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治療心血管病藥物的合理應(yīng)用及其安全性 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科嚴曉偉 用藥中應(yīng)注意的問題 藥物治療的同時應(yīng)重視非藥物治療的作用掌握藥物治療的時機 減少不必要的用藥兼顧合并癥的治療 起到 一箭雙雕 的作用盡量選用循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實有效 安全的藥物慢性病的藥物治療 應(yīng)考慮其長期使用的療效 安全性 以及經(jīng)濟上的可接受性心血管藥物的治療指數(shù)低 降血壓藥物治療 中國人群鹽攝入量和鹽敏感性調(diào)查 每日食鹽攝入量廣東6 7上海8 9北京14 15東北和西北地區(qū)18 19鹽敏感總體人群25 高血壓患者60 利尿劑 ACEI或ARB 交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素血管緊張素系統(tǒng)總體鈉 聯(lián)合用藥的協(xié)同作用 平均血壓變化 mmHg 藥物A 藥物B 診所血壓常規(guī)測量時間 動態(tài)血壓 給藥 血壓的 點 與 全景 診所血壓與動態(tài)血壓 NeutelJM BloodPressureMonitoring2001 6 9 16 24hABPM和家庭自測血壓 24小時動態(tài)血壓較診所血壓與高血壓導(dǎo)致的靶器官損害及降壓治療的療效更具相關(guān)性能更敏感地預(yù)測心血管事件發(fā)生可重復(fù)操作 排除了 白大褂效應(yīng) 和安慰劑影響 因此能更精確地評估血壓下降的幅度家庭自測血壓與心血管事件相關(guān)性優(yōu)于診室血壓 Syst Eur研究 心血管事件老年收縮期高血壓患者根據(jù)治療過程中舒張壓水平 校正后的風險比 治療組 安慰劑組 543210 543210 908580757065605550 908580757065605550 舒張壓臨界值mmHg 相對風險比 相對風險比 舒張壓臨界值mmHg INVEST研究 心血管事件高血壓合并冠心病患者根據(jù)治療過程中舒張壓水平 校正后的風險比 治療組 安慰劑組 543210 543210 908580757065605550 908580757065605550 舒張壓臨界值mmHg 相對風險比 相對風險比 舒張壓臨界值mmHg PROGRESS研究 聯(lián)合用藥 12 5mmHg 與單藥治療 5 3mmHg 事件數(shù)量藥物治療安慰劑 有利于藥物治療 有利于安慰劑 危險比 95 的可信限 卒中 聯(lián)合用藥單藥治療合計嚴重血管事件 聯(lián)合用藥單藥治療合計 150157307231227458 255165420367237604 0 57 0 46 0 70 0 95 0 77 1 19 0 72 0 62 0 83 0 60 0 51 0 71 0 96 0 80 1 15 0 74 0 66 0 84 Provisionalfinalresults19July2001 p 0 001 Progress 基礎(chǔ)血壓與降壓受益 0 4 1 0 2 0 危險比 575439276558150 1068762689988255 0 53 0 38 0 73 0 59 0 42 0 84 0 61 0 41 0 91 0 38 0 24 0 59 0 64 0 47 0 88 0 63 0 45 0 88 0 57 0 46 0 70 收縮壓 160收縮壓140 159收縮壓 140舒張壓 95舒張壓85 94舒張壓 85合計 Provisionalfinalresults19July2001 事件數(shù)量藥物治療安慰劑 有利于藥物治療 有利于安慰劑 危險比 95 的可信限 頸動脈狹窄患者血壓對卒中危險的影響 RothwellPM etal Stroke2003 34 2583 ECSTNASCETUK TIA ASA2007缺血性卒中指南 對急性期高血壓的處理仍然爭議 應(yīng)以謹慎態(tài)度處理患者的高血壓溶栓治療前血壓應(yīng)控制在SBP220mmHg DBP 120mmHg 的患者需要降壓治療 IC 卒中發(fā)病后最初24小時使降低15 卒中復(fù)發(fā)率 卒中急性期的降壓治療 PRoFESS 研究 n 10 146 n 10 186 HR0 9595 CI0 86 1 04 PresentedatESC2008 第17屆歐洲卒中會議 p 0 23 來自35個國家695家醫(yī)院的20 332例新發(fā)非心源性缺血性卒中患者 心力衰竭的藥物治療 地高辛在心力衰竭患者對患病率和病死率的影響 DIG研究 Month 病死率 心力衰竭住院 DIG Invest NEJM1997 336 525 安慰劑 n 3403 地高辛 n 3397 Months 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Placebo N Digoxin N 3 403 3 397 No atrisk 3 239 3 269 3 105 3 144 2 976 3 019 2 868 2 882 2 758 2 759 2 652 2 644 2 551 2 531 2 205 2 184 1 881 1 840 1 506 1 475 44 48 52 1 168 1 156 734 737 339 335 Mortalityfromanycause 0 10 40 20 30 50 Riskratio0 99 95 C 0 91 1 07 p 0 80 地高辛組和安慰劑組的病死率 TheDigitalisInvestigationGroup NEnglJMed1997 336 525 33 DIG研究 地高辛在心力衰竭對患病率和病死率的影響 血清地高辛濃度與心力衰竭患者臨床預(yù)后的相關(guān)性 Rathoreetal JAMA2003 289 871 建議地高辛劑量血濃度為0 5 1 0ng ml 過去為1 2ng ml 應(yīng)用洋地黃的注意事項 不用于無癥狀患者 房顫除外 不主張早期應(yīng)用 應(yīng)與ACEI 利尿劑合用避免采用較大劑量給藥 一般耐受良好應(yīng)根據(jù)年齡 腎功能 合并用藥調(diào)整劑量注意觀察心率變化 尤其與 阻滯劑合用時定期復(fù)查電解質(zhì) 地高辛劑量和血濃度 主張低劑量0 25mg5 6次 周 0 125mg d血濃度0 125mg d時血濃度0 8ng ml和標準劑量0 25mg d時血濃度1 5ng ml取得相同的血液動力學(xué)和維持心功能效果房顫患者需要相對較大的劑量 與 阻滯劑聯(lián)合有助于控制心室率 阻滯劑治療心衰注意事項 心功能相對穩(wěn)定 無明顯液體潴留利尿劑 地高辛 在開始應(yīng)用ACEI后使用極低劑量開始 每2 4周劑量倍增 調(diào)整合并用藥 b阻滯劑的耐受性為80 90 病情穩(wěn)定的心功能IV級患者 在有經(jīng)驗的專科醫(yī)生指導(dǎo)下用藥以靶劑量或最大耐受量長期維持如采用酒石酸美托洛爾治療需每日給藥3次 q8h 治療早期必須觀察的內(nèi)容 癥狀和體征血壓心率和心律體重 必須牢記 GetthepatienttodryweightbeforetreatmentKeepthepatientatdryweightduringtreatment 雙周劑量遞增給藥方案 2周 2周 2周 2周 3 125mgbid1 25mgqd11 9mgq12h 6 25mgbid2 5mgqd23 8mgq12h 12 5mgbid5mgqd47 5mgq12h 25mgbid10mgqd95mgq12h 卡維地洛 體重超過85kg 增量到50mgq12h 白 卡維地洛 黃 比索洛爾 紅 琥珀酸美托洛爾 心率與用藥的關(guān)系 靜息心率 60bpm 應(yīng)該考慮使用 阻滯劑治療后心率下降是藥物發(fā)揮作用的標志 靜息心率應(yīng)控制在50 70bpm當靜息心率降至50bpm以下 24小時心搏總數(shù) 7萬次時 可以酌情減量病竇患者 置入永久心臟起搏后使用 阻滯劑 阻滯劑使用失敗的常見原因 患者病情沒有得到充分穩(wěn)定 治療前應(yīng)得到患者的干體重靜脈用藥停止2周以后近期沒有調(diào)整口服藥物起始劑量過大增量速度過快治療期間病情變化時 沒有及時調(diào)整其他用藥利尿劑 ACEI 硝酸酯等 阻滯劑的起效時間 0 臨床改善 臨床惡化 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 月 心力衰竭嚴重程度與死亡形式MERIT HF再分析 NHYAII NYHAIII NYHAIV 猝死 CHF死亡 其它原因死亡 SCD HeFT MortalitybyIntention to Treat Bardyetal NEJM352 2005 225 受體阻滯劑對存活的影響 0 20 40 60 811 2 卡維地洛 US研究 所有原因病死率猝死率比索洛爾 CIBISII 所有原因病死率猝死率美托洛爾 MERIT HF 所有原因病死率猝死率 HR 95 CI 調(diào)脂藥物治療 長期 積極降脂給帶來更大獲益 58項他汀臨床試驗 治療組76359 安慰組71962 顯示 LDL C降低幅度越大 心臟事件減少百分比 越多 降脂治療持續(xù)越久 臨床獲益越多 心臟事件減少 LDL C降低幅度 mg dL 0 2 0 7 0 8 1 4 1 5 mmol L ACC AHA NHLBI關(guān)于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議 他汀類藥物應(yīng)避免使用或減少劑量 高齡 尤其80歲以上老人 女性更高危瘦弱體型多系統(tǒng)疾病 如慢性肝 腎功能不全 尤其是DM腎病 合并應(yīng)用多種藥物嚴重感染 休克或圍手術(shù)期合并應(yīng)用以下藥物 貝特類藥物 尤其是吉非貝齊 環(huán)孢霉素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 維拉帕米 胺碘酮 酗酒 肌病的獨立危險因素 西柚汁 抗真菌藥 肌病病史或家族史 2008年北京不良反應(yīng)監(jiān)測中心 辛伐他汀致橫紋肌溶解8例 CK 正常上限10倍 7例高齡 77 71 85 80 78 74 84歲 1例腎病綜合征8例患者均采用40mg d劑量治療6例好轉(zhuǎn)或治愈 2例死亡70歲以下患者無一例報告 20mg d治療無一例告別 其他他汀類治療無一例報告提示 70歲以上老年患者 慎用辛伐他汀40mg 他汀類與貝特類合用的注意事項 為減少骨骼肌病變發(fā)生的危險 建議 使用小劑量他汀和貝特避免用于存在肌病高危因素的患者為使non HDL C達標 可先單獨用他汀類先加用煙酸或魚油 而不是貝特類他汀類和貝特類均采用最低有效劑量晨起服貝特 晚間服他汀教育患者認識肌病的癥狀如有肌肉癥狀 并CK 正常上限5倍應(yīng)停藥 冠心病二級預(yù)防 入組患者 1999年以來始終存在缺血癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者排除有左主干病變 不穩(wěn)定性心絞痛 近期進行了PCI 早期壓力測試陽性的患者使用裸金屬支架 未使用藥物洗脫支架 COURAGE試驗穩(wěn)定性心絞痛經(jīng)皮冠脈介入治療 PCI 藥物治療vs單純藥物治療 COURAGE研究的生存曲線 BodenWetal NEnglJMed2007 10 1056 NEJMoa070829 COURAGE研究的結(jié)論 在穩(wěn)定性CAD 在OMT治療基礎(chǔ)上加用PCI并不進一步降低死亡 MI或其他主要心血管事件的危險無論是PCI OMT 或單純OMT治療 患者心絞痛癥狀均有改善 但是 在緩解心絞痛方面 PCI OMT治療確實較OMT治療有更多的益處 隨訪至5年時 兩組間的無心絞痛情況沒有差異 與OMT治療比較 PCI OMT作為穩(wěn)定性CAD患者的首選治療方案的花費很高 COURAGE研究的意義 PCI可以安全地用于穩(wěn)定性CAD患者 即使是那些有廣泛的多支血管病變以及那些可誘發(fā)心絞痛的患者 即使患者已經(jīng)開始并維持應(yīng)用強化的多種藥物治療 在不進行初始PCI的情況下 絕大多數(shù)的穩(wěn)定性CAD患者可以安全地應(yīng)用最佳的藥物治療和針對多個治療靶位的強化治療 其中2 3的患者在長期隨訪過程中甚至可能不需要首次血運重建治療 ISDN 5 ISMN的藥動學(xué) 細胞內(nèi)耐藥機理 有機硝酸酯生物轉(zhuǎn)化受損細胞內(nèi)巰基耗竭血管局部超陰離子產(chǎn)生增加血管局部內(nèi)皮素產(chǎn)生增多目標酶鳥苷酸環(huán)化酶脫敏磷酸二酯酶活性增加 導(dǎo)致cGMP裂解增強 口服硝酸酯用法 偏心給藥 ISDN普通片 作用時間4 5h 10mg 40mgtid或qid 5 ISMN普通片 t1 2 5h 20 40mg bid 5 ISMN緩釋劑30 60mgqd第一天間隔 6 8h第二天 8 00 12 00 16 00 20 00 8 00 8 00 12 00 16 00 8 00 8 00 16 00 8 00 8 00 8 00加量指征 心絞痛發(fā)作時含硝酸甘油有效晚間給藥 晚間發(fā)作的心絞痛低或無硝酸酯期 使用CCB或 B 特別是夜間發(fā)作 抗心律失常藥物的合理應(yīng)用 抗心律失常藥物的副作用 負性變時 變傳導(dǎo)作用負性變力作用臟器毒性作用胺碘酮 肺纖維化 甲狀腺功能異常 致心律失常作用 proarrhythmia I類抗心律失常藥物 奎尼丁 室性心律失常的治療對策 I類 顯著增加器質(zhì)性心臟病病人的死亡風險 II類 降低MI后和CHF病人的猝死和總死亡率 為惡性室律失常一級預(yù)防的首選藥物 用于先天性長QT病人的扭轉(zhuǎn)性室速或室顫 常與起搏聯(lián)合使用IV類 維拉帕米可用于QT正常 由配對間期短的室性早搏起始的多形性室速 左室特發(fā)性室速或右室流出道室速 胺碘酮可減少心肌梗死后和慢性心力衰竭病人的猝死風險 但對所有原因死亡的降低不顯著 胺碘酮是 阻滯劑之外唯一能夠減少心肌梗死后和慢性心力衰竭病人猝死風險的抗心律失常藥物 胺碘酮和索他洛爾可作為無條件接受ICD惡性室性心律失常二級預(yù)防的藥物對心功能差的老年病人首選胺碘酮 心功能好的年輕病人可用索他洛爾 III類抗心律失常藥物 良性室性心律失常的治療對策 多無直接相關(guān)的癥狀一般不必使用抗心律失常藥物或射頻充分向病人說明預(yù)后良好 解除心理緊張 癥狀明顯時 應(yīng)在解釋的基礎(chǔ)上首選 阻滯劑 也可用心律平 慢心律 莫雷西嗪等一般不宜使用有臟器毒性或不良反應(yīng)的藥物 如奎尼丁 索它洛爾和胺碘酮 治療后果的評價以癥狀減輕或消失為判斷標準 室性心律失常的治療對策 急性心肌梗死 早期常規(guī)使用利多卡因可增加總死亡率 對于導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定的頻發(fā)室早或非持續(xù)性室速 可臨時靜脈應(yīng)用利多卡因 再灌注時出現(xiàn)的室性早搏和加速性室性自主心律大多為一過性 一般不必使用抗心律失常藥物 謝謝