惡性腫瘤分子靶向治療PPT課件
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腫瘤分子靶向治療,教學(xué)目的與要求,熟悉惡性腫瘤分子靶向治療的概念以及分子靶向藥物的分類;掌握常見惡性腫瘤分子靶向治療的基本原則、適應(yīng)癥和禁忌癥以及副反應(yīng);了解腫瘤的分子分型的發(fā)展方向。,依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中涉及的異常分子和基因,設(shè)計針對這些特定分子和基因靶點的藥物,選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療(Molecular targeted therapy)。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。,腫瘤靶向治療的基本概念,理想的腫瘤靶點具有以下特點,①是一種對惡性表型非常重要的大分子 ②在重要的器官和組織中無明顯表達(dá) ③具有生物相關(guān)性 ④能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測 ⑤與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性,分子靶向藥物的共同特點,①具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用 ②臨床治療不一定需要達(dá)到劑量毒性(DLT)和最大耐受量(MTD) ③毒性作用和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒藥物有很大區(qū)別 ④直接針對引起癌變分子機(jī)制,比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性 ⑤與常規(guī)治療(化療、放療)合用,常有更好的療效,分子靶向藥物的范疇,①信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑 ②腫瘤血管生成抑制劑 ③單克隆抗體 ④基因治療 ⑤抗腫瘤疫苗,靶向藥物作用機(jī)制,主要分子靶向藥物的分類,⒈ 小分子表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑: 1. 吉非替尼(Gefitinib)、厄羅替尼(Erlotinib)等。 ⒉ 抗EGFR的單抗:西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab。 ⒊ 抗Her-2的單抗:曲妥珠單抗(Trastuzumab)。 ⒋ Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑:伊馬替尼(Imatinib)、尼洛替尼(Nilotinib)、達(dá)沙替尼(Dasatinib)。 ⒌ 抗血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)的單抗:貝伐單抗(Bevacizumab) ⒍ 抗CD20的單抗:利妥昔單抗(Rituximab)。 ⒎ IGFR-1激酶抑制劑:NVP-AEW541。 ⒏ mTOR激酶抑制劑:Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。 ⒐ 泛素-蛋白酶體抑制劑:硼替佐米(Bortezomib)。 ⒑ 其他:Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙?;福℉DACs)抑制劑等。 ⒒ 多靶點抑制劑:舒尼替尼(Sunitini)、索拉非尼(Sorafinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、范德他尼(Vandetanib)等。,表皮生長因子受體(Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)小分子酪氨酸激酶抑制劑,EGFR基因突變 苯胺喹唑啉化合物,是一種表皮生長因子受體(EGFR)小分子酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs)。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點上的三磷酸腺苷競爭,阻斷其酪氨酸激酶活性,進(jìn)而阻斷EGFR的信號傳導(dǎo)通路。,埃羅替尼(Erlotinib, OSI-774) 商品名:特洛凱(Tarceva) 生產(chǎn)商:瑞士豪夫邁·羅氏 F.Hoffmann-La Roche 吉非替尼(Gefitinib,ZD 1839) 商品名:易瑞沙(Irressa) 生產(chǎn)商:英國阿斯利康(AstraZeneca),Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑,是一種2-苯胺嘧啶的衍生物,是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑,能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點相互作用,從而阻止下游蛋白的磷酸化,用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML),單藥有效率98%。,甲磺酸伊馬替尼(Imatinib,mesylate,STI571) : 商品名:格列衛(wèi)(美國稱Gleevec,歐洲稱Glivec) 生產(chǎn)商:瑞士諾華(Novartis),2001年5月10日,美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML)。2002年2月,美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)。該藥是靶向治療最早也是最成功的范例 。,GIST的組織病理學(xué): 診斷應(yīng)用的生物學(xué)標(biāo)記,GIST 表達(dá) CD117 (c-Kit 酪氨酸激酶受體) 陽性率 >95% CD34 (間質(zhì)/造血前體細(xì)胞標(biāo)記物) 陽性率 60% - 70% 波形蛋白及平滑肌肌動蛋白 陽性率 15% - 60% GIST 不表達(dá) 結(jié)蛋白 S-100,CD117 (c-Kit)–陽性 GIST組織染色,,CT 掃描結(jié)果:腫瘤體積縮小,2000年6月27日,2000年10月4日,伊馬替尼治療前,伊馬替尼治療后,CT 與 PET 掃描比較,2000年7月3日,2000年10月5日,,,,,,,伊馬替尼治療前,伊馬替尼治療后,抗EGFR的單克隆抗體,2004年2月26日,美國FDA批準(zhǔn)C225與CPT-11聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性CRC ,或單藥用于不能耐受化療的CRC 美國FDA也批準(zhǔn)將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案 2007年C225在中國成功上市,用于治療上述兩種疾病。,C225的臨床適應(yīng)癥,抗Her-2的單克隆抗體,Her-2/Neu是一種癌基因,編碼酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2,能使乳腺癌細(xì)胞生長的酪氨酸激酶通路活化。 作用機(jī)制是干擾 Her-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成,抑制信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。,曲妥珠單抗(Trastuzumab)商品名:赫賽?。℉erceptin) 生產(chǎn)商:瑞士豪夫邁·羅氏(F.Hoffmann-La Roche),Trastuzumab用于治療Her-2陽性的晚期乳腺癌和乳腺癌的輔助和新輔助治療。 單藥對乳腺癌的有效率15%~24%,與化療合用有效率41%~56%,與化療無論同時抑或序貫使用均能顯著提高患者的PFS和OS。 與AC方案合用時,心臟不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)27%,而單用AC方案化療,發(fā)生率僅8%。 Trastuzumab術(shù)后應(yīng)用可提高Her-2陽性乳腺癌患者DFS和OS。,臨床療效,抗血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)的單克隆抗體,是一種針對血管內(nèi)皮生長因子A(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A)亞型的重組人源化單克隆抗體(93%人,7%鼠),能結(jié)合并中和VEGF的活性,阻斷其活化而產(chǎn)生抗腫瘤作用。,貝伐單抗(Bevacizumab)商品名:阿瓦斯?。ˋvastin) 生產(chǎn)商:瑞士豪夫邁·羅氏 (F.Hoffmann-La Roche),Avastin單藥治療晚期大腸癌,有效率僅12%,聯(lián)合IFL方案45%,比IFL方案提高中位生存期4.7月(20.3月 vs 15.6月,P=0.00004)。 Avastin聯(lián)合DDP、CPT-11治療晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期臨床研究中,16例可評價病例中12例PR(75%);聯(lián)合PTX,PFS 10.9個月,而單用PTX,PFS 6.1個月。 Avastin聯(lián)合PTX比單用PTX治療晚期乳腺癌可以將PFS由6.11月提高到10.9月。,Avastin的臨床療效,2005年ASCO會議,E4599(ECOG)試驗顯示 Avastin加PTX+CBP方案可提高Ⅲb和Ⅳ期非鱗型的NSCLC患者的中位生存期2.3月(12.5月 vs 10.2月)(P=0.0075);臨床緩解率提高17%(27% vs 10%)(P<0.0001);PFS提高近2月(6.4月 vs 4.5月)(P<0.0001)。 證實靶向藥物顯著提高非鱗癌、無腦轉(zhuǎn)移、無出血的NSCLC患者生存期的研究,是10年來唯一能提高晚期NSCLC生存率的陽性研究。,Avastin的臨床療效,抗CD20的單克隆抗體,利妥昔單抗Rituximab)商品名:美羅華(Mabthera)生產(chǎn)商:瑞士豪夫邁·羅氏(F.Hoffmann-La Roche),1997年11月26日上市,是第1個應(yīng)用于臨床腫瘤的靶向治療藥物。 由小鼠可變區(qū)和人恒定區(qū)結(jié)合的單抗。與CD20抗原特異性結(jié)合,誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞,從而抑制B細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡,提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性。,初治的侵襲性惡性淋巴瘤CHOP方案化療總有效率是69%,其中CR 63%;R-CHOP方案總有效率是82%,其中CR 75%。 R-CHOP方案和單用CHOP方案相比,能夠提高老年彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的DFS和OS;對年輕的DLBCL患者中,R-CHOP的RR優(yōu)于CHOP方案。 在濾泡性淋巴瘤患者中,CHOP、CVP方案合用R后,能夠顯著提高緩解率,延長DFS。,,美羅華的臨床療效,利妥昔單抗已批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或濾泡性CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤; 與CHOP方案或其他以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)方案聯(lián)合用于一線治療彌漫性大B細(xì)胞CD20陽性的淋巴瘤患者。 與CVP方案合用濾泡性淋巴瘤的一線治療,也可以用于CVP方案治療后部分或完全緩解且病情穩(wěn)定的低度惡性淋巴瘤患者。,美羅華的臨床適應(yīng)癥,泛素-蛋白酶體抑制劑,泛素-蛋白酶體途徑在維持細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的適當(dāng)濃度、抗原提呈、調(diào)控細(xì)胞凋亡中有重要作用。 26S蛋白酶體是分子量較大的蛋白復(fù)合體,具有糜蛋白酶樣活性,作用是降解泛素蛋白。 PS341是第一個應(yīng)用于臨床的26S蛋白酶體可逆性抑制劑,通過抑制26S蛋白酶體的一系列蛋白如:p53蛋白、NF-κB(細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子蛋白 )、CDK抑制蛋白等,發(fā)揮抑制血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,從而抑制腫瘤生長。,硼替佐米(Bortezomib,PS 341) 商品名:萬珂(Velcade) 生產(chǎn)商:美國千年制藥和比利時楊森(Janssen)聯(lián)合研制,治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效率38%,1年生存率80%,優(yōu)于大劑量地塞米松18%的有效率(P<0.001)和66%的1年生存率(P=0.003)。 既往的治療類型不會影響B(tài)ortezomib的療效優(yōu)勢,對自體移植后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤也同樣有效。 美國FDA于2003年5月批準(zhǔn)該藥作為新型靶向藥物,用于治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤 。 美國NCCN治療指南推薦Bortezomib作為套細(xì)胞淋巴瘤的二線用藥。,多靶點抑制劑,是一種針對VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-β、KIT、Flt-3(Fms樣酪氨酸激酶-3)、CSF-1R(集落刺激因子-1受體)、RET(神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體)等多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑。,舒尼替尼(Sunitini,SU11248) 商品名:舒坦(Sutent) 生產(chǎn)商:美國輝瑞(Pfizer),2006年1月,美國FDA批準(zhǔn)舒尼替尼上市,用于伊馬替尼治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)和轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的治療。 在Imatinib治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤患者中,Sunitini組無疾病進(jìn)展時間27個月,而未治療組僅為6個月。KIT基因外顯子9突變的患者對Imatinib治療不理想,但對Sunitini療效較佳。 2006年ASCO大會上,一項Ⅲ期臨床試驗報道一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌,Sunitini組治療有效率24.8%,而干擾素組僅4.9%,中位PFS前者47.3周,后者僅24.9周。,,索拉非尼(Sorafinib,Bay 43-9006) 商品名:多吉美(Nexevar) 生產(chǎn)商:德國拜耳(Bayer),2005年12月20日,美國FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物,成為13年來美國FDA批準(zhǔn)的第一個治療腎癌的藥物。,是一種多重激酶抑制劑,能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶。 1.抑制Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長; 2.通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成,間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。,Sorafinib的作用機(jī)制,2005年前,IL-2一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌是唯一獲美國FDA批準(zhǔn)的治療方法,但有效率僅15%,中位生存期16.3月。 對化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腎癌患者,Sorafinib較安慰劑明顯延長PFS(167天 vs 84天,P<0.000001),總有效率達(dá)39%。 2007年ASCO報告對肝功能較好的肝細(xì)胞肝癌患者單藥有效率達(dá)到40%以上。,Sorafinib的臨床療效及適應(yīng)癥,酪氨酸激酶抑制劑,能同時阻斷Her-2和 Her-1(EGFR)的同源二聚體或異二聚體。,拉帕替尼(Lapatinib,GW572016) 生產(chǎn)商:英國葛蘭素史克(GlaxoSmithKline,GSK),Lapatinib治療乳癌的臨床療效,在EGF100151試驗中,對蒽環(huán)類、紫杉類或Trastuzumab治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中,Lapatinib聯(lián)合Capecitabine比單用后者能明顯延長至疾病進(jìn)展時間(TTP)和無疾病進(jìn)展生存時間(PFS)。 Lapatinib對Her-2陽性的炎性乳癌的療效突出,與Trastuzumab不同,能夠透過血腦屏障,對Her-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效肯定。Lapatinib與Trastuzumab無交叉耐藥。,Lapatinib治療腎癌的臨床療效,在EGF20001試驗中,對一線治療失敗的EGFR過度表達(dá)的腎癌患者,其比激素治療能明顯延長中位TTP(15.1周 Vs 10.9周,P= 0.06)及生存期(46.0周 Vs 37.9周,P= 0.02)。,是一種合成的苯胺喹唑啉化合物,為口服的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑,能阻斷EGFR、VEGFR和RET多個靶點,還可選擇性地抑制其他酪氨酸激酶,以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。 2005年10月, FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型以及局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳頭型甲狀腺癌。 2006年2月2日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)范德他尼為治療甲狀腺癌的快速通道藥物。,范德他尼(Vandetanib,ZD 6474) 商品名:Zactima 生產(chǎn)商:英國阿斯利康(AstraZeneca),與TXT合用二線治療Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC有協(xié)同作用,較Gefitinib增加了有效率(8% vs 1%),延長了TTP(11.9周 vs 8.1 周)(P=0.011)。 40%的散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因的過度表達(dá),故Vandetanib治療甲狀腺髓樣癌的主要靶點是RET酪氨酸激酶。,Vandetanib的臨床適應(yīng)癥,常見分子靶向藥物的副反應(yīng)及處理,,Anti-EGFR藥物最常見的副反應(yīng) 毛囊角化細(xì)胞增殖區(qū)域中存在EGFR的表達(dá) 并不表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的變態(tài)反應(yīng)損害,而僅僅為EGFR抑制的直接反應(yīng) 皮疹的發(fā)生率與藥物劑量依賴性有關(guān),但嚴(yán)重程度與藥物劑量無關(guān) Cetuximab皮疹的發(fā)展與治療效果有潛在的聯(lián)系,EGFR-TKI未到達(dá)共識,常見分子靶向藥物的副反應(yīng)(皮膚毒性),,皮疹一種為淺真皮層炎性細(xì)胞滲出而導(dǎo)致過度角化,另一種為化膿性的 淺表皮囊炎 皮膚活檢可見明顯變薄的角質(zhì)層,常見分子靶向藥物的副反應(yīng)(皮膚毒性續(xù)),A Pretreatment,B Posttreatment,Roy S.et al.Dermatologic side effects associated with Gefitinib therapy:clinical experience and management.,,絕大多數(shù)皮疹是可耐受的,不需要特殊的治療 林可霉素軟膏對許多病例有效,推薦治療后皮疹一出現(xiàn)即使用 開始時局部使用抗生素,當(dāng)出現(xiàn)大面積化膿性皮疹時可全身使用四環(huán)素類抗生素 爆發(fā)性皮疹也有患者使用維甲酸或是皮質(zhì)類固醇有效 組胺拮抗劑可緩解皮膚瘙癢,無香味添加劑的護(hù)膚液對皮膚干燥癥有效 皮膚毒性在暴露于陽光,高溫及高濕度的環(huán)境下容易加重。因此患者外出時建議佩戴帽子及長衣保護(hù)皮膚,避免長時間暴露于陽光,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理(皮膚毒性),,腹瀉是靶向治療藥物常見的劑量限制性毒性反應(yīng),常導(dǎo)致治療中斷 EGFR在正常胃腸道黏膜過度表達(dá),可抑制氯分泌,而EGFR抑制劑可通過增加氯分泌引起分泌性腹瀉 藥物直接損傷正常腸黏膜,從而減少了水分、電解質(zhì)和其他物質(zhì)包括脂肪的吸收而引起腹瀉 正常腸道菌群的改變導(dǎo)致腹瀉 EGFR突變狀態(tài)與腹瀉無明確相關(guān)性 ,但腹瀉可作為EGFR抑制劑療效的獨立預(yù)測因素,常見分子靶向藥物的副反應(yīng)(消化道毒性),,接受常規(guī)劑量治療的患者中約有50%以上的患者會出現(xiàn)腹瀉 多為I-II度,一般不需預(yù)先給予抗腹瀉藥物 75%左右的患者在第一周期的治療就出現(xiàn)腹瀉,給予抗腸蠕動藥物可以緩解癥狀 三分之一的患者需要抗腹瀉藥物治療 極少數(shù)患者需要停藥及抗腹瀉藥物治療,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理(消化道毒性),,舒尼替尼的血液學(xué)毒性較常見,需行對癥治療 ,粒細(xì)胞及血小板減少(粒缺性發(fā)熱1%) 貧血的報道多見于長期用藥的患者 ,具有劑量依賴性 曲妥珠單抗的血液系統(tǒng)毒性較少見( III~IV發(fā)生率<1%) 利妥昔單抗維持治療組白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均較高 (III~IV發(fā)生率4.2%) 伊馬替尼治療也有血液學(xué)毒性的報道 (III~IV發(fā)生率6.2-8.2%),常見分子靶向藥物的副反應(yīng)(血液學(xué)毒性),,G-CSF /GM-CSF升白細(xì)胞/血小板治療,粒缺性發(fā)熱或IV度骨髓抑制可預(yù)防性使用抗生素預(yù)防感染 腫瘤相關(guān)性貧血(Cancer Related Anemia, CRA),EPO治療/補(bǔ)充鐵劑/輸血 IV度血液學(xué)毒性或持續(xù)時間長無法恢復(fù)必要時停藥,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理(血液學(xué)毒性),,多數(shù)靶向藥物通過細(xì)胞色素通路在肝臟代謝 厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼和吉妥單抗均有一定的肝臟毒性 轉(zhuǎn)氨酶升高、輕或重度膽汁淤積和肝衰竭 機(jī)制尚不明確,常見分子靶向藥物的副反應(yīng)(肝臟毒性),,機(jī)制不明,目前多數(shù)治療是經(jīng)驗性的 出現(xiàn)3~4級轉(zhuǎn)氨酶升高(超過正常值上限的5倍),即應(yīng)停藥 恢復(fù)到1級以下,可減量后重新給藥 若6~12周后未再次出現(xiàn)3級以上肝臟毒性,可恢復(fù)至初始劑量 若再次出現(xiàn),則應(yīng)停藥 (伊馬替尼治療曾出現(xiàn)過致死性肝炎的報告 ),分子靶向藥物副反應(yīng)的處理(肝臟毒性),,人體正常腎組織中有不同程度VEGF、VEGFR、EGF及EGFR的表達(dá) 成為靶向治療藥物的攻擊目標(biāo),造成對正常腎組織結(jié)構(gòu)及腎功能的損害 VEGF抑制劑可降低組織和器官中的微血管密度 對血管內(nèi)皮反應(yīng)性下降 ,末梢血管阻力的毛細(xì)血管床減少,造成外周血管阻力增加 使血管內(nèi)皮的eNOS活性下降造成NO合成減少 ,導(dǎo)致血壓升高,常見分子靶向藥物的副反應(yīng)(腎臟毒性及高血壓),,出現(xiàn)CTC2~3級高血壓應(yīng)暫停靶向藥物治療,如貝伐單抗,予降壓處理至治療前水平或低于160/100mmHg再繼續(xù)治療 出現(xiàn)CTC1級蛋白尿可監(jiān)測尿常規(guī)或24小時尿蛋白繼續(xù)給藥; CTC2~3級行24小時尿蛋白定量檢測,>2g需暫停治療;尿蛋白>2g超過3月及出現(xiàn)CTC4級(腎病綜合癥)需永久停藥,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理(腎臟毒性及高血壓),,EGFR-TKI少見但極為嚴(yán)重的并發(fā)癥 發(fā)生率<1%,而致死率接近0.3% 表現(xiàn)為新發(fā)作的或加重的呼吸困難、無明顯誘因下出現(xiàn)胸片新發(fā)滲出影 一旦肺纖維化形成,將出現(xiàn)不可逆性的肺功能減退 有肺部合并癥的患者更容易出現(xiàn),常見分子靶向藥物的副反應(yīng)(間質(zhì)性肺炎),,臨床跡象表明間質(zhì)性肺炎發(fā)生時應(yīng)停止EGFR-TKIs的使用 急性期間質(zhì)性肺炎時可通過停止藥物服用和(或)短期使用類固醇激素來處理,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理(間質(zhì)性肺炎),,貝伐單抗可抑制內(nèi)皮細(xì)胞再生,使血管內(nèi)皮下的促凝血磷脂暴露而導(dǎo)致血栓形成 減少了氧化亞氮和前列環(huán)素的產(chǎn)生,也可促進(jìn)血栓形成 過度產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素,增加紅細(xì)胞壓積和血液黏稠度 促進(jìn)腫瘤組織釋放促凝血物質(zhì)來提高其細(xì)胞毒效應(yīng),增加致炎細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致?lián)p傷和原位血栓形成 貝伐單抗出血風(fēng)險,與鱗癌、空洞形成或抗凝治療相關(guān) 舒尼替尼有自限性的鼻衄 以及傷口愈合部位和腫瘤 內(nèi)部出血事件,常見分子靶向藥物的副反應(yīng)(栓塞及出血),,任何級別的動脈栓塞需永久停藥 靜脈栓塞予低分子肝素抗凝5 ~10天,監(jiān)測患者的出、凝血功能,并依據(jù)INR調(diào)整抗凝藥物得使用劑量,以避免出血 CTC1級的出血大多無需處理,出血傾向的患者慎用或避免使用,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理(栓塞及出血),,利妥昔單抗,可導(dǎo)致免疫抑制及免疫抑制后的病毒感染,殺傷CD20陽性的腫瘤細(xì)胞和非腫瘤細(xì)胞 舒尼替尼可導(dǎo)致甲狀腺功能減退,常見分子靶向藥物的副反應(yīng)(其他:免疫抑制、甲狀 腺功能異常),,EGFR-TKI全身癥狀如乏力、疼痛,消化道癥狀如惡心、嘔吐,眼毒性如紅眼、干眼、角膜炎,毛發(fā)指甲改變?nèi)缂诇涎?、瘙癢癥、干皮癥、多毛癥等 索拉非尼的面部紅斑、脂溢性皮炎,毛發(fā)指甲改變?nèi)缍d頭、點狀甲下出血,手足皮膚反應(yīng)性剝脫等 舒尼替尼出現(xiàn)眼眶周邊水腫、頭發(fā)色素缺失等 依馬替尼頭發(fā)色素沉著、皮疹以及水泡等 拉帕替尼面部色素沉著等,常見分子靶向藥物的副反應(yīng)(其他),,靶向藥物的副反應(yīng)絕大多數(shù)為1~2度,可以耐受 為可逆性,停藥或藥物減量后自行緩解 多出現(xiàn)在治療的前幾周,在后續(xù)的治療中由于耐受反應(yīng)逐漸減輕甚至消失而無需特殊處理 僅少許患者出現(xiàn)重度副反應(yīng)時需要停藥或者對癥處理 間質(zhì)性肺炎、血栓栓塞、大出血以及繼發(fā)性感染等致命性副反應(yīng)較少出現(xiàn),但是一旦出現(xiàn)造成的損傷難以恢復(fù),治療棘手,分子靶向藥物副反應(yīng)的處理(小結(jié)),未來發(fā)展,,NSCLC相關(guān)生物標(biāo)志物的人種差別,Massachusetts General Hospitals, data on file ,Mitsudomi et al.,目前證據(jù)最充足、了解最透徹的生物標(biāo)志物,肺鱗癌可能的治療靶點,Clin Cancer Res 2012;18:2443-2451,,近十年來,建立在深入了解腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制基礎(chǔ)上的靶向治療成為腫瘤治療的重要手段,使得腫瘤治療療效取得顯著進(jìn)展 靶向藥物副反應(yīng)少不代表沒有副反應(yīng),隨著使用靶向藥物的患者越來越多,各種副反應(yīng)也逐漸被人們所認(rèn)識 出現(xiàn)重度特殊不良反應(yīng)時,應(yīng)立即停藥并給予對癥治療 特殊不良反應(yīng)的病理生理機(jī)制還需進(jìn)一步研究和探討. 腫瘤分子學(xué)診斷和耐藥基因的研究是今后方向,總結(jié),思考題,什么叫腫瘤分子靶向治療,理想的腫瘤靶點具有什么特點. 簡述腫瘤分子靶向藥物的分類 常見分子靶向藥物的副反應(yīng)有哪些?,- 1.請仔細(xì)閱讀文檔,確保文檔完整性,對于不預(yù)覽、不比對內(nèi)容而直接下載帶來的問題本站不予受理。
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