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藥物不良反應(yīng)和臨床試驗,中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床流行病教研室,第一節(jié)概述,在與疾病長期斗爭的過程中，藥物的兩重性早已為人類所認(rèn)知，藥物有治療疾病，減輕病人的痛苦，保障人們健康的一面，也有引起機體組織器官功能性或器質(zhì)性損害，出現(xiàn)不良反應(yīng)的一面。,國外實例,1935，二硝基酚——白內(nèi)障1950，孕期服用過孕激素——外生殖器男性化50年代初，氯霉素——再生障礙性貧血1961，反應(yīng)?！昂１毙律鷥?970，乙烯雌酚——宮頸、陰道透明細(xì)胞腺癌70年代中期，心得寧引起眼—皮膚—粘膜綜合癥,國內(nèi)實例,我國由于藥品監(jiān)測起步較晚，藥物不良反應(yīng)事件統(tǒng)計并不完全1990年統(tǒng)計資料，聾啞兒180余萬人，藥物所致占60％，約100余萬人，并以2～4萬人／年的速度遞增；引起這種不可逆耳聾的藥物中當(dāng)屬慶大霉素、鏈霉素等藥物最為突出。,概念,藥物不良反應(yīng)（AdverseDrugReactions，ADR）：在常規(guī)用藥量的前提下，因藥物或藥物相互作用所發(fā)生的與防治目的無關(guān)的有害反應(yīng)。世界衛(wèi)生組織（WHO）定義：在預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機能過程中，給予正常的藥物劑量時出現(xiàn)的任何有害的和與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。,藥物不良反應(yīng)的具體范圍包括：,藥品主管部門在藥物的審批標(biāo)簽上未標(biāo)明的反應(yīng)。所有危及生命、致殘直至喪失勞動能力或死亡的不良反應(yīng)；新藥投產(chǎn)使用后所發(fā)生的各種不良反應(yīng)；疑為藥品所致的畸形、突變、癌變；各種類型的過敏反應(yīng)；非麻醉藥品產(chǎn)生的依賴性；疑為藥品間的相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)；其它一切意外的不良反應(yīng)。誤用和濫用藥物以及服藥自殺所造成的后果均不屬于藥物不良反應(yīng)。,第二節(jié)藥物不良反應(yīng)分類,按現(xiàn)代藥理學(xué)知識分為兩種類型，即根據(jù)藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)與藥理作用的關(guān)系，可分為：A型藥物不良反應(yīng)B型藥物不良反應(yīng),A型藥物不良反應(yīng)又稱量變型不良反應(yīng),主要是因為藥物的藥理作用增強所致。它的特點包括：與藥物用量有關(guān)，有劑量依賴性，反應(yīng)的發(fā)生率高，但死亡率低，可以預(yù)測。包括:副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等。發(fā)生的原因往往是因臨床用藥不合理所致;若能堅持合理用藥原則，可以降低或完全避免此型不良反應(yīng)。,藥物的副作用,是指藥物按正常劑量服用時所出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的其他作用。是由于藥物的藥理效應(yīng)選擇性低，作用較廣而引起的，一般較輕微，且多數(shù)是可以恢復(fù)的機體功能性變化。是在常用劑量下發(fā)生的，一般不太嚴(yán)重，可以預(yù)知，卻難以避免。例如，阿托品——治療胃腸平滑肌痙攣引起的腹痛，將會引起口干、心悸、便秘、視力模糊、眼內(nèi)壓增高等副作用,毒性作用,是指由藥物所引起的比較嚴(yán)重的機體功能紊亂或組織病理變化。因藥而異，那些藥理作用較強，治療劑量與中毒劑量較接近的藥物往往容易引起毒性反應(yīng)；因人而異，一般來說病人的個體差異、病理狀態(tài)或合用其他藥物引起敏感性增強容易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。多在用藥劑量過大或長期用藥積蓄過多時出現(xiàn)，少數(shù)人可由于對藥物過于敏感，或者肝、腎功能不正常，在常規(guī)治療劑量范圍就會出現(xiàn)毒性反應(yīng)。毒性反應(yīng)又分急性和慢性毒性兩種。,后遺效應(yīng),是指停藥后機體血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。遺留的時間有長有短。服用巴比妥類藥物后，次晨的宿醉現(xiàn)象比較短暫；長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，由于其對垂體前葉的負(fù)反饋作用而引起腎上腺皮質(zhì)萎縮，且一旦停藥，易導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能低下，往往數(shù)月內(nèi)難以恢復(fù)。有一些藥物還可能引起難以恢復(fù)的器質(zhì)性損害，氨基糖甙類抗生素、奎寧和大劑量的呋塞米等引起的聽力喪失等也屬后遺反應(yīng)。,繼發(fā)反應(yīng),繼發(fā)反應(yīng)不是藥物本身的藥理作用，而是藥物作用所誘發(fā)的反應(yīng)應(yīng)用某些抗菌藥物引起菌群失調(diào)、二重感染等。往往病情和預(yù)后都比較嚴(yán)重，多需作緊急處理。,B型藥物不良反應(yīng)又稱質(zhì)變型不良反應(yīng),與正常藥理作用完全無關(guān)的異常反應(yīng)。反應(yīng)的發(fā)生與劑量無關(guān)，但是對同一敏感個體來說藥物的量與反應(yīng)強度相關(guān)，特點包括：一般很難預(yù)測，發(fā)生率低，但死亡率高。又包括藥物異常性和病人異常性兩種。藥物異常性是指藥物本身的異常所造成的不良反應(yīng)。在藥物研究階段的常規(guī)毒理學(xué)試驗中難以發(fā)現(xiàn)，如變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)等。,變態(tài)反應(yīng),又稱之為過敏反應(yīng)，是致敏病人對某種藥物的病理性的免疫反應(yīng)。常見于過敏體質(zhì)的病人，臨床表現(xiàn)各不相同，反應(yīng)性質(zhì)與藥理效應(yīng)無關(guān)，用藥理拮抗藥解救無效。發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的嚴(yán)重程度差異很大，也與劑量無關(guān),特異質(zhì)反應(yīng),有些人服用某些藥物后能出現(xiàn)一些與藥物本身藥理作用無關(guān)的反應(yīng)，這種反應(yīng)和一般人群的反應(yīng)是不同的，其中大多數(shù)是由于個體生化機制異常所致，如乙酚化酶缺乏者服用肼屈嗪時，有時能出現(xiàn)代謝障礙，可引起全身紅斑狼瘡綜合征。有些人紅細(xì)胞中缺乏葡萄糖—6—磷酸脫氫酶，體內(nèi)還原型谷胱甘肽不足，服用具有氧化作用的藥物如伯氨喹、阿斯匹林、非那西丁、磺胺類、維生素K等時，均可引起溶血反應(yīng)。,第三節(jié)藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因,由于藥物的種類繁多，用藥的途徑和方法不同，又存在個體差異，致使引起藥物不良反應(yīng)的原因非常復(fù)雜。藥物方面的原因機體方面的原因,藥物方面的原因,藥物的理化性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)口服藥物的脂溶性越強，在胃腸道越容易吸收，在短時間內(nèi)易達(dá)到較高濃度，容易產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。藥物的劑量、劑型和給藥途徑用藥量過大，易發(fā)生中毒反應(yīng)，甚至死亡。如口服阿斯匹林的劑量每天為600mg～889mg時，耳聾發(fā)生率達(dá)0.1％，當(dāng)劑量為900mg～1199mg發(fā)生率可達(dá)4.5％。同種藥物可因劑型不同，而產(chǎn)生不同的副作用。如沙丁胺醇?xì)忪F劑用于治療支氣管哮喘，僅需要0.1mg～0.2mg（即噴吸1—2次），而片劑需每日口服6mg～12mg，兩者相比前者劑量小，無首過效應(yīng)，副作用明顯減少。,連續(xù)用藥的時間同一劑量服用安體舒通，l至8周內(nèi)未發(fā)現(xiàn)男性乳房增大；服藥24周后，男性乳房增大的發(fā)生率為66％。藥物的質(zhì)量問題同一種藥物，可因采用不同的生產(chǎn)工藝和所使用的原輔料不同或產(chǎn)生去除雜質(zhì)的程度不同，而影響其不良反應(yīng)的發(fā)生率。如氨芐青霉素中的蛋白質(zhì)是發(fā)生藥疹的主要原因；藥物的相互作用某些藥物可通過影響另一些藥物的吸收、分布、代謝、排泄以及與血漿蛋白結(jié)合等機制，而產(chǎn)生不良的相互作用，使不良反應(yīng)的發(fā)生率增高。據(jù)國內(nèi)報道，當(dāng)聯(lián)合用藥2～3種時，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.8％～2.71％；4～6種時為3.88％～6.41％；7～10種時為7.29％～8.26％。,機體方面的原因,種族差異有色人種與白色人種之間對藥物敏感程度明顯不一致；甲基多巴誘發(fā)的溶血性貧血，高加索人服用此藥后，進(jìn)行抗球蛋白試驗，其陽性者可達(dá)15％;而中國人和非州人服藥后均不發(fā)生陽性反應(yīng)；抗血吸蟲藥物甲硫蒽酮，在黑人中很少引起肝臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，而在其他的種族較易引起不良反應(yīng)。,性別據(jù)Hurtwitz報告，男性藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率為7.3％（50／682），女性為14.2%（68／478）；如保泰松和氯霉素導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥，表現(xiàn)為女性的發(fā)生率為男性的3倍；患慢性氣喘癥的病人服用阿斯匹林誘發(fā)過敏反應(yīng)，男性占39％，女性占61％；在藥物性皮炎中，男性發(fā)病者多于女性，其比約為3：2。,年齡老年人、兒童對藥物的反應(yīng)與成年人不同，老年人由于臟器功能退化，排泄藥物慢，藥物的半衰期長，并且老年人的血漿蛋白低，血漿中游離藥物增加，因而藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，據(jù)統(tǒng)計60歲以下者的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.30％（42／667），而60歲以上的人為15.4％（76／493）。嬰幼兒也同樣由于臟器功能發(fā)育不健全，代謝和排泄藥物能力緩慢，自然對藥物的敏感性也高，同樣易發(fā)生不良反應(yīng)。血型據(jù)報道，女性口服避孕藥可引起血栓癥，其中A型血的婦女中出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率比O型血的婦女高。,用藥者的病理狀態(tài)病理狀態(tài)能影響機體各項功能，因而也影響藥物的作用，例如：腹瀉時，口服藥物吸收差，作用就減小。當(dāng)患者有肝臟疾病時，由于血中血漿蛋白含量減少，導(dǎo)致游離藥物的血藥濃度升高易引起不良反應(yīng)。腎病患者由于常容易產(chǎn)生低蛋白血癥，可使血中游離的藥物濃度增加，引起藥物的不良反應(yīng)，同時患有腎臟疾病的人，由于機體脂肪的貯存量減少，也容易使血藥濃度增加而引起一些不良反應(yīng)。,飲酒和食品對藥物不良反應(yīng)的影響乙醇是許多藥物代謝酶的誘導(dǎo)劑，可能會降低某些藥物的療效，同時少量飲酒可使消化道血管擴張，增加藥物的吸收，從而引起一些不良反應(yīng)。脂肪含量高的食物能增加機體對脂溶性藥物的吸收。維生素B缺乏時，可加重異煙肼對神經(jīng)系統(tǒng)的損害。對缺乏煙酸飼養(yǎng)的動物，當(dāng)用硫噴妥鈉麻醉時，作用增強。個體差異300名男子服用水楊酸鈉，約2／3的人在總量達(dá)6.5～13.0g時出現(xiàn)不良反應(yīng)，少數(shù)人在3.25g時就出現(xiàn)，有的人在總量達(dá)30.0g時才出現(xiàn)，引起反應(yīng)的劑量在不同個體中相差近10倍。,第四節(jié)藥物不良反應(yīng)的研究方法,藥物不良反應(yīng)的研究方法主要包括描述性研究分析性研究試驗性研究系統(tǒng)綜述,描述性研究,橫斷面研究、生態(tài)學(xué)研究、個案報告等橫斷面研究（cross-sectionalstudy）又稱現(xiàn)況研究，是在某人群某時點上描述該人群的藥物暴露狀況及與相關(guān)事件的關(guān)系。主要特點是利用大的樣本優(yōu)勢并根據(jù)事件發(fā)生的頻率提示某種可能性，為進(jìn)一步的研究奠定基礎(chǔ)。如：研究某種藥物發(fā)生不良反應(yīng)的狀況、抗菌素濫用情況的調(diào)查等。,表2門診老年高血壓患者服用降壓藥物的常見不良反應(yīng),生態(tài)學(xué)研究（ecologicalstudy）又稱相關(guān)性研究（correlationstudy），它是以人群組為單位收集和分析資料，以進(jìn)行某種疾病的發(fā)生與用藥的關(guān)系判定。這種研究方法主要用于藥物副作用的研究。分為生態(tài)比較研究和生態(tài)趨勢研究。個案報告臨床醫(yī)生在日常醫(yī)療工作中，如果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用某種藥物出現(xiàn)了以往沒有報道的藥物不良反應(yīng)，如果確定該反應(yīng)確實由該藥物引起，可以以個案報告的形式寫成論文報給醫(yī)學(xué)期刊，如果不良反應(yīng)較為罕見或者較為嚴(yán)重，應(yīng)盡快上報。,分析性研究,病例對照研究（case-controlstudy）回顧性研究，其基本思想是將病例組（或不良反應(yīng)組）的既往暴露于某種可疑藥物的暴露率與對照組的暴露率進(jìn)行比較。若病例組的暴露率高于對照組且有統(tǒng)計學(xué)意義，則說明該種藥物可能與這種疾病或不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)。反映兩者間聯(lián)系強度的指標(biāo)為OR值。,在病例對照研究中可以用1∶1配對，也可用1∶2、1∶3、1∶4配比。在病例數(shù)發(fā)生較少的情況下，可以加大對照的數(shù)目以增加研究的效力。如：陰道腺癌與乙烯雌酚的關(guān)系研究就是用1∶4的配比來完成的。,表3病人與配對對照部分資料摘要,優(yōu)點：所需的樣本量小、省時間、費用小。在一些情況下，它是ADR研究的唯一可行的方法。缺點：容易產(chǎn)生偏倚(bias)。病例對照研究用于藥物不良反應(yīng)時，由于往往不易收集到病例，一般來講對照的數(shù)量往往大于病例數(shù)，配比研究用得較多；在設(shè)計時要特別考慮特征偏倚。,隊列研究（cohortstudy）是在描述性研究或病例對照研究的基礎(chǔ)上，對發(fā)現(xiàn)的可疑病因作進(jìn)一步驗證。是按暴露與否將人群分為兩組，前瞻觀察一段時間，確定各自的發(fā)生率，計算預(yù)定發(fā)生的某種結(jié)局的相對危險度及特異危險度。隊列研究適用于某個人群較普遍地暴露于某種藥物的研究。前瞻性隊列研究應(yīng)用的較多。,表5母親服用反應(yīng)停與胎兒出現(xiàn)肢體畸形的前瞻性隊列研究,母親服用反應(yīng)停者其胎兒發(fā)生肢體短缺的相對危險度為175，特異危險度為41.76%,優(yōu)點：是可以計算暴露組和非暴露組的率，從而可計算相對危險度、歸因危險度，并能直接估計因果間的聯(lián)系強度，所得結(jié)果比較可靠，產(chǎn)生的偏倚相對較小。缺點：工作任務(wù)繁重，設(shè)計工作要求嚴(yán)密，投入量大，花費時間長。注意：設(shè)計時，首先要考慮隨訪觀察期，確定是固定隨訪時間，還是彈性隨訪時間，兩者相比后者有一定的靈活性；二要仔細(xì)判斷結(jié)局，并且不應(yīng)該干擾患者的生活及其自身的用藥或治療方法；三是要注意可能產(chǎn)生的偏倚。,隨著學(xué)科彼此間的交融、滲透，出于實際研究工作的需要，衍生了多種改進(jìn)的混合型研究設(shè)計，或稱多階段復(fù)合設(shè)計研究。病例隊列研究（Case－cohortstudies）巢式病例對照研究（nestedcase-controlstudies）病例一病例研究(case-onlystudy)用于藥物不良反應(yīng)研究，對以往傳統(tǒng)的分析性研究是一個補充，其結(jié)果分析更為可靠，但是設(shè)計、計算過程較為復(fù)雜。,病例交叉設(shè)計（case-crossoverdesign）該方法主要用于研究短暫暴露對罕見疾病發(fā)生的作用。基本思想是比較相同研究對象在急性事件發(fā)生前一段時間的暴露情況與未發(fā)生事件的某段時間內(nèi)的暴露情況，即如果藥物使用與某種藥物相關(guān)事件相關(guān)聯(lián)，那么，在事件發(fā)生前一段時間內(nèi)暴露的發(fā)生頻率應(yīng)該比較遠(yuǎn)的時間內(nèi)更頻繁。如：急性心肌梗死之前病人服用了某種藥物，急性心梗的發(fā)生是否與該種藥物有關(guān)的研究；另外交通事故、意外傷害等，藥物與事件之間究竟有無關(guān)系，均可用此設(shè)計加以研究。,試驗性研究,主要用來評價藥物的治療作用，預(yù)防作用，藥物的安全性及副作用臨床試驗研究社區(qū)試驗研究現(xiàn)場干預(yù)試驗,臨床試驗研究（clinicaltrial）代表方法是隨機對照試驗（randomizedcontroltrial，RCT）。需要嚴(yán)格的設(shè)計，其中研究對象要有良好的代表性，緊密的合作性，診斷標(biāo)準(zhǔn)的可靠統(tǒng)一性。樣本大小要適宜，既可以在藥物上市前應(yīng)用，也可以在藥物上市后應(yīng)用。而且特別適用于長期使用的藥物對慢性疾病療效的評價。典范事例：乙酰水楊酸預(yù)防心肌梗塞的效果，輕度高血壓治療意義的評價，多因素干預(yù)試驗等。注意倫理學(xué)的問題,社區(qū)試驗研究（communitytrial）以個體為單位的臨床試驗不同，社區(qū)試驗是在人群中進(jìn)行，多以無病或來到醫(yī)院就診的人為研究對象如：在人群中應(yīng)用阿斯匹林預(yù)防心肌梗死的試驗、應(yīng)用維生素C預(yù)防流感的試驗等等，它既可以評價藥物的作用又可以評價藥物的安全性。社區(qū)試驗需要的樣本量較大，隨訪的難度增加，研究對象的依從性可能較差，失訪率高等現(xiàn)象，使質(zhì)量可能受到不同程度的影響。,現(xiàn)場干預(yù)試驗（interventionstudy）多用于藥物不良反應(yīng)的研究，是人為施加某種因素，對因素變化前后進(jìn)行比較，以證明不良反應(yīng)是否存在。胎兒肢體畸形事件初步證明是由于反應(yīng)停引起后，西德政府下令禁止出售此藥，經(jīng)觀察此后畸形兒的數(shù)量下降,系統(tǒng)綜述（systematicreview或overview）和Meta分析,目前的藥物不良反應(yīng)資料以散在的個案報告居多，即使是分析性或試驗性的臨床試驗研究，獨立性的研究也受到樣本量的限制，而且質(zhì)量難以保證，所觀測的ADR發(fā)生率不適合外推至更加廣大、多樣的人群。,系統(tǒng)綜述針對某一具體的臨床問題系統(tǒng)全面地收集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的相關(guān)的臨床研究文章，用統(tǒng)一的科學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量好的文獻(xiàn)，用統(tǒng)計方法進(jìn)行綜合，得到定量的結(jié)果，并加以說明，得出可靠的結(jié)論。,以住院患者的藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為例，最低的保守估計是1.2%，最高可達(dá)24.1%以上1998年Lazaro等人從4個數(shù)據(jù)庫中搜索出1966－1996年間公開發(fā)表的報道住院患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的153篇文獻(xiàn)，從中篩選出符合條件的39項研究，嚴(yán)重ADR的總發(fā)生率為6.7%（95%CI，5.2%～8.2%），致命的ADRs總發(fā)生率為0.32％（95%CI，0.232%～0.41%）。,結(jié)果建立在眾多單項研究之上，優(yōu)點:研究樣本足夠大；患者呈多樣性，比單項研究的患者總體更具有代表性；針對可能產(chǎn)生的各種偏倚，采取了有效的控制手段。局限性:原始文獻(xiàn)的結(jié)果之間存在矛盾沖突，就不適合運用系統(tǒng)性綜述法歸并這類數(shù)據(jù)。,第五節(jié)藥物不良反應(yīng)的評估,藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機制受到許多因素的影響，有時極為復(fù)雜，需要認(rèn)真仔細(xì)評估做出判斷。由臨床醫(yī)師、臨床藥師、護理及各科臨床專家，運用各學(xué)科知識綜合分析判斷，評估因果關(guān)系或進(jìn)行流行病學(xué)研究以及驗證藥物不良反應(yīng)。,藥物不良反應(yīng)評價原則,開始用藥的時間與可疑不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間有無合理的先后關(guān)系;可疑的不良反應(yīng)是否符合該藥品已知的不良反應(yīng)類型;所懷疑的不良反應(yīng)能否用患者的病理狀況、并用藥、并用療法或曾用療法的影響來解釋;停藥或降低劑量后，可疑不良反應(yīng)是否消失或減輕;再次接觸同樣藥物后是否重新出現(xiàn)同樣反應(yīng)。,藥物不良反應(yīng)的分級判定,說明：+表示肯定答案表示難以肯定或否定－表示否定答案?表示情況不同,肯定有關(guān),如果一個臨床事件或?qū)嶒炇覚z查的異常結(jié)果與服用藥物有合理的時相關(guān)系;不能用疾病本身或同時服用的化學(xué)物質(zhì)解釋;停止藥物(去激發(fā))后有合理的臨床反應(yīng);并且確實是一個藥理學(xué)可以解釋的臨床事件;那么就應(yīng)當(dāng)認(rèn)為該事件與服用藥物肯定有關(guān)，必要時可使用再激發(fā)試驗予以證實。,很可能有關(guān),如果一個臨床事件或?qū)嶒炇覚z查的異常結(jié)果與服用藥物有合理的時相關(guān)系;不能用疾病本身或同時服用的化學(xué)物質(zhì)解釋;停止藥物(去激發(fā))后有合理的臨床反應(yīng);那么就應(yīng)當(dāng)認(rèn)為該事件與服用藥物很可能有關(guān)，即使沒有再激發(fā)試驗也能作出該項判斷。,可能有關(guān),如果一個臨床事件或?qū)嶒炇覚z查的異常結(jié)果與服用藥物有合理的時相關(guān)系;但是也可能用疾病本身或同時服用的其他藥物解釋;那么仍然可以認(rèn)為該事件與服用藥物可能有關(guān);該項判斷標(biāo)準(zhǔn)可能缺乏停止藥物(去激發(fā))后臨床反應(yīng)的證據(jù)，或不清楚是否做過相關(guān)的去激發(fā)試驗。,可疑：系指患者用藥事實雖然明確，但導(dǎo)致不良事件的非藥物因素大于藥物因素，只有在機緣巧合的情況下，藥物才成為導(dǎo)致該不良反應(yīng)的主要原因。不可能：如果一個臨床事件或?qū)嶒炇覚z查的異常結(jié)果與服用藥物之間不能通過時相關(guān)系判斷因果聯(lián)系;并且可能用疾病本身或同時服用的其他藥物合理解釋;那么可以認(rèn)為該事件與服用藥物不可能有關(guān)。此推論一般用在排除藥物是臨床不良事件的原因似乎更為合理的情況。,第六節(jié)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測,藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的意義：動物與人在許多方面都存在著較大的種屬差異；病例數(shù)太少，不足以監(jiān)測少見的ADR；臨床試驗的目的太簡單，往往把注意力集中于療效的證實，對安全性方面注意不夠；臨床試驗分析對象太集中于中年人，往往并不包括兒童和老年人；對病人的用藥條件控制太嚴(yán)，在臨床試驗期間盡量避免合并用藥或合并其它療法；臨床試驗的觀察時間太短，不足以觀察蓄積作用和潛伏期長的ADR。,1970年世界衛(wèi)生組織在日內(nèi)瓦設(shè)立了WHO藥物監(jiān)測中心，1997年更名為烏普沙拉監(jiān)測中心（簡稱UMC）。截止2002年世界上已有76個國家參加了WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃，其中正式成員國有70個，非正式成員國有6個，中國于1998年成為該計劃的正式成員國。迄今為止，包括我國在內(nèi)的許多國家都明確規(guī)定，監(jiān)測藥物療效并及時向藥品監(jiān)督管理部門報告藥物不良反應(yīng)是所有醫(yī)療衛(wèi)生工作者的責(zé)任。,藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的方法,自愿性報告系統(tǒng)：正式報告系統(tǒng)：“黃卡系統(tǒng)”（yellowcardsystem）。非正式報告系統(tǒng)：特點是資料來源可靠，結(jié)論可信，但從不良反應(yīng)發(fā)生后到正式報告的時間較長優(yōu)點：對新藥及老藥都可以進(jìn)行監(jiān)測；覆蓋面大；不常用的藥物、不常見的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)察；藥物不良反應(yīng)的機理研究提供線索。缺點：報告中存有一定的隨意性；報告中不知道每種藥品的實際用藥人數(shù)，因而無法計算藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率,特定時期內(nèi)的強化監(jiān)測報告：指在一定時間（數(shù)年、數(shù)月）、一定范圍（一個地區(qū)或幾個地區(qū)的幾個醫(yī)院或幾個病房）內(nèi)根據(jù)研究的目的毫無遺漏地詳細(xì)記錄全部藥物和藥物不良反應(yīng)發(fā)生的情況。優(yōu)點：記錄可靠、病例多、易隨訪，而且可以計算出藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。缺點：耗資多，受醫(yī)院規(guī)模、用藥特點、疾病種類等因素的限制而代表性較差。,自動化記錄聯(lián)結(jié)：自動化記錄聯(lián)結(jié)是利用計算機將個人的有關(guān)資料（一般狀況）及診斷、用藥種類和名稱、劑量、不良反應(yīng)聯(lián)結(jié)起來，通過分析來揭示藥物與疾病間的關(guān)系。這種方法目前在計算機應(yīng)用較廣泛的美國、英國等國家已被采用。,藥物不良反應(yīng)的報告,程序醫(yī)療預(yù)防保健機構(gòu)的上報程序醫(yī)師、護師、藥師填寫藥物不良反應(yīng)報告表，按規(guī)定時間向所在省、自治區(qū)、直轄市藥物不良反應(yīng)監(jiān)測專業(yè)機構(gòu)報告。制藥企業(yè)和藥品經(jīng)營企業(yè)的上報程序企業(yè)的藥品安全監(jiān)測機構(gòu)隨時收集產(chǎn)品的不良反應(yīng)，按規(guī)定的時間向所在省、自治區(qū)、直轄市藥物不良反應(yīng)監(jiān)測專業(yè)機構(gòu)報告。,報告的范圍和要求上市5年以內(nèi)的藥品和列為國家重點監(jiān)測的藥品，需報告該藥品引起的所有的可疑不良反應(yīng)，包括進(jìn)口不足5年的藥品。上市5年以上的藥品主要報告該藥品的嚴(yán)重、罕見或新的不良反應(yīng)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)是指造成器官功能損害，導(dǎo)致住院治療或延長住院時間的反應(yīng)，以及發(fā)生致畸。致癌、致殘、致死、出生缺陷等嚴(yán)重后果的反應(yīng)。,報告時限藥物不良反應(yīng)報告集中后評價國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測專業(yè)機構(gòu)需及時對嚴(yán)重、罕見或新的藥物不良反應(yīng)病例報告進(jìn)行調(diào)查核實或組織藥物不良反應(yīng)專家咨詢委員會進(jìn)行分析、評價，向國家藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部報告。其他藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況以統(tǒng)計資料形式按季度報告。國家藥品監(jiān)督管理局不定期通報藥物不良反應(yīng)監(jiān)測情況，公布藥品再評價結(jié)果。未經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局公布的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測統(tǒng)計的資料，各級藥物不良反應(yīng)監(jiān)測專業(yè)機構(gòu)和個人均不得向國內(nèi)外機構(gòu)、組織、學(xué)術(shù)團體或個人提供和引用。,第七節(jié)新藥的臨床試驗評價,新藥臨床試驗的分期Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。Ⅱ期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。Ⅲ期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵循隨機對照原則，進(jìn)一步評價有效性、安全性。IV期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見不良反應(yīng)）。,新藥臨床試驗的特點,新藥的臨床試驗必須符合《赫爾辛基宣言》和國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會頒布的人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大限度受益和盡可能避免損害。人既具有生物性又具有社會性，受試對象的主觀因素、心理作用、精神狀態(tài)是導(dǎo)致試驗結(jié)果產(chǎn)生偏性的主要原因。臨床試驗中有更多的外來因素難以控制，特別是研究對象的同質(zhì)性、依從性等。臨床試驗中研究者不能完全支配病人的行為，只能對病人提出一些要求，以避免干擾試驗的行為。,新藥臨床試驗設(shè)計,臨床試驗方案（Protocol）是指導(dǎo)所有參與臨床試驗的研究者如何啟動和實施臨床試驗的研究計劃書，也是試驗結(jié)束后進(jìn)行資料統(tǒng)計分析的重要依據(jù)。研究者和統(tǒng)計學(xué)家根據(jù)試驗方案擬定病例報告表（casereportform，CRF）統(tǒng)計學(xué)家根據(jù)試驗方案和病例報告表擬定統(tǒng)計分析計劃書（statisticalanalysisplan）試驗方案、病例報告表和統(tǒng)計分析計劃是臨床試驗設(shè)計的三個核心文件,臨床試驗中受試對象的選擇新藥臨床試驗的受試對象應(yīng)具有同質(zhì)性。臨床試驗中必須明確規(guī)定受試對象的適應(yīng)證，并統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，還要嚴(yán)格規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)（inclusioncriteria）與排除標(biāo)準(zhǔn)（exclusioncriteria），其目的除確保研究對象的同質(zhì)性外，倫理上充分考慮受試對象的安全，受試對象如果是孕產(chǎn)婦，還要考慮到胎兒或哺乳期嬰兒的安全性。新藥的Ⅰ期臨床試驗受試者一般是正常人，有時也可以是病人。Ⅱ，Ⅲ，IV期臨床試驗的受試者均必須為病人。,受試者權(quán)益與安全性保障我國GCP規(guī)定凡參加臨床試驗的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)成立倫理委員會（ethiccommittee）。參加臨床試驗的研究單位必須是國家藥品臨床研究基地新藥的申辦者（sponsor）應(yīng)與研究者共同迅速研究和處理所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，采取必要措施受試者均應(yīng)知情同意,臨床試驗中對照組的設(shè)置,臨床試驗中對照組的設(shè)置原則上應(yīng)遵循“對等、同步、專設(shè)”的原則安慰劑對照；空白對照；陽性藥物對照；劑量－反應(yīng)對照；外部對照。,研究指標(biāo),臨床試驗中的指標(biāo)有療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)；療效指標(biāo)又分主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)；研究指標(biāo)有客觀指標(biāo)和主觀指標(biāo)之分。試驗設(shè)計中應(yīng)盡可能選取客觀指標(biāo)。,樣本含量,我國《新藥審批辦法》中規(guī)定，I期臨床試驗中參加試驗的試驗組人數(shù)不少于20例，Ⅱ期臨床試驗中試驗組與對照組的病人數(shù)不少于100對，Ⅲ期臨床試驗中試驗組病人數(shù)不少于300例，IV期臨床試驗中試驗組人數(shù)不少于2000例。多中心臨床試驗中，各中心試驗組的病例數(shù)應(yīng)不少于20例，各中心試驗組與對照組的病例數(shù)的比例應(yīng)與試驗組與對照組的總病例數(shù)的比例相同。對于避孕藥，Ⅱ期臨床試驗應(yīng)完成不少于100對6個月經(jīng)周期的隨機對照研究；Ⅲ期臨床試驗中試驗組應(yīng)完成不少于1000例12個月經(jīng)周期的觀察。,新藥臨床試驗中常用的研究設(shè)計方法,平行組設(shè)計；交叉設(shè)計；析因設(shè)計；成組序貫試驗設(shè)計,雙盲臨床試驗,設(shè)盲：雙盲（doubleblind）、單盲（singleblind）、非盲（openlabel）揭盲規(guī)定：雙盲臨床試驗中，如果試驗組與對照組的設(shè)計例數(shù)相等，則一般采用兩次揭盲法。兩次揭盲均應(yīng)有藥品監(jiān)督管理局行政人員的監(jiān)督。第一次揭盲，只列出每個病例所屬處理組別的文件（A組或B組）而并不標(biāo)明A、B兩組哪一個為試驗組，當(dāng)統(tǒng)計分析結(jié)束，進(jìn)行第二次揭盲，即A、B兩組中哪一個組別為試驗藥。,多中心臨床試驗,優(yōu)點多中心臨床試驗由多位研究者合作，并在多個醫(yī)療單位完成，能集思廣益，提高了試驗設(shè)計、試驗的執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性?？梢栽谳^短的時間內(nèi)招募到足夠的病例,質(zhì)量控制（qualitycontrol）試驗前必須共同擬定一個試驗方案，各中心必須嚴(yán)格遵循。由于多中心試驗的研究計劃、管理、試驗的執(zhí)行都比單中心試驗復(fù)雜，故要求各分中心應(yīng)充分合作。對各分中心的測量儀器進(jìn)行校驗，對分中心有關(guān)工作人員事先應(yīng)充分培訓(xùn)。療程較長的試驗，試驗中期還需增加培訓(xùn)，以維護各中心的一致性。制定統(tǒng)一的病例報告表，統(tǒng)一各觀察指標(biāo)的測量方法、量化標(biāo)準(zhǔn)，CRF中的記錄應(yīng)便于計算機錄入和統(tǒng)計分析。多中心試驗涉及工作人員較多，即使事前作了嚴(yán)格培訓(xùn)。,新藥臨床試驗的數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析,全分析集（fullanalysisset）根據(jù)意向性分析（intention－to－treat，ITT）的基本原則，主要分析應(yīng)包括所有經(jīng)隨機化分組的受試者。符合方案集（PerProtocol，PP），亦稱為“合格病例”或“可評價病例”樣本。它是全分析集的一個子集，這些受試者對方案更具依從性，即至少接受2／3以上療程的治療，用藥量為規(guī)定的80％－120％，主要觀察指標(biāo)不缺失，基本沒有違背試驗方案等。安全性評價數(shù)據(jù)集（safetyset）所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。在完成上述各個步驟后，數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)已具備了供統(tǒng)計分析的條件，生物統(tǒng)計人員可以完成統(tǒng)計分析（略）,