壓縮包內含有CAD圖紙和說明書,均可直接下載獲得文件,所見所得,電腦查看更方便。Q 197216396 或 11970985
鍵入文字主要設備一覽表鼓風機設備一覽表序號位號型號名稱輸送介質進口工況出口升壓/Mpa軸功率/kw轉速/r/min配套電機功率流量/m3/h壓力/MPa溫度/參考密度/kg/m31C101C(H2)100-3氫氣鼓風機氫氣1000.933201.080.229073602級350kw反應釜設備一覽表序號位號名稱型號規(guī)格操作條件材料容積/L附件數(shù)量單重 /kg保溫層介質溫度/壓力/MPa材料厚度/mm1R101-A/B環(huán)合釜-A/B1500氫氣,硫化鈉750.20Cr17Ni12Mo21500BLD4-322413保溫玻璃棉1002R102-A/B水解釜-A/BK2000鹽酸氫氧化鈉770.1搪玻璃2000BLD-322600保溫玻璃棉1003R103濃縮釜2000乙酸乙酯食鹽水770.10Cr17Ni12Mo22000BLD5.5-312985保溫玻璃棉1004R104脫色釜2000乙酸乙酯770.10Cr17Ni12Mo22000BLD5.5-312985保溫玻璃棉1005R105-A/B濃縮釜-A/B1500乙酸乙酯770.10Cr17Ni12Mo21500BLD4-322413保溫玻璃棉100過濾器設備一覽表序號位號型號名稱數(shù)量濾袋數(shù)量設計壓力/Mpa最大流量/m3/h過濾面積/m2過濾精度/m進出口/mm材質/SS容積/L功率kw1F101SAM-M2硫酸鎂過濾器120.1901.00.3-600DN80-100304/3161750.62F102SAM-M4脫碳過濾器140.11802.00.3-600DN80-150304/3162100.83F103SAM-M4有機相過濾器140.11802.00.3-600DN80-150304/3162100.8壓濾機設備一覽表序號位號型號名稱數(shù)量過濾面積/m2濾餅厚/mm過濾壓力/MPa濾板規(guī)格/mm濾室面積/m3長寬高/mm質量/kg1M101BM390壓濾機12300.5390390301565530650400結晶槽設備一覽表序號位號型號名稱公稱容積/L操作條件材料尺寸/mm夾套厚度/mm夾套容積/L介質溫度/壓力/Mpa1V122XJ-1000B粗品結晶槽1000濃縮液100.11Cr18Ni9Ti1000,H=1200603002V123XJ-1000B精制結晶槽1000濾液100.11Cr18Ni9Ti1000,H=1200603003V124XJ-1000B中間產品結晶槽1000濃縮液100.11Cr18Ni9Ti1000,H=1200603004V125XJ-1000B精制結晶槽-21000濾液100.11Cr18Ni9Ti1000,H=120060300序號位號圖號名稱公稱容積VN/m3計算容積/m3高度/mm公稱直徑DN/mm材料數(shù)量單重/kg1V 101HG 21504.1-92-02硫化鈉溶液配液罐11.1140010001Cr18Ni9Ti11052V102HG 21504.1-92-02乙醇、四丁基溴化銨配液罐11.1140010001Cr18Ni9Ti11053V103HG 21504.1-92-026,8-二氯辛酸乙酯緩沖罐11.1140010001Cr18Ni9Ti11054V104-A/BHG 21504.1-92-026,8-二氯辛酸乙酯高位槽-A/B11.1140010001Cr18Ni9Ti21055V105-A/BPT1500環(huán)合液收集罐-A/B1.51.5315301200PE2606V106HG 21504.1-92-02NaOH溶液配液罐11.1140010001Cr18Ni9Ti11057V 107-A/BHG 21504.1-92-02NaOH溶液高位槽-A/B11.1140010001Cr18Ni9Ti21058V108HG 21504.1-92-56鹽酸配液罐11.1140010001Cr18Ni9Ti11059V109-A/BHG 21504.1-92-02鹽酸高位槽-A/B11.1140010001Cr18Ni9Ti210510V110HG 21504.1-92-02濾液收集罐11.1140010001Cr18Ni9Ti210511V111HG 21504.1-92-02飽和食鹽水配液罐11.1140010001Cr18Ni9Ti110512V112-A/BHG 21504.1-92-56乙醇受液槽-A/B11.09100010001Cr18Ni9Ti210513V 113-A/BHG 21504.1-92-02水相收集罐-A/B11.1140010001Cr18Ni9Ti210514V114PT1500食鹽水收集罐1.51.5315301200PE16015V115HG 21504.1-92-56乙酸乙酯受液槽11.09100010001Cr18Ni9Ti210516V116HG 21504.1-92-02乙酸乙酯配液罐11.1140010001Cr18Ni9Ti110517V117HG 21504.1-92-56氫氣緩沖罐11.09100010000Cr17Ni12Mo2111518V 119PT1500濾液收集罐1.51.5315301200PE16019V126HG 21504.1-92-02乙酸乙酯緩沖罐11.1140010001Cr18Ni9Ti110520V130HG 21504.1-92-02乙酸乙酯高位槽11.1140010001Cr18Ni9Ti110521V131HG 21504.1-92-02離心母液收集槽11.1140010001Cr18Ni9Ti110522V132HG 21504.1-92-02離心母液收集槽11.1140010001Cr18Ni9Ti110523V133HG 21504.1-92-02離心母液收集槽11.1140010001Cr18Ni9Ti110524V140HG 21504.1-92-02溶劑儲罐A1212.532002200A3F1156025V141HG 21504.1-92-02原料罐55.092000180020R133026V142HG 21504.1-92-02乙酸乙酯罐66.972400180020R158527V143HG 21504.1-92-56氫氣原料罐11.09100010001Cr18Ni9Ti210528V144HG 21504.1-92-56氫氣回收罐11.09100010001Cr18Ni9Ti2105 離心機設備一覽表序號位號型號名稱轉鼓直徑/mm轉鼓容積/L最大裝料限量 /kg轉鼓轉速 /r/min分離因數(shù)電機功率 /kw外形尺寸(長寬高)/mm機器重量 /kg數(shù)量附件1S101LGZ1000粗品離心機100017523510005601121001500225035001濾網(wǎng)清洗裝置2S102LGZ1000中間產品離心機100017523510005601121001500225035001濾網(wǎng)清洗裝置姓名日期西北大學NWU-QC-5-01編制周博10.4校核周博10.4項目名稱多功能車間設備一覽表審核高園10.4設計階段初級階段專業(yè)化工制藥第 1頁共2頁換熱器設備一覽表序號位號名稱型號類型換熱面積/m2殼體規(guī)格管長/mm列管規(guī)格管數(shù)排列方式材質設備重量(kg)數(shù)量1E101-A/B環(huán)合釜冷凝器-A/BBEM400-0.1-8.4-0.1-1II固定管板式8.44002500252189正三角形DSS65022E102-A/B水解釜冷凝器-A/BBEM600-0.1-10.8-0.1-1II固定管板式10.86002500252245正三角形DSS81823E103濃縮釜冷凝器BEM600-0.1-10.8-0.1-1II固定管板式10.86002500252245正三角形1Cr18Ni9Ti81814E104脫色釜冷凝器BEM600-0.1-10.8-0.1-1II固定管板式10.86002500252245正三角形1Cr18Ni9Ti8181其他設備一覽表序號位號型號名稱公稱過濾面積/m2內徑/mm公稱容積/m3筒體高度/mm濾餅厚度/mm數(shù)量質量/kg1X101UNFCD1200三合一干燥器1.11200110004001875 泵設備一覽表序號位號型號名稱流量/m3/h進出口管徑/mm功率/kw材料附件數(shù)量單重/kg1P101MPH-F-453硫化鈉溶液進料泵50050502.222PVDF1802P 102GS-50-2C乙醇、四丁基溴化銨進料泵38050503213161433P 103MP-F-2586,8-二氯辛酸乙酯進料泵12525250.2612FRPP184P 104MP-F-258NaOH溶液進料泵12525250.2612FRPP185P 105GS-50-2C鹽酸進料泵38050503213161436P 106MPH-F-453飽和食鹽水進料泵50050502.222PVDF1807P 107MPH-F-453乙酸乙酯粗品進料泵50050502.222PVDF1808P 109MP-F-258有機相循環(huán)進料泵12525250.2612FRPP189P 110-A/BMP-F-258水相循環(huán)進料泵12525250.2612FRPP28干燥機設備一覽表序號位號型號名稱裝載量/kg原料含濕率/%干燥時間/h容積/m3直徑/m數(shù)量外形尺寸/mm功率kw重量/kg1D101YZG-1000粗品干燥機5002053.52.511694119015002.48652D102YZG-1000中間產品干燥機5002053.52.511694119015002.4865姓名日期西北大學NWU-QC-5-01編制周博10.4校核周博10.4項目名稱多功能車間設備一覽表審核高園10.4設計階段初級階段專業(yè)化工制藥第 2 頁共2頁化學原料藥多功能車間設計說明書化工原料藥多功能車間設計說明書 校 名 西北大學 隊 名 啟 辰 隊 長 隊 員 指導老師 目 錄第一章 總論11.1項目概況11.1.1項目名稱11.1.2項目簡介11.2設計依據(jù)及設計基礎21.2.1設計規(guī)范及標準21.2.2主要文件21.2.3設計基礎資料21.3 設計原則31.4產品概述31.4.1硫辛酸31.4.2依非韋倫41.4.3纈沙坦51.5 包裝方式6第二章 工藝說明72.1生產工藝制訂依據(jù)72.2 硫辛酸72.2.1硫辛酸的生產方法72.2.2硫辛酸制備相關的原料與輔料82.2.3生產工藝路線92.2.4工藝特點102.2.5工藝過程詳述112.2.6工藝過程一覽表152.2.7工藝管道及儀表流程圖(PID)162.3依非韋倫182.3.1依非韋倫的生產方法182.3.2依非韋倫的原輔料及產品規(guī)格192.3.3依非韋倫的生產工藝路線202.3.7工藝管道及儀表流程圖(PID)272.4纈沙坦302.4.1纈沙坦的生產方法302.4.2纈沙坦的原料、輔料名稱及純度要求302.4.3纈沙坦的生產工藝路線302.4.4工藝特點322.4.5工藝流程詳述322.4.6工藝過程一覽表342.4.7工藝管道及儀表流程圖(PID)35第三章 生產制度373.1生產制度及法律依據(jù)373.2 時間平衡表373.2.1硫辛酸373.2.2依非韋倫383.2.3纈沙坦403.3工作班制與工作時間具體安排413.3.1硫辛酸413.3.2依非韋倫413.3.3纈沙坦413.4 工人排班表41第四章 物料衡算和熱量衡算434.1物料衡算的計算方法與原則434.1.1物料衡算的目的434.1.2物料衡算的依據(jù)434.1.3物料衡算基準434.2物料計算基礎資料434.2.1硫辛酸434.2.2依非韋倫504.2.3纈沙坦604.3能量衡算的計算方法與原則654.3.1 能量衡算的目的及意義654.3.2 能量衡算的依據(jù)及必要條件654.4熱量衡算基礎數(shù)據(jù)的計算和查取664.4.1 部分原料的比熱容估算674.4.2能量衡算69第五章 主要工藝設備選擇755.1.反應釜755.1.1 夾套反應釜的總體結構755.1.2不銹鋼反應釜765.1.3搪玻璃反應釜775.2儲罐795.2.1儲罐設計795.3 換熱器計算及選型815.3.1 計算依據(jù)815.3.2選型原則815.4離心機845.5結晶槽865.6泵設備選型865.6.1 選用依據(jù)865.6.2 選用原則865.6.3 具體選型875.7過濾洗滌干燥三合一裝置885.7.1性能與用途885.7.2設備優(yōu)越性885.8主要工藝設備一覽表90第六章 主要原輔料和工藝用公用工程消耗量986.1主要原輔材料的消耗量986.1.1.硫辛酸986.1.2依非偉倫996.1.3纈沙坦1006.2工藝用公用工程的消耗量100第七章 車間布置及設備布置1027.1 設計基礎資料1027.1.1布置依據(jù)1027.1.2布置原則1027.1.3布置概況1037.2車間主要設備及其布置方案1047.2.1粗品車間1047.2.2潔凈區(qū)布置總則1097.3管道布置方案114第八章 行政法規(guī)執(zhí)行措施1158.1消防設計專篇1158.1.1設計依據(jù)1158.1.2廠房防火級別認定1158.1.3消防措施1158.1.4 工藝過程中易燃易爆物質1188.2環(huán)境保護專篇1198.1.1總述1198.2.2設計依據(jù)1208.2.3主要污染源1208.2.4處理措施1208.2.5具體污染物處理法1228.5.4.2 依非韋倫1238.2.5.3纈沙坦1268.3勞動安全衛(wèi)生專篇1288.3.1設計依據(jù)1288.3.2主要危害因素分析1288.3.3勞動保護措施1288.3.4車間安全守則1298.4節(jié)能專篇1318.4.1概述1318.4.2廢水、廢渣的處理1318.4.3節(jié)水1318.4.5生產過程控制1328.4.6加強管理,減少污染133第九章 GMP專篇1349.1潔凈區(qū)劃分1349.1.1 設計依據(jù)1349.1.2 潔凈區(qū)平面布置原則1349.1.3布置說明1369.2 人流與物流1389.2.1設計人流物流圖1389.2.2人流說明1389.2.3 物流說明1399.3凈化空調控制系統(tǒng)1409.3.1設計依據(jù)1409.3.2 設計規(guī)范1409.3.3 空調系統(tǒng)技術方案1419.4除塵措施1449.5凈化裝修1449.5.1人凈系統(tǒng)1449.5.2物凈系統(tǒng)1489.5.3 空氣凈化系統(tǒng)1499.5.4裝修材料1509.6工藝設備選型說明1539.6.1規(guī)范要求1539.6.2包裝設備選型1539.7 公用工程設施說明1559.7.1電氣1559.7.2冷凍介質1569.7.3水的制備156參考文獻159第一章 總論1.1項目概況1.1.1項目名稱本項目是化學原料藥多功能車間設計,生產方式采用間歇式生產。1.1.2項目簡介本項目以交替方式生產硫辛酸、依非韋倫、纈沙坦三種原料藥為目的,設計間歇式生產三種原料藥的化學原料藥多功能車間。要求三種原料藥的生產設備具有通用性。硫辛酸作為一種重要的醫(yī)藥中間體,經(jīng)濟效益明顯,市場前景廣闊。目前,全世界硫辛酸的年需求量大概為500噸,并以10 %以上的速度增長,但該產品的年產量僅為200噸左右,巨大的供應缺口使硫辛酸在國際市場上奇貨可居。因此,設計并開發(fā)合成線路短、收率高、易于實現(xiàn)工業(yè)化的工藝路線,是硫辛酸生產的關鍵所在。依非韋倫是美國 Merck 公司開發(fā)的非核苷類逆轉錄酶抑劑,1998 年經(jīng) FDA 批準上市用于艾滋病感染治療藥物。作為一種有效的I-型人類免疫缺陷病毒(HIV-1)的非核苷類反轉錄酶抑劑,依非韋倫可選擇性地高度抑制HIV-1,但對HIV-2 和其他逆轉錄病毒無抑制作用,毒性小,是世界衛(wèi)生組織推薦的一線抗艾滋病毒藥物。目前,國內上市的依非韋倫主要從國外進口,價格昂貴。因此,開展依非韋倫的合成工藝設計與優(yōu)化研究,在即節(jié)省原料成本又能安全環(huán)保地合成依非韋倫的前提下,確立一條適合工業(yè)化生產的路線,可以從根本上減少我國艾滋病患者的用藥負擔。纈沙坦是諾華公司于20世紀90年代開發(fā)的一種口服有效的特異性血管緊張素( AT1) 受體拮抗劑,它選擇性地作用于AT1受體亞型,抑制血管收縮和醛固酮的釋放,產生降壓作用。它是繼鈣離子通道阻滯劑和血管緊張素轉化酶抑制劑之后出現(xiàn)的一種新型抗高血壓藥。纈沙坦在降低血壓的同時對心律無影響,療效明確,安全性好,耐受性高,服用方便,極有希望成為本世紀抗高血壓的首選藥物。預計在未來五年,抗高血壓藥物市場價值將超過600億美元,其中纈沙坦將產生約50億美元的銷售額,市場前景廣闊,極具開發(fā)價值。盡管我國原料藥產業(yè)規(guī)模已位居全球第一,但產能過剩現(xiàn)象顯著。由于近年來原料藥交易市場呈現(xiàn)出年交易量減少、品種增多的特點,為了適應原料藥市場的變化需求,原料藥多功能生產車間的概念應運而生。與傳統(tǒng)的原料藥生產車間不同,多功能生產車間能夠同時或分期生產不同品種的多種原料藥,可以滿足小批量、多品種的生產需求。根據(jù)第四屆“國藥工程杯”全國大學生制藥工程設計競賽設計任務書提供的工藝路線,我們通過分析對比,發(fā)現(xiàn)三種藥品在生產工藝上具有相似性,生產設備亦具有一定程度的通用性。因此,我們設計了一個能夠滿足三種不同原料藥生產的多功能車間。1.2設計依據(jù)及設計基礎1.2.1設計規(guī)范及標準1. 中華人民共和國藥品生產質量管理規(guī)范(2011版)的相關規(guī)定;2. 潔凈廠房設計規(guī)范及醫(yī)藥工程設計深度規(guī)定;3. 根據(jù)國家相關環(huán)境保護、勞動保護等法規(guī);4. 化工建設項目可行性研究報告內容和深度的規(guī)定。1.2.2主要文件1. 第四屆“國藥工程杯”全國大學生制藥工程設計競賽設計任務書;2. 第四屆“國藥工程杯”全國大學生制藥工程設計競賽設計說明書深度要求。1.2.3設計基礎資料1. 國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥設計院. 化工工藝設計手冊(第二版)(M).北京:化學工業(yè)出版社.1996,6.2. 時均,等.化學工程手冊(第二版)(M).北京:化學出版社.2003,1.3. 劉光啟,馬連湘,劉杰.化學化工物性數(shù)據(jù)手冊(無機卷)(M).北京:化學工業(yè)出版社.2006,5.4. 劉光啟,馬連湘,劉杰.化學化工物性數(shù)據(jù)手冊(有機卷)(M).北京:化學工業(yè)出版社.2006,5.5. 李國庭,陳煥章,黃文煥,崔群.化工設計概論(M).北京:化學工業(yè)出版社.2008,9.6. 中華人民共和國衛(wèi)生部令第79號.藥品生產管理規(guī)范(2010年修訂). 2011,2.7. 中華人民共和國住房和城鄉(xiāng)建設部. 潔凈廠房設計規(guī)范(GB 50073-2013). 北京:中國計劃出版社. 2013,9.1.3 設計原則1. 認真貫徹執(zhí)行國家基本建設的各項方針、政策和有關規(guī)定,執(zhí)行國家及各部委頒發(fā)的現(xiàn)行標準和規(guī)范;2. 結合車間實際情況,選擇技術先進、工藝成熟、切合實際的設計方案;3. 采用能量的循環(huán)使用和多次利用,采用行之有效的節(jié)能措施,降低生產成本和投資,力爭達到國內先進水平或國際先進水平;4. 注重環(huán)境保護,設計中選用清潔的生產工藝,確保工藝水的閉路循環(huán),在生產過程中減少“三廢”排放,同時采用行之有效的“三廢”治理措施,貫徹執(zhí)行“三廢”治理、“三同時”的原則;5. 注重勞動安全和衛(wèi)生,設計文件應符合國家有關勞動安全、勞動衛(wèi)生及消防等標準和規(guī)范要求。適度減輕勞動強度,保護職工身體及健康。1.4產品概述1.4.1硫辛酸1.4.1.1產品名稱中文名:硫辛酸英文名:Lipoic acid1.4.1.2 生產規(guī)模生產規(guī)模:25噸/年。1.4.1.3 產品規(guī)格質量標準:淡黃色針狀結晶,純度99.5%。1.4.1.4 主要理化性質硫辛酸又名-硫辛酸、二硫辛酸,化學名為5-3-(1,2-二硫雜環(huán)) 戊酸,分子式C8H14O2S2,相對分子質量206.33,為不溶于水的白色或淡黃色晶體。外消旋硫辛酸的熔點為6061。左旋硫辛酸的熔點為4547.5,右旋硫辛酸的熔點為4648。在23苯中,左旋硫辛酸的比旋光度為 D23 = -113,右旋硫辛酸的比旋光度為 D23 = +104。用作制劑的硫辛酸多為外消旋體,天然硫辛酸具有光學活性,屬右旋體。硫辛酸的沸點為160165,易溶于苯、乙醇和三氯甲烷等有機溶劑,難溶于水,可溶于稀堿。圖1.1 硫辛酸分子結構式1.4.1.5產品的生理功能-硫辛酸由美國Reed 等人在1950年首次從豬肝中分離得到。-硫辛酸多存在于動物、植物和微生物肝臟、腎臟和心臟組織中,屬于B族維生素中的一類化合物,可催化丙酮酸氧化脫羧成乙酸及-酮戊二酸氧化脫羧成琥珀酸的反應中轉?;饔?,是人體內不可缺少的抗氧化劑,具有極高的醫(yī)用價值及抗衰老作用。在臨床應用中,-硫辛酸可用于肝功能障礙、亞急性壞死性腦病、鏈霉素和卡那霉素解毒以及噪聲造成的內耳功能障礙。另外,它還可用于治療糖尿病引發(fā)的微血管病變。硫辛酸的抗氧化活性約為Vc與VE的400倍,且抗氧化活性穩(wěn)定持久,在體內吸收良好,具有穩(wěn)定血糖值、強肝護肝、恢復疲勞、改善癡呆、養(yǎng)顏美容、抗衰老、減肥等功效,日益受到人們的青睞。硫辛酸經(jīng)腸道吸收后進入細胞。硫辛酸灌胃給藥小鼠的DL50=1.34 g/kg,95可信區(qū)間為0.652.79 g/kg。 1.4.2依非韋倫1.4.2.1產品名稱中文名:依非韋倫英文名:Efavirenz1.4.2.2生產規(guī)模生產規(guī)模:25噸/年。1.4.2.3產品規(guī)格質量標準:白色晶體,純度99.5%。1.4.2.4主要理化性質依非韋倫又名依法韋侖、依氟維綸,化學名為(S)-6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-1.4-氫-4-(三氟甲基)-2H-3,1-氧氮雜萘-2-酮,分子量315.68,分子式C14H9ClF3NO2,分子量315.68。純品為白色或微黃色結晶或粉末,無臭,味微苦,遇光色漸變暗。熔點139.0141.0。本品在熱乙醇中溶解,在水中或乙醚中幾乎不溶,在稀酸或稀堿溶液中易溶。比旋光度25D= - 94.1(C=0.300, MeOH)。圖1.2 依非韋倫分子結構式1.4.2.5產品的生理功能依非韋倫(Efavirenz)是一種半合成二脫氧核苷酸類似物,是人類免疫缺陷病毒-1型(HIV-1)的選擇性非核苷逆轉錄酶抑制劑。依非韋倫通過與HIV-1反轉錄酶上的特定位點可逆性結合,終止RNA和DNA依賴性DNA聚合酶的活性,阻止病毒的復制,可用于人類艾滋病的治療。依非韋倫易通過血腦屏障,亦能夠通過胎盤屏障進入胎兒體內。急性毒性實驗表明,大鼠口服半致死劑量LD50=4220mg/kg,小鼠半致死劑量LD50=3360 mg/kg。1.4.3纈沙坦1.4.3.1 產品名稱中文名:纈沙坦英文名:Valsartan1.4.3.2 生產規(guī)模生產規(guī)模:25噸/年。1.4.3.3 產品規(guī)格質量標準:白色晶體,純度99.5%。1.4.3.4主要理化性質纈沙坦的化學名為N-(1-戊?;?-N-4-2-(1H-四氮唑-5-基)苯基芐基-L-纈氨酸,分子量為435.52。纈沙坦為白色結晶或粉末,熔點為116-117,D20=-65-68(C=2, MeOH)。纈沙坦在乙醇中極易溶解,在 N,N-二甲基甲酰胺、甲醇中易溶,乙酸乙酯中略溶,水中幾乎不溶。圖1.3 纈沙坦分子結構式 1.4.3.5產品的生理功能纈沙坦是第一個不含咪唑環(huán)的非肽類血管緊張素II受體拮抗劑,拮抗活性強、半衰期長,在調節(jié)全身血壓、維持體液電解質平衡方面具有重要作用,可用于各種類型高血壓的治療,對心、腦、腎亦有良好的保護作用。纈沙坦通過選擇性地作用于AT1受體亞型,阻斷Ang與AT1受體的結合,抑制血管收縮和醛固酮的釋放,產生降壓作用。適用于各種類型高血壓的治療,尤其適用于腎臟損害所致繼發(fā)性高血壓,并有促進尿酸、尿鈉排泄的腎臟保護作用。也適用于降低心臟病發(fā)作后高?;颊叩乃劳雎?。纈沙坦對其他已知的在心血管調節(jié)中起重要作用的激素受體或離子通道無影響。1.5 包裝方式三種原料藥品皆在粉碎并檢驗合格后,采用塑料袋內包裝、紙板桶外包裝形式進行包裝,每桶中藥品凈含量為25kg。第二章 工藝說明2.1生產工藝制訂依據(jù)硫辛酸、依非偉倫、纈沙坦生產工藝路線的制訂依據(jù):1. 第四屆“國藥工程杯”全國大學生制藥工程設計競賽設計任務書2. 李雯,陳水庫,張志明,等. 依菲韋倫中間體的制備方法(P).中國, CN201310225363. 2013-08-21 3. 馮乙巳,章豐豐,徐中秋,等. 一種纈沙坦的合成方法(P). 中國, CN201210361419.0. 2012-04-184. 屠勇軍,張 毅,程榮德,等. 一種纈沙坦的新合成方法(P). 中國, CN200710090688.7. 2007-10-035. M.J.克拉特, M.尼貝爾, J.派于斯特. 硫辛酸和二氫硫辛酸的制備方法(P).德國,DE01813578. 2003-09-246. 李偉敏,管小偉,顧正桂,等.硫酸鋅的合成與精制狀況研究(J).化學世界,2008,(2):121-1247. 陳榮業(yè),王勇. 21世紀新藥合成(M).北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010,38. 劉光啟. 化學化工物性數(shù)據(jù)手冊(無機卷)(M).北京:化學工業(yè)出版社,2002,19. 翟洪. 依非韋倫及喹啉衍生物的合成(D).合肥:安徽中醫(yī)藥大學. 2013,510袁永翔,王慶慶,虞心紅,等. 纈沙坦的合成工藝研究(J). 中國藥物化學雜志, 2014,24(2):94-962.2 硫辛酸2.2.1硫辛酸的生產方法硫辛酸生產以硫化鈉、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等為原料,經(jīng)環(huán)合、水解、精制等過程制得。1. 二硫化鈉制備(2.1)表2-1 二硫化鈉制備相關物料性質名稱九水合硫化鈉硫磺二硫化鈉水化學分子式Na2S9H2OSNa2S2H2O分子量96.0632.06110.11182. 環(huán)合反應 (2.2) 表2-2 環(huán)合反應相關物料性質名稱6,8-二氯辛酸乙酯二硫化鈉6,8-二硫辛酸乙酯氯化鈉化學分子式C10H18Cl2O2Na2S2C10H18S2O2NaCl分子量241.15110.11234.1558.44(2.3)3. 水解、酸化反應 表2-3水解、酸化反應相關物料性質名稱6,8-二硫辛酸乙酯氫氧化鈉鹽酸硫辛酸乙醇氯化鈉化學分子式C10H18S2O2NaOHHClC8H13O2S2C2H5OHNaCl分子量234.154036.46206.3346.0758.442.2.2硫辛酸制備相關的原料與輔料 1. 環(huán)合工序表2-4 環(huán)合工序原料、輔料名稱及純度要求物料名稱6,8-二氯辛酸乙酯純化水水合硫化鈉硫磺四丁基溴化銨95%乙醇純度要求99%符合藥典標準99%99%99%工業(yè)級2. 水解工序表2-5 水解工序原料、輔料名稱及純度要求物料名稱氫氧化鈉純化水36%精制鹽酸乙酸乙酯食鹽純度要求工業(yè)級符合藥典標準工業(yè)級99%工業(yè)級3. 精制工序表2-6 精制工序原料、輔料名稱及純度要求物料名稱粗品乙酸乙酯活性炭純度要求99%99%醫(yī)用級4. 產品包裝、儲存及運輸形式表2-7 產品包裝、儲存及運輸形式包裝貯存運輸內包塑料袋外包紙板桶25Kg/桶陰涼處汽車2.2.3生產工藝路線 1.環(huán)合工序246.94kg純化水與543.22kg固體水合硫化鈉混合均勻后加入環(huán)合反應釜,低壓蒸汽加熱升溫至60,分三批加入83.96kg硫磺粉;向反應釜中加入987.68kg乙醇與44.44kg四丁基溴化銨的混合液,繼續(xù)加熱使得物料升溫至75;控制6,8-二氯辛酸乙酯的加料速度,保持2小時加料493.84kg。加料結束后,加熱回流8小時,得到中間產物環(huán)合液,再將反應釜用循環(huán)水冷卻至40,加入環(huán)合液緩沖罐。環(huán)合工序收率為58%。2.水解工序將環(huán)合液加入水解釜中,控制20%氫氧化鈉溶液444.44 kg的加料速度,加料結束后升溫至60并保持3小時;將水解混合物減壓濃縮以除去溶劑乙醇,蒸出溶劑乙醇約512.61kg;控制加入水解釜中2mol/L鹽酸的加料速度,直至溶液pH值至2;采用1106.525kg乙酸乙酯萃取水解產物,攪拌靜置后,排出水相;向水解釜中加入飽和食鹽水萃取水解產物,攪拌靜置后,排出水相;繼續(xù)向水解釜中加入無水硫酸鎂,水解混合物出水解釜進行過濾,濾液重新加入水解釜減壓濃縮,蒸出溶劑乙酸乙酯約512.61kg。采用循環(huán)水冷卻物料,至物料達到40,進入結晶槽。水解產物在結晶槽中用冷凍鹽水冷至10以下,進行結晶操作,將結晶產物通過離心分出母液,濾餅送至真空干燥器,得淡黃色針狀粗品。回收離心母液和餾出液中的溶劑套用,回收率為90%,殘留物送至市政處理。水解工序收率為90%。3.精制工序在脫色釜中依次加入442.61kg粗品、1327.83kg乙酸乙酯、44.261kg活性炭,加熱回流2小時,脫碳過濾。將濾液轉至結晶釜中,緩慢冷卻至10,結晶。經(jīng)固液分離,在真空度0.08MPa條件下干燥,得淡黃色針狀硫辛酸結晶精品(含量99.5%)?;厥漳敢褐械囊宜嵋阴ヌ子?,回收率為90%。殘留物送至市政處理。 精制工序收率為94%。4.粉碎與包裝工序將所得精品粉碎,過80目篩網(wǎng)。檢驗合格后,進行機器內包、人工外包,最后入庫待用。此工序收率為99.5%。2.2.4工藝特點 1. 水合硫化鈉在純化水中的溶解過程、四丁基溴化銨在乙醇中的溶解過程均在混合罐中進行。將6,8-二氯辛酸乙酯加入緩沖罐中待用。2. 根據(jù)各個物質所需不同加料量確定進料量,通過調整閥門開度、電磁閥和累積流量計以控制進料量,按配比實現(xiàn)自動化,達到工藝要求。3. 對進料速度有控制要求的步驟,采用高位槽方式進料,通過控制閥門開度調節(jié)加料速度。4. 對進料速度無控制要求的步驟,采用真空抽吸方式或泵輸送方式進料。5. 精制工序中過濾、淋洗、干燥在三合一干燥器中進行。6. 由于工藝過程中存在萃取環(huán)節(jié),因此在反應釜出口處設置視鏡或視盅,便于觀察并及時切換閥門。7. 采用帶夾套的反應釜,便于切換公用工程(加熱或冷卻);8. 對于有腐蝕性的物料(如鹽酸),在進行溶液配制時,采用真空抽吸方式將鹽酸抽入配制罐中。9. 生產過程分為兩種操作區(qū)間精制前各車間為一般潔凈區(qū)的一般車間,精制車間以及包裝車間為符合高潔凈度要求的D級潔凈區(qū)。2.2.5工藝過程詳述 1. 第一工序 環(huán)合反應本工序為硫辛酸制備過程中第一工序,主要工作是制備二硫化鈉和進行環(huán)合反應。工作開始前應檢查各溶液混合罐、泵、高位槽、反應釜等設備正常運轉。(1)配料的準備 硫化鈉水溶液的配制:向硫化鈉溶液混合罐V101中加入246.94kg純化水及543.22kg固體水合硫化鈉,通過硫化鈉溶液進料泵P101將物料混合均勻,混合液待用。 四丁基溴化銨乙醇溶液的配制:向四丁基溴化銨/乙醇的混合罐V102中分別加入44.44kg固體四丁基溴化銨及乙醇,通過乙醇/四丁基溴化銨泵P102將物料混合均勻,混合液待用。 6,8-二氯辛酸乙酯的準備:采用6,8-二氯辛酸乙酯進料泵P103,從6,8-二氯辛酸乙酯緩沖罐V103中將493.84kg 6,8-二氯辛酸乙酯加入裝有玻璃液位計的6,8-二氯辛酸乙酯高位槽V104-A/B中,待用。(2)環(huán)合反應采用硫化鈉溶液進料泵P101,將硫化鈉溶液混合罐V101中的物料加入環(huán)合釜R101-A/B中,采用累積流量計及電磁閥控制進料量。開啟攪拌,向環(huán)合釜夾套中通入壓力為0.4MPa的蒸汽,觀察壓力表是否有壓力指示,加熱至反應釜溫度計指示至60。采用人工加料方式,用漏斗分別向環(huán)合釜R101-A/B中加入41.98kg硫磺粉,分3次加入,加料過程中需觀察釜內反應情況是否穩(wěn)定。待反應釜夾套結束通蒸汽后切換為冷凝水,保持釜內溫度為55,完成二硫化鈉的制備。采用四丁基溴化銨/乙醇進料泵P102,將四丁基溴化銨/乙醇配液罐V102中的物料加入環(huán)合釜R101-A/B中,通過累積流量計及電磁閥自動控制加料量。開啟攪拌,向夾套通入0.4MPa的蒸汽,觀察壓力表是否有壓力指示,加熱到反應釜溫度計指示至75。將6,8-二氯辛酸乙酯高位槽V104-A/B中的493.84kg物料緩慢加入環(huán)合釜R101-A/B中。通過調節(jié)加料管道中閥門的開度,控制物料加入環(huán)合釜中的速度,使得定量的物料可在2小時內勻速加入。環(huán)合釜夾套中通入0.4MPa的蒸汽使釜內液體汽化,氣體經(jīng)過釜上通有循環(huán)水的冷凝器E101-A/B冷凝回流到環(huán)合釜中,反應8小時。反應完畢,夾套蒸氣結束后切換為循環(huán)水,將釜內溫度降至4050。將兩環(huán)合反應釜中的環(huán)合液收集至環(huán)合液收集罐V105-A/B中,以備第二天使用。2. 第二工序-水解反應本工序為硫辛酸制備過程中第二工序,主要工作是進行水解反應。在工作開始前應檢查配液罐,進料泵,高位槽,受液槽和濃縮釜等設備正常運轉。(1)配料的準備 20%氫氧化鈉溶液的配制:在NaOH溶液配液罐V106中加入88.88 kg氫氧化鈉和355.52kg水,通過NaOH溶液進料泵P104混合,配制20%氫氧化鈉溶液。將配好的溶液輸送至NaOH溶液高位槽V107-A/B中,待用; 2mol/L鹽酸溶液的配制:在鹽酸配液罐V108中加入197.11kg 36%鹽酸和959.61kg水,采用鹽酸進料泵P105將物料混合均勻,配制成2mol/L鹽酸。將配好的溶液通過鹽酸進料泵P105輸送至鹽酸溶液高位槽V109-A/B中,待用。 乙酸乙酯的準備:將乙酸乙酯儲存在乙酸乙酯緩沖罐V126中,待用。 飽和食鹽水的配制:向飽和食鹽水配液罐V111中加入68.57kg 水和24.68kg 氯化鈉,采用飽和食鹽水進料泵P106將物料混合均勻,配制形成飽和食鹽水溶液,待用。(2)水解反應采用真空抽吸方式,將環(huán)合液收集罐V105-A/B中的環(huán)合液輸送至水解釜R102-A/B中。同時,利用NaOH高位槽V107-A/B將NaOH溶液緩慢加入水解釜R102-A/B。向水解釜夾套中通入蒸汽,觀察壓力表是否有壓力指示,加熱至反應釜溫度計指示至60。攪拌加熱反應3小時。對水解釜中的反應液進行減壓濃縮。通過水解釜R102-A/B上方的冷凝器E102-A/B將乙醇蒸汽冷凝,使凝液流入乙醇受液槽V112-A/B中,凝液量約為反應液體積的1/2。減壓濃縮操作結束后,將水解釜R102-A/B夾套中的蒸氣切換為循環(huán)水,使?jié)饪s液溫度降至室溫。將鹽酸溶液高位槽V109-A/B中配制好的2mol/L鹽酸緩慢加入濃縮液中,直至酸化液pH=2。通過調節(jié)閥門開度,控制鹽酸溶液的流量,使鹽酸溶液可在1.5小時內勻速加入。采用真空抽吸方式,將乙酸乙酯緩沖罐V126中的乙酸乙酯加入水解釜R102-A/B中,對酸化液進行萃取。開啟攪拌,待萃取達到平衡狀態(tài)后,停止攪拌,靜置分層,將水相收集至水相收集槽V113-A/B中。采用飽和食鹽水進料泵P106,將飽和食鹽水配液罐V111中的飽和食鹽水輸送至水解釜R102-A/B中,對有機相進行洗滌,靜置分層后,將水相部分收集到食鹽水收集槽V114中。將V113-A/B和V114中收集的水相預處理后,送至市政污水處理站。向萃取有機相中人工加入無水硫酸鎂,對有機相進行干燥處理。采用1#過濾器F101對干燥后的有機相進行過濾分離,除去硫酸鎂濾渣。3.第三工序-粗品制備本工序為硫辛酸制備過程中第三工序,主要任務是制備硫辛酸粗品。在工作開始前應檢查結晶槽、離心機、干燥機、減壓濃縮釜等設備是否正常運轉。采用真空抽吸方式,將第二工序干燥處理得到的有機相輸送到到濃縮釜R103中,對有機相減壓濃縮。將餾出液收集到乙酸乙酯受液槽V115中,餾出液約為上述有機相體積的1/2。向濃縮釜R103的夾套中通入循環(huán)水,將濃縮液降溫至4050。循環(huán)水冷卻結束后,切換采用冷凍鹽水將濃縮液緩慢冷卻至10以下。將濃縮釜R103中的液體轉移到粗品結晶槽V122中結晶5h。采用人工加料方式,將粗品結晶槽V122中的物料加入到粗品離心機S101中。每批物料在1500轉/分鐘的轉速下離心15分鐘。采用19.71kg乙酸乙酯淋洗沉淀,過濾。將濾液658.27kg收集至餾出液受液罐V114中,276.66kg濾餅(含濕量為20%)用推車轉移至粗品干燥機D101中,分2次轉運。在真空度0.08MPa條件下通過粗品干燥機D101干燥4h得淡黃色針狀粗品(粗品含量99%)約230.55kg?;厥针x心母液和餾出液中的溶劑套用,回收率為90%,殘留物送至市政處理。4.第四工序-產品精制本工序為硫辛酸制備過程中第四工序,主要任務是硫辛酸粗品的精制。在工作開始前應檢查乙酸乙酯/粗品配液罐V116 是否正常運轉。在乙酸乙酯/粗品配液罐V116中,將硫辛酸粗品456.5kg和乙酸乙酯混合。通過乙酸乙酯/粗品進料泵P107,將混合液輸送至脫色反應釜R104中。向脫色反應釜R104的夾套中通入蒸汽,觀察壓力表是否有壓力指示。開啟攪拌,加熱回流2小時。將脫色產物加入到脫碳過濾器F102中,脫除其中的活性碳顆粒。將濾液引入到精制結晶槽V123中,采用冷凍鹽水將濾液緩慢冷卻至10,進行結晶操作。最后在三合一干燥器X101中經(jīng)過濾、淋洗、干燥(真空度0.08MPa)三合一操作得到含量99.5%的硫辛酸淡黃色針狀結晶216.71kg?;厥漳敢褐械囊宜嵋阴ゲ⑺椭恋谌ば蛑叙s出液受液罐V115套用,回收率為90%,殘留物送至市政處理。第五工序-粉碎與包裝本工序為硫辛酸制備過程的第五工序,主要任務是粉碎硫辛酸精品并進行包裝。在工作開始前應檢查干粉機WFG-250B、包裝機等設備是否正常運轉。在無菌操作條件下,將硫辛酸精品加入干粉機WFG-250B中粉碎,粉碎粒度為80目。經(jīng)取樣檢驗合格后,采用集抽真空、充氮氣、熱封為一體的半自動多功能包裝機械LCS-25電腦定量包裝秤,將粉碎后的精品按25kg/袋的規(guī)格內包裝,再按照25kg/桶的規(guī)格人工裝入紙板桶中,最后入庫待用。2.2.6工藝過程一覽表表2-8 硫辛酸工藝過程一覽表工藝過程操作方式操作時間/h投料量 /kg進料控制方案投料方式第一工序配液準備硫化鈉溶液用泵混合不占用單獨時間,和藥品生產同時進行純化水246.94kg;水合硫化鈉543.22kg累積流量計電磁閥泵輸送四丁基溴化銨的乙醇溶液用泵混合四丁基溴化銨44.44kg;乙醇987.68kg累積流量計電磁閥泵輸送6,8-二氯辛酸乙酯493.84kg累積流量計電磁閥泵輸送環(huán)合反應焦硫化鈉的制備攪拌蒸汽加熱1.5硫磺粉41.98kg累積流量計,電磁閥泵輸送人工輸送環(huán)合反應攪拌蒸汽加熱冷凝86,8-二氯辛酸乙酯493.84kg;硫化鈉溶液;四丁基溴化銨的乙醇溶液累積流量計,電磁閥,閥門泵輸送液位差第二工序配液準備20%氫氧化鈉溶液用泵混合不占用單獨時間,和藥品生產同時進行氫氧化鈉88.88 kg; 水355.52kg高位槽控制閥門開度液位差2mol/L鹽酸用泵混合37%鹽酸192.36kg;水967.64kg高位槽控制閥門開度液位差乙酸乙酯1234.62kg真空抽吸飽和食鹽水用泵混合氯化鈉24.68kg水68.57kg累積流量計電磁閥泵輸送水解反應減壓濃縮蒸汽加熱循環(huán)水冷凝液位差21666.45kg閥門開度控制液位差控制真空抽吸酸化液位差1.5鹽酸1160kg閥門液位差萃取攪拌2乙酸乙酯1234.61kg真空抽吸洗滌攪拌2氯化鈉 93.26kg累積流量計電磁閥泵輸送干燥過濾試劑干燥1無水硫酸鎂 24.68kg人工控制人工輸送第三工序減壓濃縮循環(huán)水冷凍鹽水冷卻21666.45kg真空抽吸結晶5934.91kg人工輸送離心2人工輸送干燥4276.66人工輸送第四工序脫色反應加熱回流攪拌4945.22kg液體真空抽吸固體電葫蘆起吊脫碳過濾攪拌0.5泵輸送結晶5916.22kg人工輸送過濾、淋洗、干燥6260.30kg人工輸送第五工序粉碎包裝216.71kg人工輸送2.2.7工藝管道及儀表流程圖(PID)圖2.1硫辛酸第一生產工序PID圖圖2.2 硫辛酸第二生產工序PID圖圖2.3 硫辛酸第三生產工序PID圖圖2.4 硫辛酸第四生產工序PID圖2.3依非韋倫2.3.1依非韋倫的生產方法依非韋倫生產以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙?;?苯胺為原料,經(jīng)加成、環(huán)合、結晶等過程制得。1. 加成反應(2.4) 表2-9 加成反應相關物料性質名稱化學分子式分子量環(huán)丙基乙炔鋰C5H5Li724-氯-2-(三氟乙?;?苯胺C8H5ClF3NO223.5生物堿A醇類物質B乙基鋅(CH3CH3)2Zn123.532-(2-胺基-5-氯苯基)-4-環(huán)丙基-1,1,1-三氟-3-丁炔-2-醇(依非偉倫中間體)C13H11ClF3NO289.62. 環(huán)合反應表2-10 環(huán)合反應相關物料性質名稱化學分子式分子量2-(2-胺基-5-氯苯基)-4-環(huán)丙基-1,1,1-三氟-3-丁炔-2-醇(依非偉倫中間體)C13H11ClF3NO289.60氯甲酸甲酯ClCOOCH394.50碳酸鈉Na2CO3105.99甲醇CH3OH32.04氯化鈉NaCl58.44碳酸氫鈉NaHCO384.01依非韋倫C14H9ClF3NO315.68(2.5)2.3.2依非韋倫的原輔料及產品規(guī)格1加成工序表2-11 加成工序原料、輔料名稱及純度要求物料名稱4-氯-2-(三氟乙?;?苯胺丙酮生物堿A醇類物質B乙基鋅環(huán)丙基乙炔鋰乙酸乙酯純化水純度要求99%99%99%99%99%99%99%符合藥典標準備注固體液體制成冰水*注:W為加成物批投料質量。下同。2環(huán)合工序表2-12 環(huán)合工序原料、輔料名稱及純度要求物料名稱加成物氯甲酸甲酯碳酸鈉無水硫酸鈉乙酸乙酯純化水純度要求中間體99%99%99%99%符合藥典標準3精制工序表2-13 精制工序原料、輔料名稱及純度要求物料名稱環(huán)合粗品乙酸乙酯活性炭純度要求中間體99%醫(yī)用級4. 產品包裝、儲存及運輸形式表2-14 產品包裝、儲存及運輸形式包裝貯存運輸內包塑料袋外包紙板桶25Kg/桶陰涼處汽車2.3.3依非韋倫的生產工藝路線1加成工序將149.3kg乙基鋅和149.38kg丙酮攪拌混合,用時約0.5小時,控制溫度為30,制得混合溶液待用;將129.46kg環(huán)丙基乙炔鋰和165.975kg丙酮攪拌混合,用時約0.5小時,控制溫度為30,制得混合溶液待用;將331.96kg 4-氯-2-(三氟乙?;?苯胺和331.95kg丙酮攪拌混合,用時約0.5小時,控制溫度為30,制得混合溶液待用。將663.90kg丙酮、23.22kg的A、159.34kg的B加入加成反應釜中,攪拌冷卻至0(約1小時),將混合溶液緩慢加入加成反應釜中約2小時。維持體系溫度28以下,再將混合溶液緩慢加入到加成反應釜中約2小時,并維持體系溫度在05,反應約1.5小時。再將混合溶液緩慢加入加成反應釜中用時約3小時,并維持體系溫度40,反應約2小時,得比容約為950kg/m3的加成液。將加成液減壓濃縮,餾出液約為加成液體積的3/4,餾出液送廠外回收處理。加入995.86kg乙酸乙酯,溶解濃縮物,再加入331.96kg冰水,控制溫度在05,淬滅反應約1小時。加入331.96kg純化水洗滌靜置分層,水相經(jīng)預處理后排至污水處理站,有機相過濾、減壓濃縮,餾出液約為上述有機相總體積的1/2。濃縮液冷卻至10以下,結晶,離心,用33.196kg乙酸乙酯淋洗,含濕量為20%的濾餅轉移至真空干燥器,在真空度0.08MPa條件下干燥,獲得含量99%的加成物。回收離心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用,回收率90%,殘留物送市政處理。加成工序收率為90%。2.環(huán)合工序將加成物加入環(huán)合釜,再加入99.588kg乙酸乙酯,攪拌溶解。加入18.2578kg氯甲酸甲酯,31.5362kg碳酸鈉溶液,控制反應溫度為35C,快速攪拌反應約6小時。用331.96kg純化水洗分層,水相再用199.176kg乙酸乙酯萃取,合并有機相,用66.392kg無水硫酸鈉干燥約4小時。過濾出硫酸鈉后,濾液經(jīng)減壓濃縮,餾出液約為上述濾液總體積的1/2。結晶、離心,用33.196kg乙酸乙酯淋洗。含濕量為20%的濾餅轉移至干燥器,在真空度0.08MPa條件下干燥,得含量99%的環(huán)合粗品?;厥针x心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用,回收率90%,殘留物送市政處理。環(huán)合工序收率為85%。3.精制工序向脫色釜中加入315.362kg乙酸乙酯、331.96kg環(huán)合粗品、49.794kg活性炭,加熱至回流5小時,脫碳過濾。 將濾液轉移至結晶釜,緩慢冷卻至5結晶。經(jīng)固液分離,用33.196kg乙酸乙酯淋洗,含濕量為20%的濾餅在真空度0.08MPa條件下干燥,得含量99.5%的依非韋倫精品?;厥站颇敢褐械囊宜嵋阴ヌ子?。精制工序收率為95%。4.粉碎包裝將所得精品粉碎,過80目篩網(wǎng)。檢驗合格后,進行機器內包、人工外包,最后入庫待用。 本工序收率為99.5%。2.3.4工藝特點1. 乙基鋅在丙酮中的溶解、環(huán)丙基乙炔鋰在丙酮中的溶解、4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺在丙酮中的溶解均在配料罐中進行,再加入高位槽中待用。生物堿A、醇類物質B在丙酮中的溶解過程亦在配液罐中進行。2. 根據(jù)各個物質的配比確定進料量。以上三種在配液罐中配制的溶液,可通過調節(jié)閥門開度以控制進料速度。3. 對進料速度有控制要求的步驟,采用高位槽方式進料,通過控制閥門開度調節(jié)加料速度。4. 對進料速度無控制要求的步驟,采用真空抽吸方式或泵輸送方式進料。5. 精制工序中過濾、淋洗、干燥在三合一干燥器中進行。6. 由于工藝過程中存在萃取環(huán)節(jié),因此在反應釜出口處設置視鏡或視盅,便于觀察并及時切換閥門。7. 采用帶夾套的反應釜,便于切換公用工程(加熱或冷卻)。8. 生產過程分為兩種操作區(qū)間精制前各車間為一般潔凈區(qū)的一般車間,精制車間以及包裝車間為符合高潔凈度要求的D級潔凈區(qū)2.3.5工藝過程詳述 1.第一工序加成反應(1)配料準備 混合液的配制:采用混合液進料泵P103將149.3kg乙基鋅和149.38kg丙酮加入混合液配料罐V103中,并采用P103將物料混合均勻。隨后,采用P103將混合液輸送至混合液高位槽V104-A/B中,待用。 混合溶液的配制:采用混合溶液進料泵P104將129.46kg環(huán)丙基乙炔鋰和165.975kg丙酮輸送至混合液配料罐V106中,采用P104將物料混合均勻后,將混合液加入混合液高位槽V107-A/B中,待用。 混合溶液的配制:采用混合液進料泵P101將331.96kg 4-氯-2-(三氟乙?;?苯胺和331.95kg丙酮加入混合液配料罐V101中,并采用P101將物料混合均勻,用時約0.5小時。隨后采用P101將混合液加入混合液高位槽V109-A/B中,待用。 丙酮、生物堿A、醇類物質B混合溶液的配制:采用丙酮/生物堿A/醇類物質B混合進料泵P102,將663.90kg丙酮、23.22kg生物堿A、159.34kg醇類物質B加入丙酮/生物堿A/醇類物質B配液罐V102中,待用。 (2)反應階段采用丙酮/生物堿A/醇類物質B進料泵P102,將丙酮/生物堿A/醇類物質B配液罐V102中的物料加入加成反應釜R101-A/B中。開啟攪拌,向加成反應釜夾套中通入循環(huán)水進行冷卻,直至釜內溫度為0,用時約1小時。利用高位槽將混合液高位槽V104-A/B中的混合溶液緩慢加入加成反應釜中,使得定量的物料可在2小時內勻速加入。向加成反應釜夾套中通入0.4MPa蒸汽,觀察壓力表是否有壓力指示,維持體系溫度28以下。將混合液配液罐V106中的混合溶液通過混合溶液進料泵P104緩慢加入到加成反應釜R101-A/B中,使得定量的物料可在2小時內勻速加入。夾套中蒸汽結束后切換為循環(huán)水,維持體系溫度為05,反應約1.5小時。再用混合液進料泵P101 將混合液高位槽V109-A/B中混合溶液緩慢加入加成反應釜R101-A/B中,使得定量的物料在3小時內勻速加入,夾套內循環(huán)水結束后切換為0.4MPa蒸汽,觀察壓力表是否有壓力指示,維持體系溫度為40,反應約2小時。反應結束后,得到比容約為950kg/m3的加成反應液。2.第二工序淬滅反應與減壓濃縮本工序為依非韋倫制備過程中第二工序,主要工作是進行淬滅反應和減壓濃縮。在工作開始前應檢查冷凝器、濃縮釜、受液槽、緩沖罐等設備可否正常運轉。采用真空抽吸方式,將上步所得加成液加入到濃縮釜R105-A/B中,將丙酮冷凝液收集到受液槽V117-A/B中,丙酮餾出液體積約為反應液體積的3/4,餾出液送廠外回收處理。通過抽真空的方式將乙酸乙酯緩沖罐V126中995.86kg乙酸乙酯打入濃縮釜R105-A/B,使?jié)饪s物溶解。隨后向濃縮釜R105-A/B中加入331.96kg冰水,控制反應液溫度為05,進行淬滅反應,用時約1小時。將442.61kg純化水加入到濃縮釜R105-A/B中,進行萃取操作。靜置分層后,水相經(jīng)預處理后送至污水處理站。采用過濾器F103對有機相進行過濾,將濾液收集至濾液收集罐V110中,采用真空抽吸方式將濾液加入到濃縮釜R105-A/B中,進行減壓濃縮操作。將餾出液收集到受液槽V117-A/B中,約為上述有機相總體積的1/2。通過濃縮釜冷卻器E102-A/B將濃縮液冷卻至10以下。3.第三工序結晶、離心、干燥本工序為依非韋倫制備過程中第三工序,主要工作是進行結晶,離心,干燥。在工作開始前應檢查結晶槽、離心機、干燥機等設備可否正常運轉。濃縮液利用液位差自然流入中間產品結晶槽V124中進行結晶操作,再采用人工方式結晶產物加入中間產品離心機S102中離心。采用33.196kg乙酸乙酯淋洗,將濾餅(含濕量為20%)轉移至中間產品干燥機D102中,在真空度0.08MPa條件下進行干燥操作,得到含量99%的加成物。回收離心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用,回收率90%。殘留物送市政處理。4.第四工序環(huán)合反應與萃取分離本工序為依非韋倫制備過程的第四工序,主要進行環(huán)合反應和萃取。在工作開始前應檢查泵、環(huán)合釜、緩沖罐、過濾器、干燥機等設備可否正常運轉。采用人工方式將加成物加入到環(huán)合反應釜R102-A/B中,再用乙酸乙酯/氯甲酸甲酯進料泵P108將乙酸乙酯/氯甲酸甲酯配液罐V108中的315.36kg乙酸乙酯、243.44kg氯甲酸甲酯加入到環(huán)合反應釜R102-A/B中,攪拌。通過碳酸鈉進料泵P106將碳酸鈉緩沖罐V111中420.48kg碳酸鈉溶液加入環(huán)合反應釜R102-A/B中,攪拌。在環(huán)合反應釜夾套中通入0.4MPa蒸汽,檢查壓力表是否有壓力指示。控制反應溫度為35C,快速攪拌,反應時間約6小時。分別將反應釜中水相和有機相送至水相收集罐V113和有機相收集罐V114中,用有機相循環(huán)進料泵P110將水打至R102-B中進行萃取。用泵P109將有機相收集罐中的物料打入R102-B中干燥,干燥后含有硫酸鈉的物料送入到1#過濾器F101中過濾出硫酸鈉,濾液收集至V119的收集罐中。5.第五工序減壓濃縮,結晶,離心,干燥本工序為依非韋倫制備過程中第五工序,主要工作是減壓濃縮,結晶,離心,干燥。在工作開始前應檢查濃縮釜、冷凝器、受液槽、結晶槽、離心機、干燥機等設備可否正常運轉。第四工序所得濾液通過抽真空的方式送入到濃縮釜R103中,乙酸乙酯氣體通過減壓濃縮釜上通有循環(huán)水的濃縮釜冷凝器E103冷凝成液體乙酸乙酯流入乙酸乙酯受液槽V115,餾出液約為反應液體積的1/2。將上述餾出液在粗品結晶槽V122中進行結晶,在中間產品離心機S101中離心,用44.26kg乙酸乙酯淋洗,然后將含濕量為20%的濾餅轉移至粗品干燥機D101中,在真空度0.08MPa條件下干燥,得到含量99%的環(huán)合粗品?;厥针x心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用,回收率90%。殘留物送市政處理。6. 第六工序產品精制本工序為依非韋倫制備過程中第六工序,主要工作是依非韋倫精品制備。在工作開始前應檢查脫色釜、冷凝器、過濾機、收集罐、結晶槽、三合一干燥器等設備是否正常運轉。從乙酸乙酯、粗品V116配液罐中通過乙酸乙酯、粗品進料泵P107向脫色釜R104中加入840.959kg乙酸乙酯,再加人331.96kg環(huán)合粗品、49.794kg活性炭。脫色釜夾套中通入0.4MPa蒸汽使釜內液體汽化,氣體經(jīng)過釜上通有循環(huán)水的回流冷凝器E104回流到脫色釜中,回流5小時。反應結束后,通過2#過濾器F102進行脫碳過濾,將濾渣碳回收待處理,將濾液轉移至濾液收集罐V118中,利用位差將收集罐中濾液流入精制結晶槽V123中,緩慢冷卻至5結晶,將結晶產物經(jīng)三合一干燥器X101,干燥條件為真空度0.08MPa以下,得到含量99.5%的依非韋倫精品?;厥站颇?/div>
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