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口服避孕藥的臨床應(yīng)用,,口服避孕藥（COC）的發(fā)展,1933年：全球第1個單一孕激素口服避孕藥（Proluton）問世1960年：全球第1個復(fù)方口服避孕藥(Enovid)在美國問世1961年：Anorlar在德國上市此后：COC的品種日漸增加并在全球應(yīng)用,20世紀(jì)最重要的發(fā)明之一控制生育方法的新突破(成功率最高)，解決了當(dāng)時人口過多的情況保護(hù)女性生殖健康，也是女性自己選擇生育權(quán)的體現(xiàn)對H-P-O-U的再認(rèn)識,,對COC的評價(jià),口服避孕藥的應(yīng)用現(xiàn)狀,女性絕育術(shù)19％IUD13％口服避孕藥使用率發(fā)達(dá)國家：22.5%發(fā)展中國家：11.2%國際上約10億婦女使用過COC中國和印度應(yīng)用COC比例少,我國COC的應(yīng)用現(xiàn)狀,2003年統(tǒng)計(jì)：中國婦女服用COC僅占各種避孕方法的2.3%；以采用長效避孕措施為主,避孕藥的主要成分與機(jī)理COC的安全性評價(jià)OC的健康益處新一代COC---COC在臨床中的應(yīng)用,主要內(nèi)容,第一部分,避孕藥的主要成分與作用機(jī)理,甾體避孕藥,主要成分：雌激素與孕激素制劑－單藥與復(fù)方－長效、短效、速效－口服、針劑、緩釋劑（皮下埋植、陰道環(huán)）,乙炔雌二醇（炔雌醇，EE）,是目前COC中最常用的雌激素成分，劑量20-35?g/d，其活性是雌二醇的10-39倍；在口服避孕藥中的主要作用是維持內(nèi)膜，防止突破性出血；不與SHBG結(jié)合，但明顯刺激肝臟合成SHBG；,乙炔雌二醇（炔雌醇，EE）,升高HDL、TG；低劑量時，F(xiàn)SH分泌不受影響，僅協(xié)同孕激素抑制LH；EE>50?g/d，抑制FSH、LH分泌；EE>50?g/d，F(xiàn)IB、凝血酶原等增加，AT-III減少，故高劑量COC可能導(dǎo)致血栓問題。,第一代含量：≥50微克第二代含量：30-35微克第三代含量：20-30微克,口服避孕藥中EE含量,COC中孕激素的發(fā)展,,第一代孕激素：炔諾酮甲地孕酮第二代孕激素：左旋18甲基炔諾酮左炔諾孕酮（LNG）特居樂-左炔諾孕酮炔雌醇(3相片)為首個獲準(zhǔn)OTC的進(jìn)口三相COC,,COC中孕激素的發(fā)展,第三代孕激素：媽富隆(地索高諾酮150微克、炔雌醇30微克)敏定偶(孕二烯酮75微克、炔雌醇30微克)美欣樂(地索高諾酮150微克、炔雌醇20微克)含全新孕激素結(jié)構(gòu)屈螺酮的COC優(yōu)思明(屈螺酮3毫克、炔雌醇30微克)Yaz(巳在國外應(yīng)用)(屈螺酮3毫克、炔雌醇20微克),COC中孕激素的發(fā)展,第三代孕激素：達(dá)英-35：醋酸環(huán)丙孕酮來源于17α羥孕酮，與炔諾酮等來源于19-去甲睪酮的結(jié)構(gòu)不同。是目前唯一具有治療高雄激素血癥的COC。達(dá)英-35具有可靠的避孕效果。且因其獨(dú)特的多環(huán)節(jié)抗雄激素作用，可顯著改善PCOS患者的多毛、座瘡等癥狀。,COC中孕激素的作用,協(xié)同雌激素對HPO軸的抑制，從而抑制排卵；單一孕激素抑制內(nèi)源性E2對LH的正反饋，故可抑制排卵；探親片、事后片或低劑量單一孕激素抑制黃體發(fā)育，進(jìn)而抑制孕酮合成；對抗E2對宮頸黏液的作用，使其分泌量少且高度粘稠；抑制子宮內(nèi)膜增殖，長時間單一使用孕激素可導(dǎo)致內(nèi)膜變薄、間質(zhì)致密、腺體稀疏，表現(xiàn)為閉經(jīng)或不規(guī)則出血雌、孕激素共同作用，影響輸卵管功能。,,低劑量雌激素：30微克或20微克/日高選擇性孕激素（第三代）：去氧孕烯、孕二烯酮、炔諾肟酯,新型口服避孕藥的成分,第二部分,COC的安全性評價(jià),正確看待婦科腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),影響乳腺癌的不同危險(xiǎn)因素,OC與乳腺癌的關(guān)系研究結(jié)果,全世界范圍內(nèi)眾多流行病學(xué)家和癌癥調(diào)查員組成協(xié)作組，試圖闡明使用口服避孕藥與乳腺癌的關(guān)系；重新分析了26個國家的54項(xiàng)研究資料，包括53,297名乳腺癌患者和100,239名健康婦女；服用過COC的婦女在乳腺癌患者（41％）和健康婦女（40％）中所占的比例非常接近。,Lancet.1996;347:1713,OC與乳腺癌的關(guān)系研究結(jié)果,參考文獻(xiàn):AmericanCancerSociety,1997:8-9Contraception1996;54:1S-106S,COC對乳腺癌的發(fā)生率沒有影響乳腺癌發(fā)生的可能性與服用COC時間長短無關(guān)有乳腺癌家族史服用COC與乳腺癌危險(xiǎn)增加無相關(guān)性年輕時開始服用COC與乳腺癌增加無相關(guān)性使用過COC發(fā)生乳腺癌的相對風(fēng)險(xiǎn)幾乎沒有意義：RR=1.07,參考文獻(xiàn):CollaborativeGrouponHormonalFactorsinBreastCancerContacept54:1S,1996Pollyetal.TheNewEnglandJournalofMedicine2002,COC與宮頸癌,每年宮頸癌大約有500萬新發(fā)病例，其中80%來自發(fā)展中國家。90％以上的宮頸癌與HPV感染有關(guān)。COC并不增加HPV感染的發(fā)生率。美國等發(fā)達(dá)國家COC的使用比例約30-40％，約80－90％女性服用過COC，宮頸癌發(fā)生率呈逐年下降趨勢。,SaludPublicaMex.1997Jul-Aug;39(4):274-82.JAmAcadNursePract.2004Oct;16(10):455-61,宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)因素,,相對風(fēng)險(xiǎn),HPV16/18,患性傳播疾病,4-5個性伴侶,分娩>3次,未作宮頸涂片,盆腔炎,吸煙>10,居住都市,初次性生活3次,SilinsIetal.GynecolOncol.2004;93:484-92CavalcantiSMetal.JInfect.2000;40:80BrintonLAetal.GynecolOncol.1993;51:301,----------------------------------------------------,心血管及代謝方面,COC與動脈疾病,參考文獻(xiàn):IPPFMedicalBulletin1994;29(4)Contraception1996;54:125-129,卒中：低劑量COC對缺血性和出血性卒中的發(fā)生率升高不明顯心梗：-低劑量COC、無高血壓、不吸煙的婦女其心梗的發(fā)生率不增加；-高選擇性孕激素的COC可能降低冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（特別是急性心梗),,COC對凝血功能的影響,1960年報(bào)道避孕劑（與雌激素有關(guān)）增加血栓性疾病的危險(xiǎn)性使血小板凝聚增加凝血因子增加新一代COC對凝血因子和纖溶因子具有弱的、炔雌醇依賴性的影響雌激素含量的減少明顯降低了COC使用者血栓并發(fā)癥的危險(xiǎn)多發(fā)生于有血栓形成傾向患者對中、重度吸煙者長期可有促凝血作用,總膽固醇不變甘油三脂升高LDL-C不變或降低HDL-C不變或升高新一代COC對血脂不產(chǎn)生負(fù)面影響，主要表現(xiàn)在不降低血HDL-C的濃度,OC對血脂的影響,對糖代謝的影響,未觀察到新一代COC對空腹血糖或胰島素濃度的影響服藥后的血糖和胰島素增高，其AUC輕微增加、不變或降低,COC對子代的影響,COC對子代的遺傳效應(yīng),COC為外源性激素，理論上可直接作用于胚胎，引起染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目的改變，或造成胎兒生長發(fā)育的異常國外對70余種避孕藥、孕激素及其代謝產(chǎn)物的動物致畸研究發(fā)現(xiàn)，約10種藥對試驗(yàn)動物有致畸作用。但其應(yīng)用劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過現(xiàn)用的口服、注射或埋植避孕藥所含劑量。國內(nèi)外專家已達(dá)成共識，即短效COC不致畸，停藥后即可考慮妊娠，不必等待6個月,第三部分口服避孕藥的健康益處,經(jīng)典的健康益處,痛經(jīng)和月經(jīng)過多宮外孕卵巢囊腫良性乳腺疾病子宮內(nèi)膜癌卵巢癌,COC的健康益處,發(fā)病率：我國36.06%(1988)，瑞典72%(1982)與年齡密切相關(guān)：16~18歲占82%初潮早、經(jīng)期長、經(jīng)量多者痛經(jīng)重；治療：水楊酸類、前列腺素合成酶抑制劑、COCCOC可使痛經(jīng)的發(fā)生率降低60％,痛經(jīng),COC改善原發(fā)痛經(jīng)的機(jī)理,抑制原有的雌、孕激素水平抑制排卵，減少由于孕激素刺激子宮內(nèi)膜產(chǎn)生前列腺素；通過減少經(jīng)量降低經(jīng)血中的前列腺素水平。,www.contraceptiononline.org,◆減少PG合成,◆連用3～6周期，停藥后復(fù)發(fā),COC的健康益處,發(fā)病率逐年上升約占妊娠的2％（美國，1992年108,800例宮外孕）妊娠前半期首要的死亡原因下一次宮外孕的危險(xiǎn)增加8倍2/3的婦女將發(fā)生繼發(fā)不孕◆COC可使宮外孕下降,宮外孕,COC的健康益處,發(fā)生率隨COC使用時間增加而逐漸降低第一次足月妊娠前使用COC，有效降低良性乳腺疾病的危險(xiǎn)(P=0.002)妊娠前用COC1-48個月，下降40%,乳腺良性疾病,功能性卵巢囊腫,導(dǎo)致15-34歲婦女入院和手術(shù)常見原因；COC可使功能性卵巢囊腫發(fā)生率下降48%。牛津大學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果：黃體囊腫下降78％濾泡囊腫下降40％良性囊腫：每10萬婦女中有38名需接受切除手術(shù)；服用COC者，每10萬人中僅有3名需要手術(shù)治療。,COC治療功能性卵巢囊腫的機(jī)理,抑制下丘腦、垂體的功能卵巢功能低下囊腫縮小、消失保持規(guī)律的“月經(jīng)”3－6周期無效停用,COC非避孕益處,流行病學(xué)證實(shí)COC使子宮內(nèi)膜癌危險(xiǎn)降低50%在US：1998年有36,000人診斷為子宮內(nèi)膜癌使用COC一年后開始出現(xiàn)保護(hù)作用隨時間延長保護(hù)作用得以加強(qiáng)停藥后仍有保護(hù)作用,COC非避孕益處,子宮內(nèi)膜癌,1977年開始注意到對卵巢有保護(hù)作用有10個研究確認(rèn)可以減少50%以上英國的研究對4600婦女進(jìn)行25年隨訪，用COC者卵巢癌危險(xiǎn)減少5倍卵巢癌高危人群：未產(chǎn)婦女有卵巢癌家族史BRCA1基因突變,參考文獻(xiàn)：StanfordJL.Oralcontraceptivesandneoplasiaoftheovaries.Contraception1991;43:543-56,,COC非避孕益處,卵巢癌,近期發(fā)現(xiàn)的COC非避孕益處,治療痤瘡預(yù)防骨質(zhì)疏松,第三代孕激素,達(dá)英-35：醋酸環(huán)丙孕酮來源于17α羥孕酮，與炔諾酮等來源于19-去甲睪酮的結(jié)構(gòu)不同。是目前唯一具有治療高雄激素血癥的COC。達(dá)英-35具有可靠的避孕效果。且因其獨(dú)特的多環(huán)節(jié)抗雄激素作用，可顯著改善PCOS患者的多毛、座瘡等癥狀。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HO,OH,C?CH,Ethinylestradiol.EE乙炔雌二醇0.035mg,+,O,,CL,,,CH2,CH3,CH3,C=O,CH3,O-C-CH3,,,O,Cyproteroneacetate醋酸環(huán)丙孕酮CPA（2mg）,,CH3,,,達(dá)英-35的成分及化學(xué)結(jié)構(gòu),常見避孕藥的孕激素成份,達(dá)英-35的孕激素為孕酮衍生物，不同于睪酮衍生物類孕激素,WangSuzhen,PracticalOb27:392-402,達(dá)英-35對皮脂溢的療效,,AydinlikS,etal.Long-termtherapyofsignsofandrogenisationwithalow-dosedantiandrogen-oestrogencombination.ClinTrialsJ1990;27:392-402,恢復(fù)正常的比例(%所有病人)第3周期第6周期第12周期第36周期皮膚油膩42.873.487.4100頭發(fā)油膩40.668.683.8100頭屑36.755.178.795.9,,,,達(dá)英-35對多毛癥的療效,,,平均多毛癥狀評分,平均改變（治療前與療程后）,,PrelevicGM,PuzigacaZ,Balint-PericLA.EffectsofanoralcontraceptivecontainingCPA(Diane-35)onthesymptoms,hormoneprofile,andovarianvolumeofhirsutewomenwithPCOS.AnnNewYorkAcadSci1993;687:255-262,Ferriman評分,特居樂,獨(dú)特的現(xiàn)代三相口服避孕藥左炔諾孕酮/炔雌醇（三相片）,獨(dú)特的三相配方,特居樂獨(dú)特的三相配方：即模擬女性生理周期激素水平變化，將21片的避孕藥，按周期變化分成三個階段，三種劑量配方，依序服用,獨(dú)特的三相配方，更低劑量,三相配方劑量變化：劑量與單相比較，下降40％,左炔諾孕酮0.05mg->0.075mg->0.125mg炔雌醇0.03mg->0.04mg->0.03mg,女性體內(nèi)的雌孕激素分泌水平會隨女性生理周期呈周期性變化,獨(dú)特的三相配方貼合女性生理變化,特居樂的三相配方設(shè)計(jì)，貼合女性生理變化,CarlborgL.(1982)In:HaspelAA,RollandR,(Eds.).Benefitsandrisksofhormonalcontraception.MTPPresspp.78-92,絕佳的周期控制－不規(guī)則出血的發(fā)生率更低,周期控制顯著優(yōu)于去氧孕烯150ug/炔雌醇30ug,在服藥的前兩個周期，服用左炔諾孕酮三相片組女性的點(diǎn)滴出血和突破性出血的發(fā)生率顯著低于去氧孕烯150ug/炔雌醇30ug(P白色片->黃色片(6片)->(5片)->(10片)每日一片，連服21天。停藥7天后開始服下一盒藥。,也可以選擇從月經(jīng)周期的第3天開始，但必須在第一個服藥周期的前7天內(nèi)，加用屏障避孕法。,[‘’’’’’’’’’’[[‘’’[‘,早期妊娠流產(chǎn)后，可以立即開始服藥。在這種情況下，不需加用其他避孕方法。,流產(chǎn)后服用方法,曼月樂,流產(chǎn)后即時放置適合各年齡段婦女的長效、可靠的避孕方法,*醫(yī)學(xué)部主任心奧地利維也納,**卡羅林斯卡大學(xué)附屬醫(yī)院婦女兒童健康中心瑞典斯德哥爾摩www.,含左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(LNGIUS),,意外妊娠仍然是主要的公眾健康問題在美國，50%的妊娠是意外妊娠,其中50％以人流告終輸卵管結(jié)扎是非常有效的，但婦女事后會后悔和懊惱口服避孕藥是高效、可逆的。但許多婦女不能堅(jiān)持正確使用，部分婦女因?yàn)榻砂Y無法使用口服避孕藥。Progressincontraception:newtechnology,LinnES,IntJFertilWomensMed2003,我們是否需要新的避孕方法?,,曼月樂和口服避孕藥,,,活性宮內(nèi)節(jié)育器,,宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(IUS)每天釋放20微克左炔諾孕酮LNG有效避孕5年,什么是曼月樂,,,,激素儲存庫,,激素儲存庫,,尾絲,T型支架,,十分柔軟,什么是曼月樂,子宮壁,曼月樂,,激素儲存庫,控釋膜,曼月樂系統(tǒng),什么是曼月樂,曼月樂通過三重作用提供可靠避孕,,什么是曼月樂,卵巢的作用極弱,,曼月樂對子宮內(nèi)膜的作用,,曼月樂：藥物L(fēng)NG持續(xù)釋放?沒有左炔諾孕酮LNG血漿濃度的波峰和波谷,Nilssonetal.,1982,曼月樂-左炔諾孕酮的藥代動力學(xué),,,,,曼月樂－LNG組織濃度很高,子宮內(nèi)膜子宮肌層輸卵管血漿,470-1600ng/g3.5ng/g2.431.86ng/g1.420.46ng/g1.8ng/g1.7ng/g0.1-0.2ng/ml1.8ng/ml,曼月樂(IUS),,,使用曼月樂，LNG子宮內(nèi)膜組織濃度是血漿濃度的8000倍,LNG組織濃度,口服LNG250μg,NilssonCGetal.,ClinicalEndocrinology1982;17(6):529-360,曼月樂已在100多個國家注冊長效可逆的避孕方法有效治療月經(jīng)過多激素替代治療時，只需補(bǔ)充雌激素曼月樂全球擁有正在使用者：560萬累計(jì)使用者：850萬曼月樂在各年齡段婦女的使用都呈上升趨勢,曼月樂,,多項(xiàng)曼月樂對照與非對照臨床研究報(bào)道：妊娠率為0.16每百婦女年第一年妊娠率：0～0.2%5年累積妊娠率：0.5～1.1%避孕有效性不受使用者影響不干擾性生活,曼月樂的避孕效果,,Anderssonetal.Contraception1994,曼月樂組：5年總粗妊娠率更低,曼月樂與含銅IUD（新體）的避孕效果對比,,卵巢功能立即恢復(fù)子宮內(nèi)膜迅速修復(fù)，30天內(nèi)恢復(fù)正常月經(jīng)生育能力不受影響取出24個月后累積妊娠率為:79-96%妊娠過程正常,取出曼月樂后生育能力的恢復(fù),,取出曼月樂后：,副作用少而且可逆出血:（見后）使用初期會出現(xiàn)短暫的激素相關(guān)副作用例如：頭疼、乳房脹痛、痤瘡、情緒波動下腹痛以及陰道分泌增加卵泡增大(與其它單純孕激素方法一樣）血脂、凝血和碳水化合物代謝無顯著臨床變化不影響血壓和體重曼月樂減少月經(jīng)出血，提高血紅蛋白、血清鐵蛋白水平降低盆腔感染PID的風(fēng)險(xiǎn)(見后),Forfurtherinformationpls.seetheproductprescribinginformation.,曼月樂的耐受性和安全性,,月經(jīng)沒來通常被作為妊娠的信號曼月樂所產(chǎn)生的閉經(jīng)是因其有極可靠的避孕效果如果擔(dān)心，可做一次妊娠實(shí)驗(yàn),,每個月必須有月經(jīng)嗎?,曼月樂是一種安全、高效的長效避孕方法連續(xù)使用2～3個曼月樂的耐受性和接受性很好長期使用曼月樂，可從有效避孕順利過渡到激素替代治療時保護(hù)子宮內(nèi)膜增加雌激素替代治療不會改變出血模式,RnnerdagM,OdlingV.ActaObstetGynecolScand1999,長期使用曼月樂,,全球流產(chǎn)形勢,,Henshawetal.TheAlanGuttmacherInstitute(AGI)1999Nationalabortionstatistics,雖然中國官方數(shù)據(jù)顯示中國流產(chǎn)率為：26每1000婦女，考慮到統(tǒng)計(jì)不足，中國實(shí)際流產(chǎn)率可能介于30到35每1000婦女，接近全球平均流產(chǎn)率,不同國家的流產(chǎn)率,,AlanGuttmacherInstitute(AGI)2006,俄羅斯曾是全球流產(chǎn)率最高的國家。但是從1988年到1998年，因?yàn)楝F(xiàn)代避孕方法使用率的增加，流產(chǎn)率下降53%.,流產(chǎn)與避孕,特征:生育能力正常下次排卵大約發(fā)生在2周后在復(fù)診前就可恢復(fù)排卵暫不打算要孩子改善避孕方法的主觀能動性強(qiáng)性生活活躍需求:可靠的避孕方法依從性好的避孕方法（不依賴于使用者本身）可逆的措施(希望以后妊娠),流產(chǎn)后婦女,,“考慮到排卵恢復(fù)迅速，應(yīng)該在妊娠終止后的2周內(nèi)給予避孕措施”Marrsetal.AmJObstetGynecol1979“早孕流產(chǎn)后生育力迅速恢復(fù)。第一次排卵可發(fā)生在流產(chǎn)2周后,大部分婦女發(fā)生在3周后。因此，流產(chǎn)后，在恢復(fù)第一次月經(jīng)前進(jìn)行有效避孕是十分必要的?！盠ahteenmakiAnnMed.,1993,流產(chǎn)后生育能力的恢復(fù),,對于流產(chǎn)后婦女，放置曼月樂是高效的避孕方法曼月樂組較高的終止率，大多是因?yàn)橛?jì)劃妊娠造成的，因此避孕方法的可逆性是十分重要的咨詢和放置技術(shù)對于曼月樂是非常重要的(術(shù)后立即放置增加了脫落的風(fēng)險(xiǎn))曼月樂是十分理想的避孕方法：術(shù)后立即放置，五年有效無需每日服用,不影響性生活曼月樂擁有除避孕外的其它健康益處,曼月樂流產(chǎn)后放置–總結(jié),,曼月樂-放置/取出,曼月樂新裝置,尾絲,夾縫（固定尾絲）,手柄,滑塊,標(biāo)記線,定位塊,放置管（有刻度）,雙臂收攏后，末端為圓球形,末端為半球型,,曼月樂非避孕益處,治療月經(jīng)過多降低ＰＩＤ風(fēng)險(xiǎn)降低宮外孕風(fēng)險(xiǎn)ＨＲＴ治療子宮內(nèi)膜異位癥子宮肌瘤預(yù)防和改善貧血,謝謝！,