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多發(fā)性硬化的研究進(jìn)展,,,,醫(yī)學(xué)文摘1999，1：1-3,,Chin J Nerv Ment Dis,1999，25（1）Lishanong,,多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的脫髓鞘疾病，臨床表現(xiàn)一般分為五類： 1. 復(fù)發(fā)－緩解型（Relapsing-Remitting,簡(jiǎn)稱R-R型） 2. 繼發(fā)進(jìn)展型 (Secondary-Progressive ;SP) 3. 原發(fā)進(jìn)展型（Primary- Progressive;PP) 4. 進(jìn)展復(fù)發(fā)型（Progressive-Relapsing;PR) 5.良性型（Benign type),病因及發(fā)病機(jī)制： 環(huán)境因素 環(huán)境因素可能主要是一組外源性傳染因素（病毒、毒素或其他感染因子），可促發(fā)帶有易感基因的個(gè)體發(fā)生多發(fā)性硬化。目前普遍認(rèn)為多發(fā)性硬化患者感染的病毒與中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘蛋白組分或少突膠質(zhì)細(xì)胞間存在共同抗原，即病毒氨基酸序列與神經(jīng)髓鞘組分如MBP等的某段多肽氨基酸序列相同或非常相近，推測(cè)病毒感染后體內(nèi)的T細(xì)胞被激活，細(xì)胞因子，抗病毒抗體和補(bǔ)體等參與這一過(guò)程，與神經(jīng)髓鞘多肽片段發(fā)生交叉反應(yīng)，從而引起脫髓鞘病理改變，即分子摸擬學(xué)說(shuō)。,自身免疫 CD4+TH1的自動(dòng)反應(yīng)T細(xì)胞參與了多發(fā)性硬化發(fā)病機(jī)理，這些細(xì)胞識(shí)別被巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞遞呈來(lái)的表面抗原，因而活化并分泌前炎癥細(xì)胞因子，從而上調(diào)了血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的粘附分子及其配體和淋巴因子。自動(dòng)反應(yīng)T細(xì)胞粘附到血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞上并分泌金屬蛋白酶，導(dǎo)致了血腦屏障基質(zhì)膜分解，活化的T細(xì)胞侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起炎癥反應(yīng)。,CD8 T細(xì)胞：少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元只能表達(dá)MHCⅠ類分子，不能將抗原遞呈給CD4 T細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中唯一表達(dá)MHCⅡ類分子的細(xì)胞，能將髓鞘抗原遞呈給CD4 T細(xì)胞，損傷MHCⅡ類陰性的靶細(xì)胞，T細(xì)胞能識(shí)別MHCⅠ類相關(guān)抗原，在致病中起重要作用。CD8 T細(xì)胞能殺傷少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元導(dǎo)致軸索損傷并形成正如腦MRI所見(jiàn)球形樣病灶。,多發(fā)性硬化MRI表現(xiàn) 臨床確診的MS病人約2/3可在T2WI上表現(xiàn)為皮層下白質(zhì)的高信號(hào)。典型MS病灶為多發(fā)的圓形或卵圓形病灶，大小從幾毫米到大于1厘米。側(cè)腦室旁的病灶也可以表現(xiàn)為扇型，.也有及少數(shù)病灶很大，成假腫瘤狀。大約10%-20%的T2WI高信號(hào)可同時(shí)出現(xiàn)T1WI低信號(hào)。,Fazekas的研究把T1WI低信號(hào)分為兩種：急性期，T1WI低信號(hào)相當(dāng)于不伴有結(jié)構(gòu)損傷的血管源性水腫，隨著炎癥反應(yīng)的消退，T1WI低信號(hào)會(huì)消失；慢性期，T1WI低信號(hào)，即所謂“黑洞（black hole）”,標(biāo)志著嚴(yán)重的、不可逆的組織結(jié)構(gòu)損傷,也見(jiàn)于急性軸索損傷。,文獻(xiàn)探討了T2WI病灶總量（斑塊數(shù)目或斑塊體積）與臨床表現(xiàn)及預(yù)后的關(guān)系，已證實(shí)T2WI病灶總量與臨床表現(xiàn)明顯不符，與身體殘疾程度無(wú)關(guān)或關(guān)系微弱。但有一點(diǎn)仍然被公認(rèn)，T2WI病灶總量與認(rèn)知功能的損害明顯相關(guān)。,MRI對(duì)比增強(qiáng)：MS斑塊的強(qiáng)化形式受很多因素影響，如注射與掃描的間隔時(shí)間、對(duì)比劑劑量、BBB破壞程度、采集序列等。,MS的MRI對(duì)比增強(qiáng)研究主要集中在斑塊的強(qiáng)化形式、演變規(guī)律及強(qiáng)化持續(xù)時(shí)間上，從而顯示其病理演變過(guò)程。公認(rèn)的觀點(diǎn)為新發(fā)病灶多為結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，漸變成環(huán)形、弓形，半環(huán)形至最后強(qiáng)化消失。未用激素治療的病例，可顯示持續(xù)強(qiáng)化的時(shí)間一般不超過(guò)6個(gè)月，激素治療后可顯示強(qiáng)化時(shí)間縮短。,對(duì)比增強(qiáng)對(duì)檢測(cè)急性的、活動(dòng)的MS病灶敏感，但活動(dòng)病灶不一定強(qiáng)化。強(qiáng)化代表BBB的破壞，而有時(shí)反應(yīng)輕微的炎癥，不一定破壞BBB，但它卻代表病灶有活動(dòng)。,認(rèn)識(shí)典型和不典型脫髓鞘病灶,典型病灶 大小：>3mm (T2W) 形態(tài)：圓形或橢圓形 分布：近皮層、天幕下、腦室周圍 數(shù)量：至少9個(gè)T2W高信號(hào)病灶，1個(gè)Gd增強(qiáng)…….(MRI 標(biāo)準(zhǔn)) 強(qiáng)化：環(huán)狀、半環(huán)狀,不典型病灶 腫瘤樣脫髓鞘病灶 孤立大腦半球脫髓鞘病灶 脫髓鞘病灶伴有Gd增強(qiáng) 脫髓鞘病灶伴有明顯水腫 伴出血的病灶,應(yīng)該注意：病灶的不典型分布,典型病灶：T2WI,典型病灶：Gd-T1WI,,,,,典型病灶：腦室周圍,通常長(zhǎng)軸指向皮層下(Dawson Fingers) 至少3個(gè)病灶(Barkhof標(biāo)準(zhǔn)),典型病灶：近皮層病灶,,,近皮層信號(hào)往往沒(méi)有規(guī)則的形狀 至少1個(gè)近皮層病灶(Barkhof標(biāo)準(zhǔn)),典型病灶：脊髓,縱向長(zhǎng)度<2個(gè)錐體高度 橫斷面不完全橫貫損害通常偏位 1個(gè)脊髓病灶相當(dāng)于1個(gè)腦內(nèi)病灶 增強(qiáng)少見(jiàn) 脊髓水腫少見(jiàn),不典型病灶：腫瘤樣,病例 : 男, 12 歲右側(cè)肢體無(wú)力伴麻木10天,病例 : 男, 64 歲反復(fù)發(fā)作肢體無(wú)力 腫瘤樣脫髓鞘,不典型病灶：腫瘤樣大病灶,不典型病灶：伴出血的病灶,病例: 男性，22歲發(fā)熱，頭痛1周，伴右肢活動(dòng)受限,典型和不典型發(fā)作,典型發(fā)作 急性起病 數(shù)天~1、2周進(jìn)展 局灶神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 在3、4周~2、3月內(nèi)開(kāi)始緩解,不典型發(fā)作 爆發(fā)起病(數(shù)分鐘~數(shù)小時(shí)) 亞急性起病(數(shù)周~數(shù)月) 慢性/隱匿性起病 開(kāi)始緩解在數(shù)小時(shí)~數(shù)天內(nèi) 數(shù)月無(wú)緩解,典型和不典型的病理形態(tài),脫髓鞘 炎癥反應(yīng) 軸索損害 膠質(zhì)增生 髓鞘再生,壞死 血管改變 少突膠質(zhì)細(xì)胞病變 神經(jīng)元病變,Diagnosis of MS: The McDonald criteria Ann Neurol. 2001;50:121,,,,? 2,1,,Clinical relapse,1 (CIS),,? 2,dissemination in space in MRI or positive CSF and ? 2 MRI lesions or second relapse,? 2,1,none; clinical evidence sufficient,positive CSF AND dissemination in space in MRI: ? 9 cerebral T2-lesions or ? 2 spinal lesions or 4-8 cerebral lesions and 1 spinal lesion or positive VEP and 4-8 cerebral lesions or positive VEP and < 4 zerebralen L?sionen and 1 spinal lesion AND dissemination in time in MRI or persistent progression for 1 year,dissemination in time in MRI or second relapse,dissemination in space in MRI or positive CSF and ? 2 MRI lesions AND dissemination in time in MRI or second relapse,,Additional requirements for diagnosis,Lesions,0 (slow progression),? 2,1,1,,,兩次或兩次以上明確的發(fā)作,臨床上有兩個(gè)或更多的病變的客觀證據(jù),可診斷M.S. 不需要其它輔助檢查的證據(jù) 但是通常MRI、CSF、VEP至少應(yīng)該有一項(xiàng)異常 如果上述檢查均無(wú)異常，診斷應(yīng)謹(jǐn)慎，必需排除其它疾病,McDonald criteria 2001,兩次或兩次以上明確的發(fā)作,臨床上有一個(gè)病變的客觀證據(jù) MRI顯示空間的多發(fā)；或 兩個(gè)或兩個(gè)以上與M.S.臨床表現(xiàn)一致的MRI病變加陽(yáng)性的CSF表現(xiàn)；或 再一次不同部位的發(fā)作,McDonald criteria 2001,M.S.腦內(nèi)病變的MRI標(biāo)準(zhǔn)： 1個(gè)Gd增強(qiáng)的病灶或9個(gè)T2W高信號(hào)病灶； 至少1個(gè)天幕下病灶； 至少1個(gè)近皮層病灶； 至少3個(gè)腦室周圍病灶； 以上4項(xiàng)中具備3項(xiàng) 1個(gè)脊髓病灶可代替1個(gè)腦內(nèi)病灶 病灶在橫斷面直徑應(yīng)該在3mm以上 Data from Barkhof et al and Tintore et al.,McDonald criteria 2001,一次發(fā)作,臨床上有兩個(gè)或更多的病變的客觀證據(jù) MRI顯示時(shí)間的多發(fā)；或 第二次臨床發(fā)作；,McDonald criteria 2001,M.S. 病變時(shí)間多發(fā)的MRI標(biāo)準(zhǔn)： 臨床發(fā)作后3月或以上MRI出現(xiàn)與臨床表現(xiàn)不相符的Gd增強(qiáng)病灶；如果無(wú)增強(qiáng)病灶，需要MRI隨訪，隨訪時(shí)間推薦為3月(不嚴(yán)格)，此時(shí)出現(xiàn)T2W新病灶或Gd增強(qiáng)病灶,符合時(shí)間多發(fā) Barkhof et al.,McDonald criteria 2001,一次發(fā)作,臨床上有一個(gè)的病變的客觀證據(jù) MRI顯示空間的多發(fā)；或 兩個(gè)或兩個(gè)以上與M.S.一致的MRI病變加陽(yáng)性的CSF表現(xiàn)；和 MRI顯示時(shí)間的多發(fā)；或 第二次臨床發(fā)作；,McDonald criteria 2001,沒(méi)有明顯的發(fā)作而表現(xiàn)為隱匿的進(jìn)展性的神經(jīng)病學(xué)表現(xiàn)，提示為多發(fā)性硬化 陽(yáng)性的CSF表現(xiàn)；和 空間的多發(fā)：a.9個(gè)或9個(gè)以上腦內(nèi)T2W病灶，或b. 2個(gè)或2個(gè)以上脊髓病灶，或c.4-8個(gè)腦內(nèi)病灶加1個(gè)脊髓病灶；或 異常的VEP伴有MRI上4-8個(gè)腦內(nèi)病灶或4個(gè)以下腦內(nèi)病灶加一個(gè)脊髓病灶；和 MRI顯示時(shí)間的多發(fā)；或 持續(xù)進(jìn)展1年； 符合上述標(biāo)準(zhǔn)診斷為原發(fā)進(jìn)展型M.S.,McDonald criteria 2001,Diagnosis of MS: The McDonald criteria （2005 revised）,,,,? 2,1,,Clinical relapse,1 (CIS),,? 2,dissemination in space in MRI or positive CSF and ? 2 MRI lesions or second relapse,? 2,1,none; clinical evidence sufficient,1 year of disease progression AND 2 of the following: (1) positive brain MRI findings (2) positive spinal cord MRI findings (3) positive CSF findings,dissemination in time in MRI or second relapse,dissemination in space in MRI or positive CSF and ? 2 MRI lesions AND dissemination in time in MRI or second relapse,,Additional requirements for diagnosis,Lesions,0 (slow progression),? 2,1,1,,,CSF finding is no longer a requirement for the diagnosis of PPMS,`,診斷定義,MS 完全符合標(biāo)準(zhǔn)，其它疾病不能更好的解釋臨床表現(xiàn) Possible MS 不完全符合標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)懷疑MS Not MS 在隨訪和評(píng)估過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其它能更好解釋臨床表現(xiàn)的疾病診斷,早期診斷MS,CIS以及亞臨床狀態(tài) 首次臨床發(fā)作，臨床上可以有累及一個(gè)或多個(gè)CNS結(jié)構(gòu)的癥候 提示為MS的特殊臨床癥候 單側(cè)視神經(jīng)炎(伴疼痛) 部分性脊髓炎 Lhermitte’s syndrome Useless hand syndrome 局限的腦干和小腦癥候 復(fù)視/核間性眼肌麻痹 MRI病灶: 數(shù)量，部位，大小，形狀,累及視覺(jué)系統(tǒng)的CIS,區(qū)分是否為視神經(jīng)炎 非視神經(jīng)累及（eg：視網(wǎng)膜血管病 ） 非炎癥性視神經(jīng)?。╡g：假性腦瘤、中毒） 炎癥性視神經(jīng)病（eg：結(jié)節(jié)病、膠原病 ） 頭顱MRI掃描存在2個(gè)或以上的白質(zhì)病灶 至少3mm 至少1個(gè)在腦室旁 橢圓形,累及脊髓的CIS,區(qū)分是否為脊髓炎 脊髓血管?。ˋVF） 結(jié)締組織病累及脊髓（SLE、Sjogren） 營(yíng)養(yǎng)代謝障礙 區(qū)分橫貫性脊髓炎和部分性脊髓炎 不對(duì)稱 感覺(jué)受累明顯 通常沒(méi)有尿潴留 脊髓MRI掃描 病灶長(zhǎng)度<2個(gè)椎體 橫斷面局灶病灶,累及腦干的CIS,脫髓鞘疾病常見(jiàn)的腦干綜合征 三叉神經(jīng)痛 前庭障礙 三叉神經(jīng)病，5-7顱神經(jīng)累及 不常見(jiàn)于脫髓鞘疾病的腦干綜合征 動(dòng)眼神經(jīng)病 Wallenberg綜合征 閉鎖綜合征,早期診斷MS的意義,開(kāi)始早期的治療與監(jiān)測(cè) 防止軸索損害 阻止表位擴(kuò)散 阻止炎癥免疫反應(yīng)惡性循環(huán),Early Strength, Long Benefit,表位擴(kuò)散 (Epitope spread),CNS損傷導(dǎo)致多種系統(tǒng)性免疫的抗原成分釋放 免疫攻擊反應(yīng)的擴(kuò)展并增強(qiáng)器官特異性的自身免疫性疾病 兩種主要的類型: 分子間intermolecular epitope spread 分子內(nèi)intramolecular epitope spread,分子間 由一個(gè)髓鞘抗原擴(kuò)散到另一個(gè)髓鞘抗原 如免疫反應(yīng)開(kāi)始指向MBP，但隨著MOG（myelin oligodenrocyte glycoprotein；MOG ） 釋放，免疫反應(yīng)指向攻擊MOG 分子內(nèi) 在同一個(gè)特定的蛋白成分內(nèi)不同肽段擴(kuò)散 如免疫反應(yīng)開(kāi)始指向MBP 82-99，但隨著髓鞘的破壞，免疫反應(yīng)指向攻擊 MBP 102-118,表位擴(kuò)散 (Epitope spread),MS臨床進(jìn)展與軸索損害,MS患者可以出現(xiàn)認(rèn)知功能的損害，特別是近期記憶障礙 這種認(rèn)知損害可以發(fā)生在早期患者脫髓鞘病變很小的情況下，并隨著疾病進(jìn)展逐漸加重,???!,T1WI “Black hole”反映急性軸索損傷,,,,多發(fā)性硬化的治療原則,減輕癥狀 緩解遏止病程（減緩病情發(fā)展，減少?gòu)?fù)發(fā)） 改善病人生活質(zhì)量,MS治療的主要目的,抑制炎性脫髓鞘病變進(jìn)展 防止急性期病變惡化及緩解期復(fù)發(fā) 晚期采取對(duì)癥和支持療法，減輕神經(jīng)功能障礙帶來(lái)的痛苦。,,MS治療流程,,治療的常見(jiàn)藥物,類固醇激素 甲基強(qiáng)的松龍、地塞米松、強(qiáng)的松 免疫抑制劑 硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶啶、米托恩醌 免疫調(diào)節(jié)劑 Beta-IFN(利比、avonex、betaseron) Mylinex（2007，serono 口服） 其他 IVIG 新的藥物 Statins、copaxone、Antegren、T細(xì)胞疫苗,推薦的急性發(fā)作治療方案,大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療(level A) 對(duì)嚴(yán)重的頑固性發(fā)作(對(duì)IVMP反應(yīng)差)應(yīng)用血漿交換(level B),緩解期進(jìn)展期治療方案,干擾素beta 抑制T-細(xì)胞激活和向腦內(nèi)遷徙,干擾素beta 抑制巨噬細(xì)胞激活和其介導(dǎo)的脫髓鞘,干擾素beta 抑制激活T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞的相互作用,干擾素治療的主要不良事件,何時(shí)停藥或改變治療方法,合并用藥,轉(zhuǎn)為另一種不同作用機(jī)制的治療藥物,治療失敗 復(fù)發(fā)率無(wú)變化 EDSS 持續(xù)進(jìn)展,不可耐受的不良反應(yīng),,常見(jiàn)癥狀治療,痙攣 Baclofen——10mg/d逐漸加量 Benzodiazepines Dantrolene丹曲林 疲乏 Amantadine——100mg qd/bid Pemoline匹莫林——20mg qd 短期應(yīng)用 抑郁 Desipramine地昔帕明/去甲丙米嗪——25mg/d逐漸加量 Sertraline——50mg qd逐漸加量 三叉神經(jīng)痛 Carbamazepine——200mg/d逐漸加量 Baclofen,陣發(fā)性癥狀群(痛性痙攣) Carbamazepine——痛 Hydroxyzine羥嗪——癢 疼痛 Amitriptyline——25mg/d逐漸加量 Carbamazepine——200mg/d逐漸加量 神經(jīng)原性膀胱 非抑制性（抗膽堿） Propantheline丙胺太林——15mg qid逐漸加量 Oxybutynine奧昔布寧,尿多靈——5mg bid逐漸加量 抑制性（膽堿性） 甲酰甲膽堿,個(gè)性化治療 Individualized Therapy,Giving the right drug to the right patient at the right dose at the right time,謝 謝！,,認(rèn)識(shí)典型癥候和不典型癥候,,感覺(jué)障礙, Lhermitte’s 疼痛 肌無(wú)力,,視覺(jué)癥狀,,復(fù)視 眩暈 言語(yǔ)障礙 吞咽困難,,震顫, 行走不穩(wěn),,認(rèn)知減退,,,情感失禁,,膀胱直腸癥候,,,核間性眼肌麻痹 Uhthoff's symptoms Lhermitte's sign,