù)3.促進(jìn)臨床合理用藥4.為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)5.促進(jìn)新藥的研制開(kāi)發(fā),46,分類,分類依據(jù),,第二節(jié)、藥物不良反應(yīng)的類型和原因,47,48,2020/5/20,（量變型異常）A型不良反應(yīng),48,A型與B型藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn),49,50,Paracelsus:16世紀(jì)初，瑞士醫(yī)生:批判了古希臘醫(yī)生Galen惡液質(zhì)唯心學(xué)說(shuō)，結(jié)束了醫(yī)學(xué)史上1500余年的黑暗時(shí)代。早在15世紀(jì)就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，所有的物質(zhì)，到達(dá)某一劑量，就有毒性。,50,ModernRenditionofParacelsus,Paracelsus(1493-1541),“Thedosemakesthepoison,butdifferentlyforgeneticallydifferentindividuals.”,51,二、A型藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生原因,1.藥動(dòng)學(xué)改變藥物吸收：藥物及制劑，胃腸道功能，首關(guān)消除，藥-藥或藥-食相互作用藥物分布：血流量，藥物脂溶性，結(jié)合血漿蛋白或組織成分藥物代謝：代謝酶基因差異；酶誘導(dǎo)或酶抑制作用藥物排泄：腎小球?yàn)V過(guò)率；競(jìng)爭(zhēng)性腎小管分泌2.藥效學(xué)改變靶器官敏感性增強(qiáng)：普萘洛爾，氨基糖苷類，諾乙雄龍,,52,B型藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生原因,(一)藥物異常性：藥物有效成分分解，藥物的添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦形劑以及化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)所引起的作用。(二)病人異常性1．特異質(zhì)反應(yīng)：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥2．變態(tài)反應(yīng)：過(guò)敏體質(zhì),53,A型ADR、B型ADR：機(jī)體方面因素:種族、民族、性別、年齡、個(gè)體差異、病理狀態(tài)等,54,第三節(jié)、藥物不良反應(yīng)的識(shí)別和監(jiān)測(cè),55,藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)定依據(jù)和評(píng)定方法,一、藥物不良反應(yīng)的識(shí)別這種不良事件(adverseevent)是否發(fā)生在被懷疑的藥物應(yīng)用之后(時(shí)序性)；以前對(duì)這種反應(yīng)是否有結(jié)論性的報(bào)告。在停止使用被懷疑的藥物(撤藥試驗(yàn)，dis-challenge)，不良反應(yīng)獲得改善。再次使用被懷疑的藥物后(包括皮試，re-challenge)這種不良反應(yīng)又發(fā)生(激惹現(xiàn)象)符合藥物的藥理作用特征，并可排除藥物以外的因素造成的可能性。,56,是否有藥物以外的可疑因素引起這種反應(yīng)。在應(yīng)用安慰劑后，這種反應(yīng)是否仍然發(fā)生。是否從血液或其他體液內(nèi)檢測(cè)到了可引起毒性的藥物濃度。當(dāng)劑量增加或降低時(shí)，反應(yīng)是否也隨之加重或改善。以前病人是否對(duì)該藥物或相似藥物有相同的反應(yīng)。反應(yīng)是否被任何客觀證據(jù)證實(shí)。,診斷藥物不良反應(yīng)的主要依據(jù),57,58,不良反應(yīng)的可能度(degreeofprobability),在確定藥物和不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系時(shí)通常根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類：,2020/5/20,58,59,符合“肯定(definite)”的標(biāo)準(zhǔn),用藥后符合合理的時(shí)間順序；從體液或組織內(nèi)測(cè)得的藥物濃度獲得證實(shí)；符合被懷疑藥物的反應(yīng)特點(diǎn)；停止用藥即可改善，或者再次用藥又發(fā)生；不能由病人的疾病所解釋。,2020/5/20,59,60,符合“很可能(probable)”的標(biāo)準(zhǔn),在藥物應(yīng)用之后有一個(gè)合理的時(shí)間順序；符合藥物已知的反應(yīng)特點(diǎn)；經(jīng)停藥證實(shí)，但未經(jīng)再給藥證實(shí)；病人的疾病不能解釋。,2020/5/20,60,61,符合“可能(possible)”的標(biāo)準(zhǔn),有合理的時(shí)間順序；可能符合，也可能不符合已知的反應(yīng)方式；可以由患者的臨床表現(xiàn)或已知的藥物反應(yīng)特征解釋。,2020/5/20,61,62,符合“可疑(doubtful)”的標(biāo)準(zhǔn),反應(yīng)很可能是由被懷疑藥物以外的其他因素引起。,2020/5/20,62,63,藥品上市前安全性試驗(yàn)研究的局限性病例有限研究時(shí)間有限觀察期短試驗(yàn)對(duì)象選擇范圍有限(不包括特殊用藥人群)用藥條件控制嚴(yán)格(患有某些疾病不得參試)研究目的單純(僅限于試驗(yàn)規(guī)定的內(nèi)容)因此，加強(qiáng)藥品上市后的監(jiān)測(cè)有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)各種不良反應(yīng)，特別是嚴(yán)重的和罕見(jiàn)的不良反應(yīng)。,2020/5/20,二、藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和報(bào)告,63,新藥：上市五年以內(nèi)的藥品（包括進(jìn)口不足五年的藥品）老藥：即五年以上的藥品，報(bào)告新的、嚴(yán)重的、罕見(jiàn)的不良反應(yīng)。,ADR報(bào)告的范圍：,64,ADR的報(bào)告時(shí)限,一般藥品不良反應(yīng)病例逐級(jí)、定期報(bào)告，應(yīng)在發(fā)現(xiàn)之日起三個(gè)月內(nèi)完成上報(bào)工作新的或嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)病例應(yīng)于發(fā)現(xiàn)之日起15日內(nèi)報(bào)告死亡病例立即報(bào)告,65,藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的方法,自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem）為最簡(jiǎn)單的方法，也是目前最重要的監(jiān)測(cè)方法。醫(yī)務(wù)人員將發(fā)現(xiàn)ADR向有關(guān)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)報(bào)告、向廠方報(bào)告或通過(guò)文獻(xiàn)雜志報(bào)道。醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(intensivehospitalmonitoring)我國(guó)初期采用過(guò)。在一定時(shí)間、一定范圍內(nèi)對(duì)某一醫(yī)院或某一地區(qū)所發(fā)生ADR詳細(xì)記錄病例對(duì)照研究(case-controlstudies)列隊(duì)研究(cohortstudies)記錄聯(lián)結(jié)(recordlinkage處方事件監(jiān)測(cè)(prescriptioneventmonitoring,PEM)主要英國(guó)實(shí)行，發(fā)現(xiàn)所有與處方藥物有關(guān)的癥狀,66,自愿呈報(bào)系統(tǒng),由于列隊(duì)研究和病例對(duì)照研究的缺陷，自愿呈報(bào)系統(tǒng)可有效地提出藥物引起不良反應(yīng)的早期信號(hào)；是查出少見(jiàn)和罕見(jiàn)的、長(zhǎng)期用藥引起的、延遲出現(xiàn)的不良反應(yīng)以及藥物相互作用的唯一可行方法。,67,列隊(duì)研究,常用和有效的藥物流行病學(xué)方法，有回顧性和前瞻性研究?jī)煞N。回顧性研究用來(lái)分析、確定藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)、各種不良反應(yīng)的發(fā)生率、促進(jìn)不良反應(yīng)發(fā)生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持續(xù)隨訪病人而能收集到全部資料。列隊(duì)研究不能發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的不良反應(yīng)。,68,病例對(duì)照研究,病例對(duì)照研究是在懷疑某種不良事件是藥物的不良反應(yīng)時(shí)，在有這種反應(yīng)的病人和沒(méi)有這種反應(yīng)的病人中比較被懷疑藥物的應(yīng)用情況。病例對(duì)照研究可發(fā)現(xiàn)藥物引起罕見(jiàn)不良事件。己烯雌酚引起女兒陰道腺癌；反應(yīng)停引起“海豹肢畸形(phocomelia)”嬰兒,69,70,不良反應(yīng)藥物發(fā)現(xiàn)方法眼粘膜與皮膚綜合征普拉洛爾自發(fā)呈報(bào)血栓栓塞口服避孕藥病例對(duì)照研究腎病解熱鎮(zhèn)痛藥自發(fā)呈報(bào)乳酸酸中毒苯乙雙胍列隊(duì)研究哮喘引起的死亡擬交感氣霧劑病例對(duì)照研究亞急性脊髓視神經(jīng)病氯碘羥喹自發(fā)呈報(bào)女兒發(fā)生陰道癌己烯雌酚病例對(duì)照研究再生障礙性貧血氯霉素自發(fā)呈報(bào)黃疸氟烷自發(fā)呈報(bào)腹膜后纖維變性美西麥角列隊(duì)研究,,,,自反應(yīng)停事件后發(fā)現(xiàn)的重要藥物不良反應(yīng),2020/5/20,70,報(bào)表反面,報(bào)表正面,報(bào)表式樣,71,新報(bào)表式樣,72,舊表式樣,73,表頭,74,編號(hào)一欄，由省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)填寫，按以下排列方式（表格右上角）：,省市縣（區(qū)）單位年代流水號(hào)□□□□□□□□□□□□□□□□□□□注：省(自治區(qū)、直轄市)、市(地區(qū))、縣(區(qū))編碼按中華人民共和國(guó)行政區(qū)劃代碼填寫。單位編碼第一位如下填寫：醫(yī)療機(jī)構(gòu)1、軍隊(duì)醫(yī)院2、計(jì)生機(jī)構(gòu)3、生產(chǎn)企業(yè)4、經(jīng)營(yíng)企業(yè)5個(gè)人報(bào)告單位編碼一欄填寫6000,75,表格前部,在表格相應(yīng)的方框中，應(yīng)填入√。,76,表格后部,77,國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng),78,網(wǎng)絡(luò)版,79,第四節(jié)藥物不良反應(yīng)的預(yù)防原則,1.患者因素：提高用藥依從性2.醫(yī)生因素：詳細(xì)了解病史資料個(gè)體化給藥聯(lián)合用藥密切觀察,80,藥物不良反應(yīng)的治療原則,1.停藥或減量：A型，B型2.采取有效的救治措施：減少藥物吸收：皮下或皮內(nèi)注射；口服藥物加速藥物排泄：利尿；改變尿液PH；人工透析使用解救藥物：解救藥物對(duì)癥支持治療過(guò)敏反應(yīng)的解救：過(guò)敏性休克,81,,,thanks!,82,