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惡性腫瘤靶向治療新進展,惡性腫瘤靶向治療的概念,由于腫瘤免疫學和分子生物學的發(fā)展，人們對腫瘤形成過程的基因、受體、傳導信號、新生血管等一系列細胞生物特性有了進一步的認識，臨床上設計以特征改變?yōu)榘悬c，直指腫瘤細胞的治療方法，稱之謂靶向治療。,靶向治療的特點,具有非細胞毒性和靶向性對正常細胞無攻擊性。 對腫瘤細胞具有生理調節(jié)和穩(wěn)定作用. 針對靶點的用藥是個體化治療的基礎。 其毒副反應機制與化療藥物不同。 一般單抗類和抗腫瘤新生血管藥物與常規(guī)化療聯(lián)合應用有顯著的增效作用。,目前主要靶向治療藥物的分類,小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、埃羅替尼。 抗EGFR的單抗，如西妥昔單抗（C-225）。 抗HER-2的抗體，如赫賽汀。 Ber-AbI和Ｃ－kit酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼。 抗CD20的單抗，如利妥昔單抗（美羅華）。 抗CD33的單抗(GO),抗腫瘤新生血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑，如貝伐單抗（Avastin）、血管內皮抑制素-恩度、參一膠囊等. 具有多靶點的靶向藥物，如:索拉非尼、范德他尼等 據報道用于臨床的靶向藥物已接近80多種,但屬于EGFR和VEGF兩類藥物占60%以上,而且均取得一定療效.,常用的靶向治療藥物及臨床研究結果,伊馬替尼（格列衛(wèi)、IM）,2001年上市，首先用于腫瘤臨床的靶向藥物，它是一個具有選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點包括： Ber-AbI異常融合蛋白基因和Ｃ－kit基因等。臨床研究表明，它對慢性粒細胞白血?。–ML）和胃腸道間質瘤（GIST）有突出療效。 用藥方法：400mg/d1 口服，最大劑量600mg/d1 毒副反應：惡心，腹瀉，皮疹，肌痙攣和骨痛等。,IM治療CML的臨床研究,CML的遺傳學特征為 t（9：22）染色體易位，從而產生Ber-AbI異常融合基因，該基因成為治療慢粒的最理想靶點， IM作為酪氨酸激酶抑制劑成為該靶點的攻擊目標，起到良好的治療效果。 綜合文件報告：RR 88-95%，并可達到細胞遺傳學轉陰，急變期亦可有60%的療效。 近年來國內外學術界已公認格列衛(wèi)可以作為CML治療的早期一線治療藥物。,多國家、多中心隨機研究表明（Ⅲ期臨床1106例）,格列衛(wèi)治療胃腸道間質瘤（GIST）的臨床研究,分子生物學研究發(fā)現(xiàn)， GIST的發(fā)生是Ｃ－kit基因突變的結果，KIT是Ｃ－kit基因編碼的蛋白產物，通過免疫組化檢測CD117和CD34陽性結果是GIST的診斷依據，是格列衛(wèi)治療的又一臨床適應癥。 GIST的治療以手術為主，但對復發(fā)、轉移的晚期病人放、化療無效。 近年來，格列衛(wèi)的靶向治療成為治療GIST的成功范例。,ST-1571臨床研究結果,86例GIST晚期患者入組。 400mg/d1和600mg/d1療效無顯著差異。 客觀有效率 PR 59% 受益率　89%,北京腫瘤醫(yī)院沈琳等報告（2006年 CSCO會議）,吉非替尼（易瑞沙、Irassa）,吉非替尼是強有力的表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，是一種糖蛋白跨膜受體，屬于EGFR家族中的一員。 表皮生長因子（EGF）在腫瘤增殖、細胞分化、細胞生存和新生血管生成過程起著很重要的作用。 EGFR是激活EGF受體。已知大部分NSCLC表達率增加，小細胞癌表達率很低。 以EGFR為靶點阻斷EGFR信號的傳導成為近年來治療非小細胞肺癌新方法。,吉非替尼適應癥用法,2000年日本批準上市，2004年美國批準上市，2005年2月在中國上市. 主要適應癥：非小細胞肺癌 用法：250mg/d1 副作用：以皮疹和腹瀉為主，部分病人有間質性肺炎（0.2%-0.4%）。,吉非替尼治療治療NSCLC療效,最早一項IDEA12研究報告 PR 11.8%，受益率43% 日本一項大樣本研究結果 PR 29.4%，疾病控制率62.8% 來自中國的二期臨床報告 153例，CR 2例，PR 41例，客觀有效率27%，疾病控制率54.1%,1年生存率44%。,INTEREST研究,第1個EGFR-TKI直接對照標準二線化療(多西他賽)的隨機、開放、平行組、國際多中心的III期臨床研究 比較易瑞沙與多西他賽治療既往接受過含鉑化療的局部晚期或復發(fā)或轉移NSCLC的療效 研究主要終點為總生存期，并采用非劣效性設計 總共入組1466例，亞裔323例，中國5家研究中心 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 北京協(xié)和醫(yī)院 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 交通大學附屬上海胸科醫(yī)院 廣東省人民醫(yī)院,研究設計,Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea,結論,總生存期易瑞沙與多西他賽相似 EGFR基因復制數高表達的患者中總生存期并未支持易瑞沙顯著優(yōu)于多西他賽的假設 藥物安全性資料易瑞沙優(yōu)于多西他賽 生活質量改善率易瑞沙顯著優(yōu)于多西他賽,Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea,INTEREST的研究意義,第1個在NSCLC二線治療中開展的EGFR-TKI與標準化療頭對頭的全球III期臨床研究 第1次證明NSCLC二線治療在未經選擇的患者中EGFR-TKI的總生存期與標準化療相當，但更加安全、生活質量更高 易瑞沙是晚期NSCLC二線的標準治療方案,現(xiàn)在一般認為Irassa對下列人群相對有效,女性患者 不吸煙患者 東方人，特別是亞洲人 肺腺癌，特別是肺泡癌 關于亞裔患者接受吉非替尼治療的療效優(yōu)于非亞裔患者與種族基因有關。,埃羅替尼（Tarceva）,埃羅替尼是又一種表皮生長因子受體（Her-/EGFR）酪氨酸激酶抑制劑, 作用機制與Irassa大致相同，并有更高的血濃度和較強抑制磷酸活性，抑制腫瘤細胞增埴、侵襲和轉移. 在2005年ASCO會議報告確認， Tarceva可以延長NSCLC生存期，并使生存質量明顯提高。,,主要適應癥:非小細胞肺癌. 近年來文獻報道該藥對胰腺癌有一定療效.聯(lián)合Avastin治療腎癌有效. 用法:150mg/dl 口服 主要副作用: 皮疹和腹瀉,西妥昔單抗（C-225，Cetuximab）,C-225是一種EGFR的IgG，人鼠嵌合的單克隆抗體。它可與多種腫瘤細胞的EGFR特異性結合，競爭阻斷EGFR與其他配體的結合，起到酪氨酸激酶抑制劑作用，阻斷細胞內信號傳導途徑，從而干擾腫瘤細胞的生長、侵襲和轉移，抑制細胞修復和血管發(fā)生，誘導癌細胞凋亡。,,臨床研究表明，Ｃ-225單藥對直結腸癌，頭頸部鱗癌等腫瘤治療有效．聯(lián)合化療可增效。 2005年ASCO會議一項Ⅱ期臨床研究結果認為：Ｃ-225＋FOLFOX4作為一線方案治療EGFR表達陽性的直結腸癌，CR9%，PR63％，中位PFS 12.3個月。,,2007年ASCO會議報告:C-225聯(lián)合鉑方案與其他含鉑方案相比，中位生存時間(MST)是10.1:7.4月，延長了2.7個月，使25年來晚期/轉移頭頸部鱗癌全身治療首次得到延長.,利妥昔單抗（美羅華，Ritaximab）,利妥昔單抗是一組具有鼠抗CD20變異區(qū)域的人類IgG1單抗。美羅華進入人體特異性結合CD20的非霍奇金淋巴瘤（NHL）細胞，導致Ｂ細胞溶解，抑制增殖，誘導凋亡。,美羅華的治療適應癥,惰性淋巴瘤：包括小細胞淋巴瘤、淋巴漿細淋巴胞瘤、濾泡型淋巴瘤等和其他CD20陽性的NHL。 單用有效，聯(lián)合CHOP方案可以明顯增效。 值得提出的是，近年來在治療彌漫性大Ｂ細胞性淋巴瘤取得明顯療效。美羅華(R)＋ CHOP方案治療CD20陽性的彌漫性大Ｂ細胞淋巴瘤已成為標準一線方案。,美羅華的用法及療效,用法： 375mg/m2加入1mg/ml濃度的N.S緩慢滴注，每周一次，４－８周為一療程． 如聯(lián)合CHOP方案，可在美羅華用藥后第二天化療。 主要毒副作用是預防過敏，可有皮癢和周身疼痛的癥狀。,R-CHOP方案在成人和老年DLBCL隨機對照結果,曲妥珠單抗（赫賽汀）,赫賽汀是一種人源化的受阻DNA IgG 單抗，乳腺癌患者1/4呈現(xiàn)表皮生長因子受體Her-2高表達，檢測Cerb-B2陽性， Her-2基因高表達的提示：腫瘤細胞惡性程度高、易轉移、復發(fā)，對化療藥物抗拒，預后差。,,赫賽汀用藥后，與調控的表面蛋白結合進入人體乳腺癌細胞表面蛋白Her-2受體的靶點，使腫瘤細胞受到抑制，干擾癌細胞生長的進程，達到治療目的。 1998年赫賽汀被美國 FDA批準上市，主要治療Her-2陽性的乳腺癌。 用法：８mg/kg，每周一次，以后每周4mg/kg維持。 主要毒副作用是心肌損害。,赫賽汀治療Her-2(＋ ＋~ ＋ ＋ ＋ )乳腺癌的療效,赫賽汀的單藥有效率15-30%。 2005年ASCO會議報告中顯示，赫賽汀聯(lián)合化療組與單用化療組比較，乳腺癌的復發(fā)風險減低52%，死亡風險降低33%。 美國曾觀察40例， Her-2(＋ ＋~ ＋ ＋ ＋ )的轉移性乳腺癌患者赫賽汀聯(lián)合化療有效率可達到70-80%。,NSABP B31/NCCTG N9831實驗結果認為，在AC方案后，使用赫賽汀給Her-2(＋ ＋~ ＋ ＋ ＋ )乳癌患者可以顯著降低復發(fā)風險和死亡風險。,抗CD33單抗(GO),CD33是髓系造血細胞特異性膜抗元，90%以上的AML患者表達，美國FDA批準應用首次復發(fā)的老年AML.單藥的有效率CR15%、PR15%、RR30%.CWOG隨機用OG+DA化療方案治療初診青年AML、CR可達89%.,抗腫瘤新生血管生成的靶向治療,1971年美國Judah Folkman 教授提出的腫瘤始終依賴新生血管生成的觀點。 腫瘤細胞的生物特性是不受抑制的瘋狂生長。 腫瘤細胞的增殖是由供應其營養(yǎng)和氧氣的新生血管決定的。 阻斷新生血管生成，就能控制腫瘤的生長，遏制腫瘤的侵襲、復發(fā)和轉移。,,實驗證實，腫瘤在１mm3以下無需新生血管，但＞ １-2 mm3后沒有新生血管生成，就不能供給營養(yǎng)和氧氣，腫瘤細胞凋亡。 血管內皮生成因子（VEGF）是新生血管生成的重要因素。,貝伐單抗（Avastin，Bevaizumab）,Avastin是一個具有生存優(yōu)勢的抗新生血管生成靶向抗體。用藥后競爭性結合VEGF受體，使VEGF活性失效→抑制內皮細胞的有絲分裂→ 減少和阻斷新生血管生成→ 切斷腫瘤生長必要的營養(yǎng)不能形成＞１mm3以上的瘤灶，最終達到抗靶向治療的目的。,,Avastin 2004年２月美國FDA批準用于轉移性的結腸癌治療，聯(lián)合化療為主的治療方案成為一線治療方案。 適應癥主要有直結腸癌、非小細胞肺癌和乳腺癌等。 用藥方法：5mg/kg 靜注，每兩周一次。,Avastin療效研究（2005年，ASCO）,,E3200研究證實， Avastin聯(lián)合FOLFOX4治療轉移性直腸癌，較單用化療總生存率提高32%。,2005年ASCO會議顯示晚期乳腺癌 Avastin治療療效,以上研究表明， Avastin 5mg/kg，每周一次，聯(lián)合紫杉醇治療乳腺癌與單用紫杉醇化療無病進展生存期提高近２倍。,Ｅ4599研究治療結果,Ⅲb-Ⅳ期NSCLC隨機對照，紫杉醇＋卡鉑＋Avastin與單用紫杉醇＋卡鉑療效結果。,,Bevaizumab由于這種抑制血管生長的抗腫瘤機制可能涉及多種惡性腫瘤，除非小細胞肺癌、乳腺癌、直腸癌外，現(xiàn)在已有胰腺癌、腎癌、胃癌等多種腫瘤的臨床報告。,血管內皮抑制素—恩度（Endostation）,在2006年CSCO會議上，另一個抗腫瘤生成靶向藥物血管內皮抑制素—恩度倍受大家關注。國內24家醫(yī)院進行了恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機雙盲結果。 　　用法用量：7.5mg/㎡加入250-500ml生理鹽水靜脈點滴，連續(xù)給藥１４天。,恩度聯(lián)合化療對晚期NSCLC的療效對照,初治療效對照,復治療效對照,參一膠囊,該藥是我國中藥人參提取物Rg3，實驗研究具有抗腫瘤新生血管的作用，我國多中心雙盲Ⅱ期臨床研究結果表明參一膠囊聯(lián)合NP方案治療非小細胞肺癌有明顯增效作用,NP+參一膠囊,NP方案,病例數,有效率,平均生存期,中位生存期,51,33.4%,15.3月,10月,55,14.5%,9.7月,8月,多靶點靶向藥物,索拉菲尼 2005年美國批準上市，主要適應癥是腎癌和肝癌.2007年美國CSCO會議報告，索拉菲尼對肝癌治療多中心研究結果表明，索拉菲尼與安慰劑對照，TTP(疾病進展時間)由12.3周延長到24周，總生存期(OS)由34.4周延長到46.3周，被認為是第一個延長肝癌生存期的治療藥物. 范德他尼 2005年在美國上市，對晚期甲 狀腺癌治療有效.,小　　結,惡性腫瘤的靶向治療開始于20世紀末，21世紀初逐漸成熟。 腫瘤內科治療從經驗治療→規(guī)范治療→ 個體化靶向治療。發(fā)達國家個體化靶向治療已成為一線治療方案。 靶向治療已在頭頸部腫瘤、肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌、泌尿系腫瘤、婦科腫瘤等各個領域全面啟動，并取得了一定療效。 2007年CSOC會議認為靶向治療使一些相對難治性腫瘤， 如腎癌、肝癌、胃腸間質瘤等取得了突破性的療效和獲益.多靶點治療已成為今后研究的熱點. 聯(lián)合化療加靶向治療是我國今后腫瘤內科治療的必然趨勢。,,謝 謝！,