惡性腫瘤靶向治療醫(yī)學(xué)PPT
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惡性腫瘤靶向治療的進(jìn)展,依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中設(shè)及的異常分子和基因,設(shè)計(jì)針對(duì)這些特定分子和基因靶點(diǎn)的藥物,選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。這種治療方法稱(chēng)為腫瘤藥物的分子靶向治療(Molecular targeted therapy)。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。,腫瘤靶向治療的基本概念,理想的腫瘤靶點(diǎn)具有以下特點(diǎn):,①是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子 ②在重要的器官和組織中無(wú)明顯表達(dá) ③具有生物相關(guān)性 ④能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測(cè) ⑤與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性,分子靶向藥物的共同特點(diǎn),①具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用 ②臨床治療不一定需要達(dá)到劑量毒性(DLT)和最大耐受量(MTD) ③毒性作用和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒藥物有很大區(qū)別 ④直接針對(duì)引起癌變分子機(jī)制,比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性 ⑤與常規(guī)治療(化療、放療)合用,常有更好的療效,分子靶向藥物的范疇,①信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑 ②腫瘤血管生成抑制劑 ③單克隆抗體 ④基因治療 ⑤抗腫瘤疫苗,主要分子靶向藥物的分類(lèi),⒈ 小分子表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑: 吉非替尼(Gefitinib)、埃羅替尼(Erlotinib)等。 ⒉ 抗EGFR的單抗:西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、Matuzumab(EMD 72000)。 ⒊ 抗Her-2的單抗:曲妥珠單抗(Trastuzumab)。 ⒋ Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑:伊馬替尼(Imatinib)、尼洛替尼(Nilotinib)、達(dá)沙替尼(Dasatinib)。 ⒌ 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)的單抗:貝伐單抗(Bevacizumab) ⒍ 抗CD20的單抗:利妥昔單抗(Rituximab)。 ⒎ IGFR-1激酶抑制劑:NVP-AEW541。 ⒏ mTOR激酶抑制劑:Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。 ⒐ 泛素-蛋白酶體抑制劑:硼替佐米(Bortezomib)。 ⒑ 其他:Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙?;福℉DACs)抑制劑等。 ⒒ 多靶點(diǎn)抑制劑:舒尼替尼(Sunitini)、索拉非尼(Sorafinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、范德他尼(Vandetanib)等。,表皮生長(zhǎng)因子受體(Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)小分子酪氨酸激酶抑制劑,苯胺喹唑啉化合物,是一種表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)小分子酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs)。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng),阻斷其酪氨酸激酶活性,進(jìn)而阻斷EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)通路。 2002年7月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)吉非替尼單藥治療鉑類(lèi)和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。,吉非替尼(Gefitinib,ZD 1839) 商品名:易瑞沙(Irressa) 生產(chǎn)商:英國(guó)阿斯利康(AstraZeneca),該藥全球已超過(guò)10萬(wàn)例報(bào)告,為腫瘤生物靶向治療中較為成熟者: 1.與化療合用不增加療效和生存期,適用于晚期NSCLC的二、三線(xiàn)治療 2. 對(duì)東方人、女性、腺癌(尤其是細(xì)支氣管-肺泡癌)、不吸煙者療效較好 3.對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有效,不受食物動(dòng)力學(xué)影響。 4.對(duì)晚期頭頸部鱗癌EGFR高表達(dá)患者,一線(xiàn)臨床獲益率45%,二線(xiàn)為25%。 5.Gefitinib聯(lián)合FOLFOX4治療難治性晚期大腸癌,有效率23%。,1. 是第一個(gè)被證實(shí)能夠延長(zhǎng)腫瘤患者生存的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)小分子酪氨酸激酶抑制劑,以喹唑啉為基礎(chǔ)藥物,通常對(duì)EGFR基因多倍體或擴(kuò)增者療效更佳。 2. 與安慰劑相比,Erlotinib在生存期上有優(yōu)勢(shì),且對(duì)非東方人、男性、吸煙者、鱗癌都有效,受食物動(dòng)力學(xué)影響。 3. 2004年11月18日,美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)埃羅替尼上市用于治療至少接受過(guò)一種化療失敗的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性NSCLC,埃羅替尼(Erlotinib, OSI-774) 商品名:特洛凱(Tarceva) 生產(chǎn)商:瑞士豪夫邁·羅氏 F.Hoffmann-La Roche,國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)PA.3顯示, Erlotinib與GEM合用治療晚期胰腺癌,臨床獲益率57.5%,PFS 3.75月,OS 6.37月,均優(yōu)于單用GEM(49.2%,3.55月,5.91月), EGFR表達(dá)狀態(tài)對(duì)治療結(jié)果無(wú)影響, GEM+Erlotinib現(xiàn)已成為晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,這是首次證實(shí)EGFR酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療比單純化療更有效。,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑,是一種2-苯胺嘧啶的衍生物,是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑,能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點(diǎn)相互作用,從而阻止下游蛋白的磷酸化,用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML),單藥有效率98%。,甲磺酸伊馬替尼(Imatinib,mesylate,STI571) : 商品名:格列衛(wèi)(美國(guó)稱(chēng)Gleevec,歐洲稱(chēng)Glivec) 生產(chǎn)商:瑞士諾華(Novartis),是一種2-苯胺嘧啶的衍生物,是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑,能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點(diǎn)相互作用,從而阻止下游蛋白的磷酸化,用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML),單藥有效率98%。,2001年5月10日,美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯(cuò)位的慢性粒細(xì)胞白血病(CML)。2002年2月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)。該藥是靶向治療最早也是最成功的范例 。,GIST的組織病理學(xué): 診斷應(yīng)用的生物學(xué)標(biāo)記,GIST 表達(dá) CD117 (c-Kit 酪氨酸激酶受體) 陽(yáng)性率 >95% CD34 (間質(zhì)/造血前體細(xì)胞標(biāo)記物) 陽(yáng)性率 60% - 70% 波形蛋白及平滑肌肌動(dòng)蛋白 陽(yáng)性率 15% - 60% GIST 不表達(dá) 結(jié)蛋白 S-100,CD117 (c-Kit)–陽(yáng)性 GIST組織染色,c-Kit 受體結(jié)構(gòu),,,,,,,,配體(SCF) 結(jié)合位點(diǎn),C-Kit受體,細(xì)胞膜,與ATP位點(diǎn)結(jié)合的激酶區(qū),已證實(shí)的伊馬替尼可能作用機(jī)制,細(xì)胞核,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化,c-Kit 受體,伊馬替尼應(yīng)用前,伊馬替尼,阻斷 ATP結(jié)合,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑制,細(xì)胞膜,ATP 結(jié)合受體激酶部分,,,CT 掃描結(jié)果:腫瘤體積縮小,2000年6月27日,2000年10月4日,伊馬替尼治療前,伊馬替尼治療后,CT 與 PET 掃描比較,2000年7月3日,2000年10月5日,,,,,,,伊馬替尼治療前,伊馬替尼治療后,伊馬替尼治療進(jìn)展期 GIST的臨床研究,*存活率指的是12個(gè)月時(shí)的情況,Bcr-Abl激酶功能區(qū)域突變導(dǎo)致ABL化學(xué)結(jié)構(gòu)改變,使Imatinib與其無(wú)法緊密結(jié)合。為此,Novartis對(duì)Imatinib進(jìn)行了化學(xué)修飾后合成了Nilotinib ,使之與ABL激酶更緊密地結(jié)合,對(duì)酪氨酸激酶的抑制作用比Imatinib強(qiáng)30倍。 Nilotinib可抑制對(duì)Imatinib耐藥的Bcr-Abl突變型的激酶活性,還能抑制Kit和PDGFR激酶活性,親和力大小依次是Bcr-Abl>PDGFR>c-Kit,而Imatinib: PDGFR> c-Kit >Bcr-Abl)。,尼洛替尼(Nilotinib,AMN 107) 生產(chǎn)商:瑞士諾華(Novartis),Nilotinib用于對(duì)Imatinib耐藥或不耐受的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML)、難治性或復(fù)發(fā)的Ph染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL)、胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤(GIST)以及初治的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(SM)。,抗EGFR的單克隆抗體,是一種表皮生長(zhǎng)因子受體(Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR或c-erbB-1)Ig G1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體,由鼠抗EGFR抗體和人Ig G1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。 與EGFR有很強(qiáng)的親和力,能封閉生長(zhǎng)因子的結(jié)合位點(diǎn),阻止配體誘導(dǎo)的受體活化和磷酸化,抑制酪氨酸激酶活化,阻斷與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,抑制細(xì)胞增殖,抗血管生成和轉(zhuǎn)移,促進(jìn)細(xì)胞凋亡。,西妥昔單抗(Cetuximab IMC-C225) 商品名:愛(ài)必妥(Erbitux)生產(chǎn)商:德國(guó)默克(Merck),2004年2月26日,美國(guó)FDA批準(zhǔn)C225與CPT-11聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽(yáng)性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性CRC ,或單藥用于不能耐受化療的CRC 美國(guó)FDA也批準(zhǔn)將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線(xiàn)治療方案 2007年C225在中國(guó)成功上市,用于治療上述兩種疾病。,C225的臨床適應(yīng)癥,對(duì)EGFR陽(yáng)性、CPT-11耐藥的晚期CRC, C225單藥有效率11%;聯(lián)合CPT-11有效率23%,聯(lián)合5-Fu/FA+ CPT-11,有效率48%~63%;聯(lián)合FOLFOX4一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性CRC,有效率72%。 C225H聯(lián)合Bevacizumab,三線(xiàn)治療大腸癌CRC的有效率20%,高與FOLFOX或FOLFIRI二線(xiàn)治療的療效。 C225+Bevacizumab+CPT-11聯(lián)合治療CPT-11耐藥的晚期CRC,有效率為37%,與一線(xiàn)化療療效相當(dāng)。 Cetuximab還能明顯抑制高表達(dá)EGFR的頭頸部鱗癌,無(wú)論單藥還是聯(lián)合放化療,均能提高局部晚期頭頸部鱗癌的療效。,C225是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物 ——臨床療效,抗Her-2的單克隆抗體,Her-2/Neu是一種癌基因,編碼酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2,能使乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的酪氨酸激酶通路活化。 1998年9月25日上市的Trastuzumab是一種將人Ig G1穩(wěn)定區(qū)和針對(duì)Her-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗P185單克隆抗體。 作用機(jī)制是干擾 Her-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成,抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。,曲妥珠單抗(Trastuzumab)商品名:赫賽?。℉erceptin) 生產(chǎn)商:瑞士豪夫邁·羅氏(F.Hoffmann-La Roche),Trastuzumab用于治療Her-2陽(yáng)性的晚期乳腺癌和乳腺癌的輔助和新輔助治療。 單藥對(duì)乳腺癌的有效率15%~24%,與化療合用有效率41%~56%,與化療無(wú)論同時(shí)抑或序貫使用均能顯著提高患者的PFS和OS。 與AC方案合用時(shí),心臟不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)27%,而單用AC方案化療,發(fā)生率僅8%。 Trastuzumab術(shù)后應(yīng)用可提高Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者DFS和OS。,臨床療效,抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)的單克隆抗體,是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A)亞型的重組人源化單克隆抗體(93%人,7%鼠),能結(jié)合并中和VEGF的活性,阻斷其活化而產(chǎn)生抗腫瘤作用。,貝伐單抗(Bevacizumab)商品名:阿瓦斯?。ˋvastin) 生產(chǎn)商:瑞士豪夫邁·羅氏 (F.Hoffmann-La Roche),Avastin單藥治療晚期大腸癌,有效率僅12%,聯(lián)合IFL方案45%,比IFL方案提高中位生存期4.7月(20.3月 vs 15.6月,P=0.00004)。 Avastin聯(lián)合DDP、CPT-11治療晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期臨床研究中,16例可評(píng)價(jià)病例中12例PR(75%);聯(lián)合PTX,PFS 10.9個(gè)月,而單用PTX,PFS 6.1個(gè)月。 Avastin聯(lián)合PTX比單用PTX治療晚期乳腺癌可以將PFS由6.11月提高到10.9月。,Avastin的臨床療效,2005年ASCO會(huì)議,E4599(ECOG)試驗(yàn)顯示 Avastin加PTX+CBP方案可提高Ⅲb和Ⅳ期非鱗型的NSCLC患者的中位生存期2.3月(12.5月 vs 10.2月)(P=0.0075);臨床緩解率提高17%(27% vs 10%)(P<0.0001);PFS提高近2月(6.4月 vs 4.5月)(P<0.0001)。 證實(shí)靶向藥物顯著提高非鱗癌、無(wú)腦轉(zhuǎn)移、無(wú)出血的NSCLC患者生存期的研究,是10年來(lái)唯一能提高晚期NSCLC生存率的陽(yáng)性研究。,Avastin的臨床療效,2004年2月26日,美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐單抗一線(xiàn)治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個(gè)批準(zhǔn)上市的VEGFR抑制劑。 2005年,美國(guó)NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期NSCLC的一線(xiàn)治療方案。 2005年,美國(guó)ASCO將貝伐單抗提高大腸癌生存率和非小細(xì)胞肺癌化療療效作為當(dāng)年的十一個(gè)重要成果之二。 2006年10月11日,美國(guó)FDA批準(zhǔn)將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為局部進(jìn)展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型的NSCLC的一線(xiàn)治療方案。,Avastin的臨床適應(yīng)癥,2005年獲中國(guó)新藥證書(shū),用于治療NSCLC。 NP方案分別聯(lián)合YH-16與安慰劑,有效率分別為35.4%和19.5%(P=0.0003),臨床獲益率分別為 73.3%和64%(P=0.035),中位TTP分別是6.3個(gè)月和3.6個(gè)月。(P<0.001),內(nèi)皮抑素(rh-endostatin,YH-16) 商品名:恩度(Endostar) 生產(chǎn)商:中國(guó)江蘇先聲藥業(yè)公司,抗CD20的單克隆抗體,利妥昔單抗Rituximab)商品名:美羅華(Mabthera)生產(chǎn)商:瑞士豪夫邁·羅氏(F.Hoffmann-La Roche),1997年11月26日上市,是第1個(gè)應(yīng)用于臨床腫瘤的靶向治療藥物。 由小鼠可變區(qū)和人恒定區(qū)結(jié)合的單抗。與CD20抗原特異性結(jié)合,誘導(dǎo)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞,從而抑制B細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡,提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。,初治的侵襲性惡性淋巴瘤CHOP方案化療總有效率是69%,其中CR 63%;R-CHOP方案總有效率是82%,其中CR 75%。 R-CHOP方案和單用CHOP方案相比,能夠提高老年彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的DFS和OS;對(duì)年輕的DLBCL患者中,R-CHOP的RR優(yōu)于CHOP方案。 在濾泡性淋巴瘤患者中,CHOP、CVP方案合用R后,能夠顯著提高緩解率,延長(zhǎng)DFS。,,美羅華的臨床療效,利妥昔單抗已批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或?yàn)V泡性CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤; 與CHOP方案或其他以蒽環(huán)類(lèi)藥物為基礎(chǔ)方案聯(lián)合用于一線(xiàn)治療彌漫性大B細(xì)胞CD20陽(yáng)性的淋巴瘤患者。 與CVP方案合用濾泡性淋巴瘤的一線(xiàn)治療,也可以用于CVP方案治療后部分或完全緩解切病情穩(wěn)定的低度惡性淋巴瘤患者。,美羅華的臨床適應(yīng)癥,泛素-蛋白酶體抑制劑,泛素-蛋白酶體途徑在維持細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的適當(dāng)濃度、抗原提呈、調(diào)控細(xì)胞凋亡中有重要作用。 26S蛋白酶體是分子量較大的蛋白復(fù)合體,具有糜蛋白酶樣活性,作用是降解泛素蛋白。 PS341是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的26S蛋白酶體可逆性抑制劑,通過(guò)抑制26S蛋白酶體的一系列蛋白如:p53蛋白、NF-κB(細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子蛋白 )、CDK抑制蛋白等,發(fā)揮抑制血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。,硼替佐米(Bortezomib,PS 341) 商品名:萬(wàn)珂(Velcade) 生產(chǎn)商:美國(guó)千年制藥和比利時(shí)楊森(Janssen)聯(lián)合研制,治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效率38%,1年生存率80%,優(yōu)于大劑量地塞米松18%的有效率(P<0.001)和66%的1年生存率(P=0.003)。 既往的治療類(lèi)型不會(huì)影響B(tài)ortezomib的療效優(yōu)勢(shì),對(duì)自體移植后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤也同樣有效。 美國(guó)FDA于2003年5月批準(zhǔn)該藥作為新型靶向藥物,用于治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤 。 美國(guó)NCCN治療指南推薦Bortezomib作為套細(xì)胞淋巴瘤的二線(xiàn)用藥。,PS341的臨床療效,一項(xiàng)Ⅱ期開(kāi)放性多中心臨床研究結(jié)果顯示,該藥治療193例復(fù)發(fā)性和頑固性多發(fā)性骨髓瘤,RR達(dá)到35%,中位生存期16個(gè)月,中位緩解期12個(gè)月。 2004年ASCO會(huì)議上,Connor報(bào)告PS-341治療25例復(fù)發(fā)性和難治性惰性淋巴瘤,9例濾泡性患者中5例療效達(dá)PR,1例達(dá)CR,提示PS-341對(duì)濾泡性惰性淋巴瘤有肯定的療效。,多靶點(diǎn)抑制劑,是一種針對(duì)VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-β、KIT、Flt-3(Fms樣酪氨酸激酶-3)、CSF-1R(集落刺激因子-1受體)、RET(神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體)等多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑。,舒尼替尼(Sunitini,SU11248) 商品名:舒坦(Sutent) 生產(chǎn)商:美國(guó)輝瑞(Pfizer),2006年1月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)舒尼替尼上市,用于伊馬替尼治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)和轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的治療。 在Imatinib治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤患者中,Sunitini組無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間27個(gè)月,而未治療組僅為6個(gè)月。KIT基因外顯子9突變的患者對(duì)Imatinib治療不理想,但對(duì)Sunitini療效較佳。 2006年ASCO大會(huì)上,一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)道一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性腎癌,Sunitini組治療有效率24.8%,而干擾素組僅4.9%,中位PFS前者47.3周,后者僅24.9周。,,索拉非尼(Sorafinib,Bay 43-9006) 商品名:多吉美(Nexevar) 生產(chǎn)商:德國(guó)拜耳(Bayer),2005年12月20日,美國(guó)FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物,成為13年來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療腎癌的藥物。,是一種多重激酶抑制劑,能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶。 1.抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng); 2.通過(guò)抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成,間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。,Sorafinib的作用機(jī)制,2005年前,IL-2一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性腎癌是唯一獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療方法,但有效率僅15%,中位生存期16.3月。 對(duì)化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腎癌患者,Sorafinib較安慰劑明顯延長(zhǎng)PFS(167天 vs 84天,P<0.000001),總有效率達(dá)39%。 2007年ASCO報(bào)告對(duì)肝功能較好的肝細(xì)胞肝癌患者單藥有效率達(dá)到40%以上。,Sorafinib的臨床療效及適應(yīng)癥,酪氨酸激酶抑制劑,能同時(shí)阻斷Her-2和 Her-1(EGFR)的同源二聚體或異二聚體。,拉帕替尼(Lapatinib,GW572016) 生產(chǎn)商:英國(guó)葛蘭素史克(GlaxoSmithKline,GSK),Lapatinib治療乳癌的臨床療效,在EGF100151試驗(yàn)中,對(duì)蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)或Trastuzumab治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中,Lapatinib聯(lián)合Capecitabine比單用后者能明顯延長(zhǎng)至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)和無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)。 Lapatinib對(duì)Her-2陽(yáng)性的炎性乳癌的療效突出,與Trastuzumab不同,能夠透過(guò)血腦屏障,對(duì)Her-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效肯定。Lapatinib與Trastuzumab無(wú)交叉耐藥。,Lapatinib治療腎癌的臨床療效,在EGF20001試驗(yàn)中,對(duì)一線(xiàn)治療失敗的EGFR過(guò)度表達(dá)的腎癌患者,其比激素治療能明顯延長(zhǎng)中位TTP(15.1周 Vs 10.9周,P= 0.06)及生存期(46.0周 Vs 37.9周,P= 0.02)。,是一種合成的苯胺喹唑啉化合物,為口服的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,能阻斷EGFR、VEGFR和RET多個(gè)靶點(diǎn),還可選擇性地抑制其他酪氨酸激酶,以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。 2005年10月, FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型以及局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳頭型甲狀腺癌。 2006年2月2日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)范德他尼為治療甲狀腺癌的快速通道藥物。,范德他尼(Vandetanib,ZD 6474) 商品名:Zactima 生產(chǎn)商:英國(guó)阿斯利康(AstraZeneca),與TXT合用二線(xiàn)治療Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC有協(xié)同作用,較Gefitinib增加了有效率(8% vs 1%),延長(zhǎng)了TTP(11.9周 vs 8.1 周)(P=0.011)。 40%的散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因的過(guò)度表達(dá),故Vandetanib治療甲狀腺髓樣癌的主要靶點(diǎn)是RET酪氨酸激酶。,Vandetanib的臨床適應(yīng)癥,口服氟尿嘧啶藥物,通用名:卡培他濱(Capecitabine,CAPE)商品名:希羅達(dá)(Xeloda) 化學(xué)名:5-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷,開(kāi)發(fā)希羅達(dá)(Xeloda)的目的是為了設(shè)計(jì)一種在腫瘤組織中被選擇性活化的分子,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中的5-Fu濃度高于正常組織,避免5-Fu廣泛分布于全身,在保持高水平抗腫瘤活性的同時(shí)使全身性毒性反應(yīng)減少。 希羅達(dá)口服后腫瘤組織內(nèi)的5-Fu的濃度明顯高于血液(100倍以上)和肌肉(2倍)水平,對(duì)多種動(dòng)物腫瘤的療效顯著高于5-Fu,與多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用。,三級(jí)酶鏈反應(yīng),卡培他濱(Capecitabine,CAPE),,,小腸,CE(carboxylesterase,羧酸酯酶),5’-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(5’-DFCR),,肝臟、腫瘤,CyD(cytidine deaminase,胞苷脫氨酶),5’-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷(5’-DFUR) (Doxifluridine,Furtulon,氟鐵龍),,腫瘤,TP(thymidine phosphorylase,胸苷磷酸化酶),5-氟尿嘧啶(5- fluorouracil,5-Fu),,,,胸腺嘧啶磷酸化酶(thymidine phosphorylase,TP)與二氫嘧啶脫氫酶( dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD),TP在結(jié)構(gòu)和功能上與腫瘤相關(guān)血管生成因子和血小板衍生內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子相同。TP在大多數(shù)實(shí)體腫瘤中具有高度活性并與惡性腫瘤的快速生長(zhǎng)和浸潤(rùn)能力相關(guān)。TP能防止腫瘤細(xì)胞凋亡,TP是許多惡性實(shí)體腫瘤存活的預(yù)后因素。 DPD的功能是降解5-Fu,TP/DPD的比值與腫瘤細(xì)胞對(duì)希羅達(dá)的敏感性正相關(guān)。乳腺、胃、結(jié)直腸、頸部、子宮、腎、甲狀腺及卵巢癌患者腫瘤組織中TP活性顯著高于同一患者的正常組織。 羧酸酯酶(carboxylesterase,CE)主要存在于肝內(nèi)且在正常肝臟組織和肝臟腫瘤組織間其活性水平幾乎沒(méi)有差異。胞苷脫氨酶(cytidine deaminase,CyD)在肝臟腫瘤組織和肝臟中高于腫瘤鄰近的正常組織。,發(fā)展歷史,5-Fu,,FT-207,,UFT,,S-1,FT-207:Uracil=1:4,FT-207:CDHP:OXO,1:0.4:1,(1957),(1967),(1979),(1996),S-1 (TS-1,替吉奧)膠囊組成及作用,FT-207:CDHP:OXO=1:0.4:1(分子量比) FT-207:在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-Fu,抗腫瘤作用 CDHP:gimeracil,吉美嘧啶,抑制DPD酶的能力是U的200倍。 OXO:oteracil,奧替拉西,乳清酸鉀,阻止5-Fu在胃腸道組織的磷酸化,減少?lài)I吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)。,S-1作用機(jī)制,FT-207,,5-Fu,P-450(肝內(nèi)),,FdUMP(氟尿嘧啶脫氧核苷酸)↑,,×,肝內(nèi),FBAL↓,(F-β-alanine,丙氨酸),DPD,,,CDHP,,胃腸毒性↓,×,,OXO,奧替拉西,吉美嘧啶,二氫嘧啶脫氫酶,S-1用法,體表面積<1.25 m2,40 mg/次。 體表面積1.25~1.50 m2, 50 mg/次。 體表面積>1.50 m2, 60 mg/次。 最大劑量:75 mg/次,常用80 ~150 mg/d,Bid,力比泰獨(dú)特的多靶點(diǎn)作用機(jī)制[1]:,Reference:1. Shin C, et al. Cancer Res. 1997; 57: 1116-1123.,多靶點(diǎn)抗腫瘤,顯著延長(zhǎng)生命,,同時(shí)高效抑制三個(gè)葉酸依賴(lài)性酶,力比泰與其他抗葉酸藥物比較:三靶點(diǎn)協(xié)同抑制作用,%,[CI=5.9,13.2],[CI=5.7,12.8],,,NSCLC – Second LineDocetaxel vs. ALIMTA – Responses,Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ALIMTA (n=283),,Docetaxel (n=288),% Progression,,,,MPFS = 2.9 mos,MPFS = 2.9 mos,ITT = intent to treat HR = hazard ratio CI = confidence interval MPFS = median progression-free survival,HR 0.97 95% CI of HR (0.82, 1.16),,,,NSCLC – Second LineDocetaxel vs. ALIMTA – DFS,Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ALIMTA (n=283),,Docetaxel (n=288),Survoival,Months,,,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,,0.0,2.5,5.0,7.5,10.0,12.5,15.0,17.5,20.0,22.5,,MST 8.3 m 1-year: 29.7%,HR 0.99 95% CI of HR (0.82-1.20),,MST 7.9 m 1-year: 29.7%,,,NSCLC – Second LineDocetaxel vs. ALIMTA – Overall Survival (ITT),Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004,ALIMTA Docetaxel (n=265) (n=276) p Neutropenia 5.3 40.2 <.001 Febrile Neutropenia 1.9 12.7 <.001 Infection w/ G3-4 Neutropeni 0 3.3 0.004 ALT elevatio 1.9 0.0 0.028 Alopecia (all grades) 6.4 37.7 <.001,,,,Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004,NSCLC – Second LineDocetaxel vs. ALIMTA – Toxicity *,* Significant CTC G3-4 Toxicity Differences,,謝 謝,- 1.請(qǐng)仔細(xì)閱讀文檔,確保文檔完整性,對(duì)于不預(yù)覽、不比對(duì)內(nèi)容而直接下載帶來(lái)的問(wèn)題本站不予受理。
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