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2型糖尿病的流行病學(xué)病因及發(fā)病機(jī)理,1,2型糖尿病在IDF所屬國家中 2000年患病率的分布,Diabetes, Atlas 2000,I.D.F. : 國際糖尿病聯(lián)盟,2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,,,,,,,,,,,,,,1994年,1997年,2000年,2010年,2025年,,,患者人數(shù)（億）,糖尿病流行情況（全球）,WHO 2001,糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國家尤為明顯,3,Diabetes Metab Res Rev 2003; 19: 3–7,4,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,Melanesian,歐 洲 人,非 洲 人,Polynesian,華 人,西 班 牙 人,阿 拉 伯 人,Micronesian,亞 洲 印 度 人,,,最 低 患 病 率,,,最 高 患 病 率,2 型 糖 尿 病 患 病 率 (%),,印 度 郊 區(qū),,斐 濟(jì) 印 度 人,郊 區(qū),城 市,郊 區(qū),城 市,墨 西 哥 中 部,美 國 墨 西 哥 人,郊 區(qū),城 市,郊 區(qū),城 市,郊 區(qū),美 國 非 洲 人,波 蘭 人,意 大 利 人,斐 濟(jì) 郊 區(qū),,Fiji,斐 濟(jì) 城 市,不同種族及地區(qū)與 2型糖尿病患病率的關(guān)系,Amos AF, 1997,5,糖尿病流行情況（中國）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.00%,0.50%,1.00%,1.50%,2.00%,2.50%,3.00%,3.50%,,,,,,,,,,1980年,1994年,1996年,,,患病率（%),現(xiàn)有糖尿病患者3千萬，IGT約3－4千萬 這其中，超過95％以上的患者為2型糖尿病,6,中國糖尿病三次全國性調(diào)查,時(shí)間 DM患病率 IGT患病率 1980 0.67％(1.00) ---- 1994 2.51％(3.75) 3.20％ 1996 3.21％(4.79) 4.72％ 15年上升約4－5倍 現(xiàn)在有糖尿病患者人數(shù)約3千萬左右,,,,7,InterAsia研究（亞洲心血管疾病國際協(xié)作研究）,2000年到2001年在全國范圍內(nèi)對(duì)35~74歲成年人分層抽樣 采集15,540例樣本的空腹血糖，記錄糖尿病病史 成人糖尿病患病率為5.5%，總患病人數(shù)2千6百壹拾萬 其中未得到診斷的比例高達(dá)75.9% 患病率北方（7.4%)高于南方(5.4%)，城市（7.8%)高于農(nóng)村（5.1%) 以空腹血糖6.1–6.9mmol/l診斷IFG患病率7.3%,Diabetologia. 2003, 46:1190-1198,8,1997年：3965名中國糖尿病患者于26個(gè)糖尿病中心參加本研究 2001年：2419名中國糖尿病患者于49個(gè)糖尿病中心參加本研究,Diabetes Care Data Collection Project,中國糖尿病控制狀態(tài)( DCDCP: 1997及2001）,9,中國糖尿病患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué),DCDCP, China 1997and 2001,_________________________________________ 　　　 　　　　　　　　　 1型糖尿病 2型糖尿病 _________________________________________ 糖尿病類型（1997) 4.6％ 95.1％ 糖尿病類型（2001） 3％ 97％ _________________________________________,,10,血糖控制情況,,,,,,,,,,,,,,,,25.9,29.5,44.6,0,10,20,30,40,50,<6.5%,6.5-7.5%,>7.5%,,,,,,,,,,,,,,,,,,18.4,15.9,65.7,0,10,20,30,40,50,60,70,<6.1,6.1-7.0,>7.0,HbA1c,FBG,,不同血糖水平的患者比例,11,并發(fā)癥的患病率,,,,,,,,,,,,,,,,53.90%,36.40%,36.20%,11.40%,1.90%,0.80%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,眼,足,神經(jīng)病變,中風(fēng),心梗,終末期腎病,12,2型糖尿病的病因—遺傳與環(huán)境的共同作用,13,,,,,,,,,0,30,45,60,,,遺傳因素 胰島素抵抗 胰島素缺陷 肥胖 宮內(nèi)發(fā)育遲緩,正常,IGT,未診斷的糖尿病,2型糖尿病,30－50％的患者在 診斷時(shí)已出現(xiàn)晚期糖 尿病并發(fā)癥,,,,環(huán)境因素 后天獲得性的肥胖 久坐的生活方式 吸煙 外源性的毒素,2型糖尿病發(fā)病模式圖,年齡,診斷,14,遺傳因素,60％的患者有家族史 患者的1級(jí)親屬發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)是普通人 　群的3-4倍 單卵雙生子發(fā)病一致性高達(dá)90％,15,,,,,,,遺傳學(xué)研究方法,基因連鎖性研究的方法 　大樣本家族 受累的兄弟姐妹 定量的特性 候選基因的方法 各種RNA/蛋白質(zhì)的表達(dá) 動(dòng)物模型,16,人類基因組,人類基因組的總長(zhǎng)度 -在單倍體基因組中有3x109堿基 對(duì)(自然狀態(tài)下) -3.000cM(基因)* -1cM?1Mb,* 在基因圖譜上，顯示1%重組的兩個(gè)位置被定義為相距1centimorgan (cM),17,2型糖尿病易感性基因位點(diǎn),2型糖尿病1–染色體2q 在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹對(duì)方法 (從170個(gè)親系中有330個(gè)受累兄弟姐妹對(duì)) Nature Genetics 1996; 13:161-166 2型糖尿病2–染色體12q 在芬蘭家系中，連鎖分析法，此家系中有三或以上成員受累。其中在六個(gè)家系中，葡萄糖刺激后的胰島素分泌能力下降 Nature Genetics 1996; 14:90-6,18,,,,,,,2型糖尿病易感基因位點(diǎn),染色體 　人群 　　　　方法 1q 　　　　　　　美國猶他州白人 　　　　ASP 2q(+15)　　　　　墨西哥美洲人 ASP 10q　　　　　　　墨西哥美洲人 　　QTL (發(fā)病時(shí)年齡) 11q　　　　　　　匹瑪印地安人 ASP 12q 芬蘭白人 QTL (胰島素水平較低) 20q 芬蘭白人 ASP … …………,,19,糖尿病的基因,未知的2型糖尿病基因 (?70%),未知的1型糖尿病 基因 (?15%),未知的 LADA 基因 (?10%),MODY (?4%),胰島素受體基因 (<1%),MIDD (<1%),Wolfram (<1%),20,候選基因的突變或表達(dá)異常,胰島素抵抗 －葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，GLUT-2及GLUT-4的數(shù)量減少或活性降低導(dǎo)致肝胰島素抵抗，及周圍組織的胰島素抵抗 －胰島素受體：編碼胰島素受體α亞基和β亞基的基因都位于染色體的19p，現(xiàn)已鑒定了近40種突變，造 　成不同部位的受體或受體后胰島素抵抗,21,,,,,,,2型糖尿病的致病基因分類,,宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩,,,,,2型 糖尿病,,,,,,,,,,,,2型糖尿病 的單基因亞組,2型糖尿病 的寡/多基因亞組,22,,,,,,,2型糖尿病基因研究所面臨的問題,由于以下因素導(dǎo)致的疾病異質(zhì)性 1) 基因 (等位基因及非等位基因) 2) 基因與環(huán)境因素的交互作用 復(fù)雜的病理生理 較晚的發(fā)病 引起患者較早的死亡 診斷較為困難,23,發(fā)現(xiàn)糖尿病易感性基因的展望,根據(jù)已知的遺傳病因，對(duì)疾病的亞型進(jìn)行診斷分類 臨床前期的危險(xiǎn)因素評(píng)估，對(duì)疾病進(jìn)行初級(jí)預(yù)防 研究各種遺傳因素是如何影響藥物的療效和/或安全性 開發(fā)新藥，使其有更好的療效及更少的副作用 基因治療,24,環(huán)境因素,肥胖 熱量攝入過多 體力活動(dòng)不足 吸煙 衰老 ……,25,,2型糖尿病發(fā)病機(jī)理（1） —胰島素(效應(yīng))抵抗,機(jī)體對(duì)一定量（一定濃度）胰島素的生物學(xué)效應(yīng)減低，主要指機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和代謝能力減低，包括胰島素的敏感性?、反應(yīng)性?,26,組織器官水平的IR,骨骼肌 脂肪 肝臟 血管內(nèi)皮,糖利用↓ 脂肪/生酮↑ 糖異生↑糖分解↑ NO↓，CT↑,27,受體前抵抗 — Ins-Ab — Ins分子結(jié)構(gòu)異常 — Ins降解加速 — Ins拮抗激素,亞細(xì)胞及分子水平的IR,28,,,,,,,,,,,,,,胰島素受體后抵抗,細(xì)胞內(nèi)信號(hào)復(fù)合體組裝,細(xì)胞內(nèi)組件的效能,生物作用,29,代謝綜合征,又名X綜合征，胰島素抵抗綜合征 胰島素抵抗是其基礎(chǔ)障礙 包括一組導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的癥候群 基因背景的異質(zhì)性→表型表達(dá)不一致 1999年WHO的工作定義建議 IGT 或 DM 和 IR 并伴有2種以上下列成分：高血壓、高甘油三酯血癥或（和）HDL-C降低、微量白蛋白尿,30,代謝綜合征,高胰島素血癥 糖耐量異常和２型糖尿病 高血壓 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低,向心性肥胖 小而密LDL 餐后脂血癥 內(nèi)皮功能障礙 纖溶系統(tǒng)異常 (↑PAI-1,↑纖維蛋白原等) 多囊卵巢綜合征,,“經(jīng)典的”描述 “擴(kuò)充后”的描述,31,胰島素抵抗:遺傳性的與獲得性的影響,32,胰島素敏感性評(píng)估,實(shí)踐中判定胰島素抵抗較困難 機(jī)體葡萄糖代謝的影響因素 靶組織對(duì)胰島素反應(yīng)的敏感程度（IR） 胰島素產(chǎn)生的量（?細(xì)胞功能） 測(cè)定葡萄糖代謝能力的方法須徹底排除胰島素缺乏的影響，才能較真實(shí)、準(zhǔn)確地評(píng)估胰島素敏感性,33,胰島素敏感性評(píng)估,高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)（金標(biāo)準(zhǔn)） 微小模型（Minimal Model）計(jì)算公式 空腹胰島素水平 空腹血糖/空腹胰島素比值 OGTT血糖曲線下面積 / 胰島素曲線下面積比值 穩(wěn)態(tài)模型（Homa Model）的胰島素抵抗指數(shù) 空腹血糖、胰島素乘積的倒數(shù) 胰島素耐量試驗(yàn),34,,1）對(duì)血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng) 第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失 第二時(shí)相分泌延緩 第一階段：相對(duì)不足，分泌量可為正?；蚋哂谡＃珜?duì)高 　　　　　血糖而言仍為不足 第二階段：絕對(duì)不足，分泌量低于正常，由部分代償轉(zhuǎn)為失 代償狀態(tài),2型糖尿病發(fā)病機(jī)理（2） —?細(xì)胞缺陷,35,2型糖尿病之胰島素分泌缺陷,36,,急性胰島素應(yīng)答（AIR）,25克靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)經(jīng)年齡，性別，肥胖校準(zhǔn),胰島素,時(shí)間（分）,37,口服葡萄糖耐量試驗(yàn),葡萄糖,胰島素,,葡萄糖,胰島素,時(shí)間（分）,時(shí)間（分）,38,胰島素第一時(shí)相快速釋放的臨床意義（細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放）,維持正常血糖平衡所必需 正常肝臟胰島素化的必需步驟 降低肝糖輸出，抑制脂肪分解 一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高,39,,,,,,,,,,,T2DM的餐時(shí)胰島素分泌不足,FPG <8 mmol/l,FPG 8-12 mmol/l,FPG 12–15 mmol/l,FPG >18 mmol/l,正常人,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.40,1.00,0.80,0.60,胰島素平均濃度 (nmol/l),0.20,0,–30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,時(shí)間 (分鐘),Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病人,,,,,,40,,,,,早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖,pmol/l,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,mmol/l,fmol/l,–60,0,60,120,180,240,300,糖攝入后時(shí)間(分鐘）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,60,30,45,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿胰高糖素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,120,240,360,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,–60,0,60,120,180,240,300,血漿胰島素,,,,,,,,,,,,,,–60,0,60,120,180,240,300,糖攝入后時(shí)間（分鐘）,5,10,15,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿血糖,,,,,,,,,,,,,,μmol/kg/min,–60,0,60,120,180,240,300,8,內(nèi)源性葡萄糖生成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4,12,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,41,,2）?細(xì)胞數(shù)量減少 尸檢發(fā)現(xiàn)肥胖和非肥胖T2DM患者的?細(xì)胞凋亡分別增加了 　3倍和10倍，而胰島新生和?細(xì)胞復(fù)制沒有增加 肥胖的IFG和T2DM患者?細(xì)胞數(shù)量較血糖正常的肥胖人群分別減少了40％和63％ 非肥胖的T2DM患者?細(xì)胞數(shù)量較非肥胖的正常人減少41％,2型糖尿病發(fā)病機(jī)理（2） —b細(xì)胞缺陷,42,β-細(xì)胞功能障礙的多種原因,,高血糖 (葡萄糖毒性),蛋白質(zhì)糖基化,?-細(xì)胞,胰島素抵抗,脂毒性,,,,GLK 和其他 MODY突變,,細(xì)胞凋亡 藥物?,LADA,,胰島淀粉樣變,,,,Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.,,,43,脂解作用增加,肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加,高血糖,胰島素抵抗,?細(xì)胞功能異常,游離脂肪酸升高,葡萄糖毒性,脂毒性,胰島素抵抗與?細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián),,,,,,,44,2型糖尿病的病理生理（1）脂毒性學(xué)說,45,脂毒性發(fā)生機(jī)制,脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化減少 脂肪酸的酯化過程中產(chǎn)生了毒性細(xì)胞內(nèi)信號(hào)血糖和脂肪酸的同時(shí)升高導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)丙二酰輔酶A的前體檸檬酸堆積,抑制肉毒堿酯酰轉(zhuǎn)移酶－1活性,引起細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸酰基輔酶A堆積，并通過ATP敏感的鉀通道、蛋白激酶C、解偶聯(lián)蛋白－2等引起慢性毒性反應(yīng),46,遺傳,高脂飲食,體力活動(dòng)↓,功能正常的脂肪細(xì)胞缺乏 脂肪組織胰島素抵抗,FFA↑,脂肪肝 肝糖異生、糖輸出↑,糖尿病,骨骼肌TG↑ 葡萄糖利用↓,胰腺TG沉積 Β細(xì)胞凋亡,胰島素分泌缺陷,胰島素抵抗,,,,,,,,,異位脂肪沉積,47,脂肪組織的胰島素抵抗通過促進(jìn) FFA釋放導(dǎo)致肝臟和肌肉IR,高血糖,葡萄糖輸出增加,體積較大的胰島素抵抗性脂肪細(xì)胞可減弱對(duì)脂肪分解的抑制作用,血漿FFA升高,,葡萄糖攝取減少,,,,,,,,,,,,,,,48,游離脂肪酸對(duì)?細(xì)胞的影響,影響糖脂代謝關(guān)鍵酶活性或相應(yīng)基因表達(dá)水平 FFA影響胰島素原基因表達(dá) ?細(xì)胞氧化磷酸化解偶聯(lián)，抑制胰島素分泌 胰腺內(nèi)TG↑ ?細(xì)胞凋亡↑,49,在有２型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血漿游離脂肪酸升高４天即出現(xiàn)胰島素分泌受損,血漿胰島素 (uU/ml),50,FFA促進(jìn)β-細(xì)胞凋亡,Trends Endocrinol Metab. 1998;7:276-282,51,2型糖尿病的病理生理（2）高糖毒性學(xué)說,長(zhǎng)期高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞功能的不可逆損害稱為高糖毒性 高糖刺激使細(xì)胞線粒體產(chǎn)生過量反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS) ROS抑制了細(xì)胞內(nèi)GAPDH，促使糖代謝轉(zhuǎn)向過度利用葡萄糖，激活多元醇途徑、AGE、PKC途徑和己糖胺途徑等4大代謝途徑，造成細(xì)胞功能異常,52,,DM,,<95,,95-109,,110-125,,FPG (mg/dL),血糖代謝障礙不同階段的胰島素抵抗,Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.,,0,,,.02,,,.04,,,.06,,,.08,,,.1,,,.12,,.14,,,,,,,,,,,,,,,,ISI (μmol/kg/min)/pM,53,高糖毒性導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制,骨骼肌Akt/PKB活性減低，使胰島素刺激的糖原合成受 損 脂肪細(xì)胞PKC激活，胰島素受體和IRS磷酸化發(fā)生障礙,Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;967:43-51,骨骼肌和脂肪組織己糖胺途徑途徑激活直接導(dǎo)致胰島素抵抗和高瘦素血癥,Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug 6;99(16):10695-9,54,,,血糖代謝障礙不同階段的β細(xì)胞功能,Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.,,,FPG (mg/dL),DM,,<95,,95-109,,110-125,,,,0,,,50,,,100,,,150,,,200,,,250,300,HOMA-B,,,,,,,,,,,,,55,餐后高血糖加速?細(xì)胞功能衰竭,,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,?細(xì)胞功能(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,,,診斷后年數(shù),UKPDS,56,高血糖對(duì)?細(xì)胞的損害,降低β細(xì)胞內(nèi)兩種重要的轉(zhuǎn)錄因子—胰十二指腸同源盒1和胰島素啟動(dòng)子3b1活性，抑制胰島素合成 引起慢性氧化應(yīng)激，抗氧化酶活性降低,DIABETES,2003（ 52）：581,57,,,,,,,從2型糖尿病研究中所得到的結(jié)論,2型糖尿病的發(fā)生過程中,遺傳因素發(fā)揮了非常重要地作用 2型糖尿病是一個(gè)多因素的疾病,所伴隨的遺傳成分不僅是多基因的，同時(shí)也是異質(zhì)性的；而其所伴隨的非遺傳成分的特點(diǎn)是，能量攝入與消耗之間的失平衡，以及吸煙、應(yīng)激等因素,,58,2型糖尿病的病理生理,59,,2型糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中 各種病理生理異常的演變,60,