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2型糖尿病的合理用藥,,,,胰島素分泌減少,胰島素作用異常,肝糖輸出增加,2型糖尿病發(fā)病機(jī)制,+,,,,外周組織對(duì)葡 萄糖利用異常,,Insulin,Normal,IGT/diabetes,Time,Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:673–8,胰島素的兩相分泌,非糖尿病肥胖者,放射免疫法測(cè)定,,,近期目標(biāo),遠(yuǎn)期目標(biāo),控制糖尿病，防止出現(xiàn)急性代謝并發(fā)癥,預(yù)防慢性并發(fā)癥，提高糖尿病患者的生活質(zhì)量,糖尿病控制目標(biāo),主要降糖藥物,磺脲類 第一代: 氯磺丙脲；甲苯磺丁脲 第二代: 優(yōu)降糖, 達(dá)美康 　　　　 美吡達(dá), 糖適平 第三代 亞莫利 達(dá)美康緩釋片，格列吡嗪控釋片 列奈類／氯茴苯酸類 列奈類：瑞格列奈 氯茴苯酸類：那格列奈 雙胍類 二甲雙胍 噻唑烷二酮類 羅格列酮, 吡格列酮,?-葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖 ；伏格列波糖 胰島素 常規(guī)短效：諾和靈、優(yōu)泌靈 中長(zhǎng)效類似物 超短效：諾和銳、優(yōu)泌樂(lè) 長(zhǎng)效：來(lái)得時(shí)、諾和平 腸促胰島素類 Mimetic: Exenatide（Byetta? ） Analog: Liraglutide(PHASE III) (DPP二肽基肽酶)-IV 抑制劑 : Sitagliptin; Vildagliptin,餐后血糖,餐后血糖,餐后血糖,餐后血糖,,Insulin,GIP：葡萄糖依賴促胰島素樣多肽 GLP-1：胰升糖素樣肽-1,糖異生↓ 糖輸出↓,糖吸收↓,組織利用↑,二甲雙胍,,,,,,,,食欲調(diào)節(jié),,降糖藥物主要治療靶點(diǎn),Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 - Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41 Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176Data from Bell 1998:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903,藥物選擇：藥理效應(yīng),,單藥治療的效果 (decrease in HbA1c %),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-3,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,Insulin,SU,TZD,GLP.1 analogues,DPP.4 inh,Acarbose,Met,,目標(biāo)是降低 餐后血糖,,目標(biāo)是降低 基礎(chǔ)血糖,DIABETES CARE.2006; 29(8):1964,單個(gè)干預(yù)措施的優(yōu)缺點(diǎn),DIABETES CARE.2006; 29(8):1964,單個(gè)干預(yù)措施的優(yōu)缺點(diǎn),,,眾多薈萃分析顯示二甲雙胍有良好的療效和安全性。被全球普遍接受為T2DM的一線用藥,,二甲雙胍是目前全世界主要使用的雙胍類藥物，上市已50多年,,由于其作用強(qiáng)，不引起低血糖，不增加體重等優(yōu)點(diǎn)，成為2型糖尿病的主要用藥,,在UKPDS研究中肥胖亞組使用二甲雙胍后糖尿病大血管病變有改善，可惜的是強(qiáng)化組使用二甲雙胍的人數(shù)僅有342例，說(shuō)服力不夠強(qiáng)，結(jié)果有待證實(shí),,DPP研究顯示二甲雙胍在預(yù)防IGT發(fā)展為糖尿病方面有作用,,,,,,雙胍類,,雙胍類藥物作用機(jī)制,胰 島 素 分 泌 減 少,減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:,早期血糖控制的后續(xù)效應(yīng),——二甲雙胍強(qiáng)化治療,,,ADVANCE研究中強(qiáng)化降糖組以格列齊特緩釋片作為基礎(chǔ)用藥，結(jié)果顯示該組的糖尿病腎病的發(fā)生或惡化明顯低于對(duì)照組。,,是目前品種最多的一類OAD，上市50多年，降糖作用強(qiáng)， 最大的副作用是低血糖和增加體重。,,具有大型循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的品種有格列本脲，氯磺丙脲和格列齊特。(格列本脲和氯磺丙脲低血糖多）,,UKPDS研究強(qiáng)化降糖治療組用格列本脲或氯磺丙脲后HbA1C水平低于對(duì)照組，其微血管并發(fā)癥也明顯降低。 后續(xù)觀察顯示有后遺作用。,,,,,磺脲類藥物,,,,01,03,02,高親和性,高選擇性,高可逆性,,低血糖事件 體重增加 心血管風(fēng)險(xiǎn),避免第一代磺脲類 藥物的不足之處：,,新一代磺脲類藥物特點(diǎn),,,,,活性成分的釋放最符合人體24h血糖晝夜變化譜,白天血藥濃度較高有效控制三餐血糖，夜間相對(duì)較低避免低血糖避免過(guò)度刺激胰島素釋放，避免體重增加,Reaven GM. Diabetes. 1988,格列齊特緩釋片,,,現(xiàn)有瑞格列奈和那格列奈二個(gè)品種，降糖作用弱于SU類， 但起效快，低血糖發(fā)生率低，也有增加體重的作用,,至今無(wú)大型循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明對(duì)糖尿病大血管 或微血管病變有何作用,,Navigator研究中使用了那格列奈，目的是評(píng)估其能 否預(yù)防IGT發(fā)展為糖尿病以及能否降低IGT的大血管 病變的風(fēng)險(xiǎn)（2010年結(jié)束）,,,,非磺脲類胰島素促泌劑,瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué),服藥后時(shí)間(分鐘),,0,100,200,,,,,,瑞格列奈濃度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,300,400,,,,有阿卡波糖和伏格列波糖,,主要降低餐后血糖，降糖作用較弱，但不引起低血糖，主要副作用是胃腸道反應(yīng),,目前尚無(wú)大型循證醫(yī)學(xué)研究去觀察對(duì)2型糖尿病大、小血管病變的作用,,,,,,,,糖苷酶抑制劑,ACE（Acarbose Cardiovascular Evaluation ) 針對(duì)IGT患者,STOP-NIDDM研究顯示 阿卡波糖可預(yù)防IGT發(fā)展為糖尿病,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,,,DREAM和ACT-NOW研究顯示噻唑烷二酮類 在預(yù)防IGT發(fā)展為糖尿病方面的效果優(yōu)于其他藥物。,,有羅格列酮和吡格列酮二種。能改善胰島素抵抗、增強(qiáng)胰島素 敏感性，降糖作用較強(qiáng)，在持久控制血糖方面具有優(yōu)勢(shì)，主要 副作用是增加心衰的潛在危險(xiǎn)、增加體重和增加骨折發(fā)生率。,,ADOPT研究顯示羅格列酮在長(zhǎng)期控制 血糖方面優(yōu)于二甲雙胍和格列本脲,,PROactive研究顯示在心血管病變高危糖尿病人群 使用吡格列酮對(duì)預(yù)防大血管病變方面可能有作用,,,,,噻唑烷二酮類,http://www.pharmainfo.net/reviews/oral-hypoglycemic-agents-treatment-type-ii-diabetes-mellitus-review.,噻唑烷二酮類藥物的作用機(jī)制,,,,Adapted from Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:2427–2443.,ADOPT研究,羅格列酮長(zhǎng)期穩(wěn)定控制HbA1c,PRoactive: Pioglitazone was also beneficial of preventing death, nonfatal MI and stroke in case of serious heart failure,,Erdmann, Charbonnel, Wilcox, Skene, Massi-Benedetti, Yates, Tan, Spanheimer, Standl, Dormandy, Diab Care (2007) 30:2773-78,α-cells,β-cells,Tessey Jose and Silvio E Inzucchi. Diabetes and Vascular Disease Research 2012; 9(2): 109-116,DPP-4抑制劑通過(guò)調(diào)控胰島α、β細(xì)胞改善血糖,基于腸促胰島激素的藥物治療選擇,,,,——根據(jù)體重選擇治療方案,2型糖尿病治療程序圖,,飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重 + 以下藥物中的一種或多種： 二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一） 、α-糖苷酶抑制劑,加用胰島素,非超重患者,BMI <24,3個(gè)月后HbA1c>7.0%,2型糖尿病治療程序圖,飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重 + 二甲雙胍,加用胰島素,超重\肥胖患者,3個(gè)月后HbA1c>7.0%,BMI≥24,加用以下藥物中的一種或多種：? 噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑,3個(gè)月后HbA1c>7.0%,2型糖尿病治療程序圖,2型糖尿病治療程序圖,初發(fā)2型糖尿病胰島素治療前后C-P水平的變化,Hippocrates Father of medicine (460 - 377 BC),“Persons who are naturally fat are apt to die earlier than those who are slender”,Hazardous waist,Get rid of this balloon!,長(zhǎng)期生活方式干預(yù)的重要性 ！,謝謝聆聽(tīng)！！,