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阿司匹林和胃腸道出血,1,阿司匹林作為解熱止痛藥長期用于臨床目前廣泛用于預(yù)防血栓栓塞性疾病大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù):阿司匹林作為抗血小板藥物,預(yù)防血栓栓塞性疾病一級和二級預(yù)防的益處-----廣泛用于冠 心病、腦血管疾病和外周動脈疾病，尤其對急性冠脈綜合征（ACS）和植入藥物洗脫支架（DES）患者阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶，一方面能抑制血小板活化和血栓形成，另一方面可損傷消化道黏膜，導(dǎo)致潰瘍形成和出血，極嚴(yán)重時可致患者死亡問題已引起了消化和心腦疾病專家的重視和討論，達(dá)成了共識意見,2,,一、了解阿司匹林在預(yù)防心腦疾病中的應(yīng)用情況：阿司匹林應(yīng)用越來越廣泛，療程也越來越長從血栓栓塞性疾病的一級預(yù)防到二級預(yù)防一級預(yù)防對象：非心血管病患者，目的避免或推遲首次心血管病事件二級預(yù)防對象：已確診心血管病患者，其目的是減少再發(fā)生心血管病事件（心肌梗死、腦卒中或心血管病死亡）阿司匹林是二級預(yù)防的主要措施之一，但在心血管病的一級預(yù)防中的價值仍有不完全相同意見,3,抗血小板藥物預(yù)防血栓栓塞性病有較多共識，介紹三個共識1、阿司匹林用于心腦疾病一級預(yù)防的最新指南：（ 2009美國USPSTF修訂了阿司匹林一級預(yù)防的指南）2、動脈粥樣硬化性疾病一級預(yù)防中國專家共識(2009年4月12日正式啟動，6 月12日完善)3、抗血小板藥物在缺血性卒中/短暫性腦缺血 發(fā)作（TIA）的二級預(yù)防中的規(guī)范(我國專家發(fā)表在2009年中華內(nèi)科雜志上),4,,1、阿司匹林用于心腦疾病一級預(yù)防的最新指南：（ 2009美國USPSTF修訂了阿司匹林一級預(yù)防的指南）1）45-79歲男子降低心肌梗塞的獲益超過增加胃腸道出血的風(fēng)險時，推薦服用阿司匹林2）55-79歲的婦女在降低缺血性腦卒中的獲益超過增加胃腸道出血的風(fēng)險時，推薦服用阿司匹林3）在80歲以上老年人群中，現(xiàn)有的資料不足以評價阿司匹林用于一級預(yù)防的效益和風(fēng)險4）不推薦55歲以下婦女用阿司匹林預(yù)防腦卒中，或45歲以下男子用阿司匹林預(yù)防心肌梗塞,5,,,因此阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防能顯著減少心血管事件，預(yù)期獲益是男性減少心肌梗塞，女性減少缺血性腦卒中阿司匹林顯著增加胃腸道出血的風(fēng)險，故使用前需估計患者的十年心血管病風(fēng)險，并結(jié)合年齡評估獲益-風(fēng)險比是否合理，阿司匹林的推薦劑量是75-100mg/d,6,,2、動脈粥樣硬化性疾病一級預(yù)防中國專家共識(2009年4月12日正式啟動，6 月12日完善)45-79歲男性,10年冠心病危險≥4%-12%,無胃腸出血高危險因素55-79歲女性,10年腦卒中危險≥3%-11%,無胃腸出血高危險因素糖尿病患者40歲以上,或30歲以上伴有一項(xiàng)其他心血管病危險因素如早發(fā)心血管病家族史、高血壓、吸煙、血脂異常或蛋白尿高血壓但血壓基本控制（150/90mmhg），同時有下列情況之一（1）50歲以上；（2）有靶器官損害，包括血漿肌酐中度增高； （3）糖尿病合并下列三項(xiàng)及以上危險因素的患者（1）血脂異常；（2）吸煙；（3）肥胖；（4）50歲以上；（5）早發(fā)心血管病家族史其他10年心腦血管疾病事件危險≥10%的中高?；颊?0歲以下人群缺乏用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防的證據(jù)，故不推薦使用80歲以上老人胃腸道出血風(fēng)險明顯增高，阿司匹林應(yīng)慎用,,7,,,3、抗血小板藥物在缺血性卒中/短暫性腦缺血 發(fā)作（TIA）的二級預(yù)防中的規(guī)范(中國專家發(fā)表在2009年中華內(nèi)科雜志上)大量臨床研究證明抗血小板藥物在缺血性卒中短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的二級預(yù)防的療效各國的指南也強(qiáng)烈推薦抗血小板藥物治療為缺血性卒中/TIA二級預(yù)防的主要措施,8,,國際抗栓臨床試驗(yàn)協(xié)作組對既往有缺血性卒中/ TIA病史人群在平均發(fā)病29個月行分析顯示：每治療1000例可減少（36±6）例嚴(yán)重血管性事件發(fā)生其每治療1000例可減少（25±5）非致死性腦卒中復(fù)發(fā)獲益遠(yuǎn)大于出血風(fēng)險因此對于非心源性缺血性卒中，建議抗血小板藥物預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，而不能用其他藥物代替對于TIA和小卒中后7日內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險為8%—12%，提示TIA和小卒中后，患者盡早開始預(yù)防用藥,9,,國際和中國二項(xiàng)20000例急性缺血性卒中患者發(fā)病后48小時內(nèi)開始應(yīng)用160mg/d和320mg/d,結(jié)果每治療1000例減少非致死性缺血性卒中7例、死亡4 例，但增加出血2例，綜合分析獲益1%近期回顧研究證實(shí)，盡早啟動卒中二級預(yù)防措施，能使TIA和小卒中后患者90天內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險降低80%提示早期使用抗血小板藥物可預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的依據(jù)北京一流調(diào)1984-2004年首次或復(fù)發(fā)缺血性腦卒中的發(fā)病率以8.7%的速度遞增牛津社區(qū)卒中規(guī)劃對290例TIA患者研究TIA后十年主要血管事件仍維持在高水平 提示抗血小板藥物應(yīng)長期應(yīng)用,10,,建議 I：1）非心源性栓塞的缺血性卒中/TIA患者（腦動脈粥樣硬化性、腔隙性和原因不明性）為減少卒中復(fù)發(fā)或其他血管事件的風(fēng)險，建議使用抗血小板藥物，而不能用其他藥物代替2）缺血性卒中/TIA后應(yīng)盡早啟動抗血小板藥物3）如果沒有禁忌癥，應(yīng)該長期使用抗血小板藥物,11,,建議II：氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（50-325mg/d）、緩釋雙密達(dá)莫（200mg/d）和阿司匹林（25mg/d）復(fù)方制劑（2次/日）均可作為首選藥物依據(jù)各種抗血小板治療藥物的獲益、相應(yīng)風(fēng)險及費(fèi)用進(jìn)行個體化治療動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中/TIA以及以往有腦梗死病史、冠心病、糖尿病或周圍血管病患者，優(yōu)先考慮阿司匹林（50-325mg/d）,12,,伴有不穩(wěn)定性心絞痛、無Q波心肌梗死或冠脈支架置入術(shù)患者，可給以氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用（氯吡格雷首劑300mg/d，以后75mg/d）+阿司匹林（75-150mg/d），治療應(yīng)持續(xù)9-12個月近期腦動脈支架置入術(shù)后，首次給以氯吡格雷300mg/d，以后氯吡格雷（75mg/d）聯(lián)合阿司匹林（75-125mg/d）治療，治療30天后改為阿司匹林（50-325mg/d）9-12個月，重新評估風(fēng)險后再決定下一步抗血小板藥物的選擇不適于抗凝的心源性腦栓塞患者，應(yīng)給以抗血小板治療,13,,阿司匹林導(dǎo)致胃黏膜損傷的病例例一、阿司匹林的二級預(yù)防用藥病例72歲 男性 有糖尿病史十余年，一直服用降糖藥，四年前發(fā)生腦梗塞，后遺癥口齒不清，行動遲緩，后每天服用拜耳阿司匹林100mg/d，共四年一個月前出現(xiàn)間斷黑便，無上腹痛，二天前又出現(xiàn)黑便伴頭暈來醫(yī)院檢查，便隱血強(qiáng)陽性，HB33g/L，胃鏡見自胃體至竇部不規(guī)則的隆起，表面糜爛，易出血,14,阿司匹林導(dǎo)致胃黏膜損傷的病例例二、阿司匹林一級預(yù)防用藥物病例男性，75歲，有高血壓史，已經(jīng)服用阿司匹林三年，入院前突然出現(xiàn)較多柏油樣大便，伴頭暈，無上腹痛HB7g/L，胃鏡見胃竇一2.5cm大潰瘍。經(jīng)PPI治療好轉(zhuǎn)例三、阿司匹林一級預(yù)防用藥物病例女性，70歲，上午8時行胃鏡檢查，診斷慢性淺表性胃炎，取活檢竇、體組織二塊，晚上7時，飯后突然嘔血、暗紅色便，伴心慌、出汗。入院查HB8g/L，自述下午5時左右服阿司匹林100mg，服前將藥片碾碎，既往有阿司匹林二年史?？紤]導(dǎo)致出血的直接誘因是下午5時左右服阿司匹林，引起活檢部位出血,15,,,16,抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識 (發(fā)表在中華內(nèi)科雜志2009年第7期)共識旨在告誡和敦促臨床醫(yī)生在進(jìn)行抗血小板治療的同時應(yīng)注意預(yù)防消化道損傷，并與消化科醫(yī)生協(xié)作，防患于未然，使更多心腦血管病患者從抗血小板治療中獲益共識主要針對治療心腦血管疾病常規(guī)使用的小劑量阿司匹林，不包括其他非甾體消炎藥類（NSAIDs）藥物,17,抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識一、流行病學(xué)二、阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機(jī)制三、抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)：四、長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防五、抗血小板藥物消化道損傷的處理六、總 結(jié),18,流行病學(xué)阿司匹林廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的預(yù)防和治療，即使 小劑量阿司匹林也會增加消化道損傷危險性，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時危險性更高目前，美國約有5000萬患者服用阿司匹林，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后接受雙重抗血小板治療的患者為120萬在中國，因PCI而需要雙重抗血小板治療的患者，2005年登記數(shù)量為10萬，2008年約為16萬國內(nèi)尚無小劑量阿司匹林使用情況的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查資料,19,阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機(jī)制阿司匹林：局部作用：對消化道黏膜有直接刺激作用，作用于胃黏膜磷 脂層，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障；在胃內(nèi)崩解使白三烯等細(xì)胞毒 性物質(zhì)釋放增多，進(jìn)而刺激并損傷胃黏膜；也可損傷腸黏膜屏障2. 全身作用：抑制環(huán)氧化酶（COX）導(dǎo)致前列腺素（PG）生成減少，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性。小劑量阿司匹林主要抑制COX-1進(jìn)而使PG合成減少PG可增加胃黏膜血流量，并刺激黏液和碳酸氫鹽的合成及分泌促進(jìn)上皮細(xì)胞增生，從而對胃黏膜起保護(hù)作用,20,氯吡格雷與阿司匹林不同，通過抑制血小板膜上的ADP受體發(fā)揮抗血小板作用，并不直接損傷消化道，但可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，從而阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合阿司匹林導(dǎo)致消化道損傷的機(jī)制包括局部作用和全身作用，而氯吡格雷可阻礙已受損消化道黏膜的愈合,21,抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)：1．發(fā)生時間：服藥后12個月內(nèi)消化道損傷的高發(fā)階段，3個月達(dá)高峰 2. 與劑量的關(guān)系：一般阿司匹林的抗栓作用不隨劑量增加而增加，但消化道損傷隨劑量增加而明顯增加＜100 mg/d、100～200 mg/d、＞200 mg/d總出血事件發(fā)生率3.7% 11.3% 9.8%因此建議阿司匹林長期使用的最佳劑量為75~100 mg/d3. 與劑型的關(guān)系：盡管腸溶片較非腸溶片對胃黏膜直接損傷作用明顯降低，但還無臨床證據(jù)表明泡騰片或腸溶片能明顯降低阿司匹林消化道損傷的危險,22,抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)：4. 與年齡的關(guān)系：老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，年 齡越高，危險越大，因此在使用時應(yīng)權(quán)衡利弊小劑量阿司匹林（75 mg/d）的患者消化性潰瘍穿孔的發(fā)生率：年齡≤65歲者為1.1%；年齡＞65歲者為10.7%5. 與幽門螺桿菌感染的關(guān)系：Hp感染加重阿司匹林的消化道損傷作 用，提示Hp感染顯著增加十二指腸潰瘍的危險性。因此在開始長期抗血小板治療之前，條件建議患者應(yīng)檢測并根除Hp6、聯(lián)合用藥：不同抗血小板藥物發(fā)生上消化道出血的OR值分別為： 低劑量阿司匹林1.8，氯吡格雷1.1，雙嘧達(dá)莫1.9，維生素K拮抗劑 (VKA)1.8；而氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合時為7.4，阿司匹林與VKA 聯(lián)合時為5.3，阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合時為2.3聯(lián)合用藥可顯著增加消化道出血的危險性,23,長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防為最大程度地減少抗血小板治療的消化道損傷，建議臨床醫(yī)生采取標(biāo)準(zhǔn)化的流程進(jìn)行評估和篩查1．識別高危人群：65歲以上人群同樣可從阿司匹林和氯吡格雷使用中獲益，并其絕對和相對獲益比65歲以下人群更為顯著；但高齡也是消化道損傷的獨(dú)立危險因素，隨著年齡增加，消化道保護(hù)機(jī)制受到破壞或減弱。對于65歲以上的老年人，尤其應(yīng)用雙重抗血小 板治療時，建議長期使用阿司匹林的劑量不要超過100 mg/d既往有消化道疾病史的出現(xiàn)消化道損傷的危險性明顯增加，發(fā)生過消化性潰瘍出血的患者其危險增加13倍，如繼續(xù)服用阿司 匹林，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為15%危險因素還包括：Hp感染，吸煙和飲酒，合并應(yīng)用NSAIDs或糖皮質(zhì)激素，聯(lián)合多種抗血小板或抗凝藥，聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯、抗抑郁藥,24,長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防2．合理聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物：阿司匹林與其他抗血小板/抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用明顯增加嚴(yán) 重消化道出血發(fā)生的危險， 因此，應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥，尤其是高危人群如植入藥物洗脫支架的患者需要更長時間的雙重抗血小板治療，故高?；颊邞?yīng)盡量選擇裸金屬支架抗凝治療不直接導(dǎo)致消化道損傷，但會加重已存在的消化道損傷，聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物的必須有明確的適應(yīng)證，且應(yīng)同時給予PPI3．檢測Hp：對于長期服用小劑量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的獨(dú)立危險因素，推薦的篩查方法為13C/14C呼氣試驗(yàn)、糞便Hp檢測，檢測前需要停用抗生素及鉍劑至少4周，停用PPI至少7d,25,長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防4．應(yīng)用PPI預(yù)防消化道損傷：PPI能明顯降低阿司匹（300 mg/d）或氯吡格雷患者所致消化道損傷的發(fā)生率PPI是預(yù)防阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物，優(yōu)于米索前列醇等黏膜保護(hù)劑H2RA因服用阿司匹林后12個月內(nèi)消化道損傷的發(fā)生率高，3個月達(dá)高峰，根據(jù)高危患者的情況，決定 PPI聯(lián)合應(yīng)用時間,26,,長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防要點(diǎn)：⑴為減少消化道損傷，醫(yī)生應(yīng)按流程對高?；颊?評估和篩查；⑵建議長期服用抗血小板藥物的患者篩查并根除Hp，對高危者同時給予有效的抑酸藥物或胃黏膜保護(hù)劑，首選PPI⑶嚴(yán)格掌握長期聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物的適應(yīng)證并調(diào)整至最低有效劑量,27,抗血小板藥物消化道損傷的處理1．停用抗血小板藥物：發(fā)生消化道損傷時，是否停用抗血小板藥物需根據(jù)損傷的危險和心腦血管疾病的危險進(jìn)行個體化評價如僅為消化不良，不?？寡“逅幬锒o抑酸藥和胃黏膜保護(hù)劑如發(fā)生活動性出血，常需停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合如發(fā)生嚴(yán)重出血，患者聯(lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量,但某些患者停用抗血小板藥物會增加血栓事件的風(fēng)險，如ACS和近期行PCI的患者對于心腦血管事件高危患者，建議不停用阿司匹林，而氯吡格雷至少停用5d，但對于ACS、植入裸金屬支架6個月內(nèi)、藥物涂層支架1個月內(nèi)的患者，建議繼續(xù)雙重抗血小板治療嚴(yán)重出血威脅生命時需停用所有的抗凝和抗血小板藥物,28,抗血小板藥物消化道損傷的處理 2．替代治療：對潰瘍出血復(fù)發(fā)危險較高的患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林，而應(yīng)給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療。目前沒有證據(jù)顯示其 他抗血小板藥物能夠安全、有效地替代阿司匹林 3. 消化道損傷的治療：PPI是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物4. 急性消化道出血的治療：總原則是，平衡獲益和風(fēng)險以決定是否停用抗血小板藥物及大劑量靜脈應(yīng)用PPI，必要時輸血或內(nèi)鏡下止血。急性、嚴(yán)重出血的患者需要暫時停藥應(yīng)嚴(yán)格掌握輸血的適應(yīng)證，對血液動力學(xué)穩(wěn)定、血細(xì)胞比容25%或血紅蛋白80 g/L 的患者可暫不輸血。經(jīng)過積極治療仍然不能控制的嚴(yán)重出血，必要時可考慮輸血小板,29,總 結(jié)阿司匹林是心、腦血管疾病患者長期抗血栓治療的基石包括一級預(yù)防和二級預(yù)防。阿司匹林導(dǎo)致的致命性消化道損傷的比例很低，平均每5000例阿司匹林治療的患者出現(xiàn)1例嘔血，而阿司匹林每治療1000例每年就可減少19例嚴(yán)重心腦血管事件的發(fā)生因此，對于有適應(yīng)證的患者應(yīng)堅持長期抗血小板治療，同時采取適當(dāng)?shù)拇胧┍苊夂蜏p少消化道損傷的發(fā)生2. 即使小劑量的阿司匹林也可導(dǎo)致消化道損傷，長期使用的最佳劑量為75~100 mg/d；不同劑型阿司匹林發(fā)生消化性潰瘍及出血危險的差異無統(tǒng)計學(xué)意義3. 高危人群：＞65歲、消化道潰瘍或出血病史、合并Hp感染、聯(lián)合抗血小板治療或抗凝治療，或聯(lián)合使用NSAIDs、糖皮質(zhì)激素類藥物治療,30,總 結(jié)4. 對于長期服用抗血小板藥物的高危人群應(yīng)進(jìn)行Hp篩查并根除，可聯(lián)合應(yīng)用PPI、H2RA、或黏膜保護(hù)劑進(jìn)行防治5. 發(fā)生消化道損傷后是否停用抗血小板藥需平衡患者的血栓和出血風(fēng)險6. 對于阿司匹林所致的潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，建議給予阿司匹林聯(lián)合PPI治療7. 臨床醫(yī)生和患者均需監(jiān)測長期服用抗血小板藥物治療患者的消化道損傷，注意有無黑便，定期行便潛血檢查,31,,目前臨床上注意到對于長期應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合PPI的患者中，有關(guān)PPI對氯吡格雷療效的影響，值得關(guān)注,32,,對消化科醫(yī)生的建議：在給老年患者預(yù)約內(nèi)鏡或進(jìn)行內(nèi)鏡檢查前，需要詢問有無長期服用阿司匹林等抗血小板藥物病史對阿司匹林作為一、二級預(yù)防的患者以免內(nèi)鏡檢查或治療后出血的發(fā)生，應(yīng)該在內(nèi)鏡治療和活檢前后至少停用阿司匹林3-5天,33,,謝 謝 ！,34,