化學藥品藥學研究的技術(shù)要求及常見問題分析.ppt
《化學藥品藥學研究的技術(shù)要求及常見問題分析.ppt》由會員分享,可在線閱讀,更多相關(guān)《化學藥品藥學研究的技術(shù)要求及常見問題分析.ppt(69頁珍藏版)》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。
國家食品藥品監(jiān)督局藥品審評中心原副主任 研究員孔英梅 化學藥品藥學研究的技術(shù)要求及常見問題分析 1 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品 2 改變給藥途徑尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑 3 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品 4 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根 堿基 或者金屬元素 但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 5 改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型 但不改變給藥途徑的制劑 6 已有國家藥品標準的原料藥或者制劑 注冊分類 幻燈片1 注冊分類及申報資料項目要求 幻燈片1 1 5的要求國產(chǎn)原料藥 1 原料藥生產(chǎn)企業(yè)的 營業(yè)執(zhí)照 2 藥品生產(chǎn)許可證 3 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 認證證書 4 銷售發(fā)票 5 檢驗報告書 6 藥品標準等 進口原料藥 1 進口藥品注冊證 或者 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證 2 口岸藥品檢驗所檢驗報告書 3 藥品標準等 幻燈片1 2 No 8原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料 制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料 No 9確證化學結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料 No 10質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料 No 14藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料 幻燈片2 No 8原料藥生產(chǎn)工藝1 工藝路線有依據(jù) 2 操作步驟要具體 3 注意對中試工藝的研究 幻燈片3 工藝路線有依據(jù)1 創(chuàng)制的 說明設計的依據(jù)和原理 2 仿制的 提供幾種不同的文獻路線 分析比較各路線的優(yōu)缺點 說明不采用路線的原因 詳述采用路線的理由 注意 有無改進 如有改進 詳述如何改進 改進依據(jù) 幻燈片3 1 操作步驟要具體1 合成流程圖 2 每步操作的文字說明 參數(shù)范圍 收率 3 詳述末步反應及原料藥的分離純化過程 4 提供實際操作的一個實例 幻燈片3 2 每一步操作的文字說明1 反應所用典型設備 2 反應物 起始原料 中間體 3 采用的溶劑 催化劑或試劑名稱及其數(shù)量 4 反應條件 如 反應溫度 時間 壓力 PH等 5 各步反應終點的控制措施 6 混合及分離過程 7 起始原料及中間體可能純化過程 8 收率范圍 粗品 純品 純品重量和百分比 幻燈片3 2 1 No 8制劑的處方和工藝1 完整的處方及依據(jù) 臨床需要 原料藥理化特性2 詳細的處方篩選過程3 工藝流程圖4 輔料的來源及質(zhì)量標準5 合理詳細制備工藝 尤其是中試生產(chǎn)規(guī)模工藝 幻燈片4 制劑處方依據(jù)1 臨床需要 急癥用藥 硝酸甘油口含片 長期用藥 糖尿病患者服用控釋片 老年用藥 兒童用藥2 原料藥本身的理化特點 穩(wěn)定性情況 幻燈片4 1 詳細的處方篩選1 主藥與輔料的相互作用研究 2 包裝材料對主藥和輔料的影響 3 篩選方法的建立 優(yōu)選法 拉丁方設計法 平行比較法4 選擇輔料的作用 選定輔料的依據(jù) 數(shù)量確定 不同輔料 同種作用的輔料 5 評價指標 考察項目 據(jù)劑型特點而確定 基本性能評價 穩(wěn)定性評價 影響因素試驗 幻燈片4 2 制劑輔料的要求 藥監(jiān)注函568號文 1 國家標準 中國藥典 部頒 2 進口輔料附進口許可證 質(zhì)量標準及口岸檢驗報告3 習用輔料 提供依據(jù)并制訂相應的質(zhì)量標準4 特殊需要 用量較小輔料 指國外藥典上收載 國外制劑上使用過的輔料 提供依據(jù) 質(zhì)量標準和檢驗結(jié)果 5 食品添加劑 提供依據(jù) 質(zhì)量標準 6 國內(nèi)外未使用過輔料 按新輔料與制劑同時申報 幻燈片4 2 1 制劑中試生產(chǎn)規(guī)模1 基于小試制劑處方和制備工藝 儀器設備和操作流程 2 放大試驗 盡量與大生產(chǎn)接近 至少以10000為計 3 連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評定 4 自檢和省級藥檢所復核后可用于臨床研究 幻燈片4 3 在No 8原料藥申報資料中存在的問題1 缺少中間體的質(zhì)控方法及指標 亦無文獻參考數(shù)據(jù) 尤其是分子結(jié)構(gòu)中 有多個手性碳的立體異構(gòu)體 2 關(guān)鍵 外購 中間體無可靠質(zhì)量標準 3 無反應終點控制的方法 4 三廢處理簡單 實例分析存在的問題 幻燈片5 在No 8制劑申報資料中存在問題1 輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用 2 設計處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì) 3 缺少所研制劑型特點評價 4 制劑工藝不合理 5 缺少中試放大試驗考察 實例分析存在問題 幻燈片6 No 9確證化學結(jié)構(gòu)或組份1 測試樣品的要求 純度 99 按申報生產(chǎn)工藝所制訂 2 對照品的要求 合法的來源證明 批號 純度 包括提取 精制方法 3 測試的方法 元素分析 IR UV NMR MS 單晶X 射線衍射 熱分析 差熱 熱重 4 選擇結(jié)構(gòu)確證方法 據(jù)樣品特點 區(qū)別對待5 解析要全面 分析須正確 幻燈片7 元素分析要求1 詳細說明使用儀器 測試方法及條件 尤其測試樣品的預處理方法條件 2 除氧外 其余各元素均應測定 除C H N外 其他元素測定采用的方法和條件 3 同一樣品測定兩次 實驗數(shù)據(jù)同時列出 不可取平均值 4 列出計算理論值所依據(jù)的分子式 包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑 5 不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素分析 幻燈片7 1 紅外吸收光譜 IR 分析要求1 對儀器的波數(shù)和分辨率進行校正 附校正圖 2 供試品制備 溴化鉀壓片法 氯化鉀壓片法 糊法 避免晶型發(fā)生變化 3 制圖要求 基線控制在90 透光率以上 最強吸收峰在10 透光率以下 不得截止 4 解析 歸屬 每一官能團的特征譜及相關(guān)譜帶 有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析 注意合成過程中特定基團的變化 如酯化 成鹽等 說明相對應的特征譜帶的改變 幻燈片7 2 紫外 可見吸收光譜 UV VIS 分析要求1 按中國藥典規(guī)定進行波長校正 并報告測定數(shù)據(jù) 2 供試品制備 盡量采用易溶中性溶劑 發(fā)色團上存在酸性或堿性基因 化合物可增加0 1NHCL 0 1NNaOH的水溶液以觀察吸收帶移動情況 幻燈片7 3 3 制圖要求 錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰 不得遺漏 不得截止 最強吸收度不得高于1 0 必要時可分段以不同濃度試樣溶液錄制圖譜 4 精確計算摩爾吸收系數(shù) 5 對主要吸收譜帶進行歸屬 如K帶 R帶 E帶 B帶等 紫外 可見吸收光譜 UV VIS 分析要求 幻燈片7 3 續(xù) 核磁共振譜 NMR 分析要求1 儀器要求 200MH2以上高分辨率NMR儀 2 儀器型號 規(guī)格 溶劑 內(nèi)標等測試條件清楚并說明 3 除 譜和13C譜外 如分子中含F(xiàn) P等應提供相應的19F 31P譜 如分子中含活潑氫 應提供氘交換的 譜 幻燈片7 4 4 對復雜化合物 13C譜不能對H C原子明確歸屬時 須進行 譜中各種去偶譜 H HCOSY相關(guān)譜 Dept譜H Ccosy譜 以達合理明確對全部H C原子的解析歸屬 5 解析中所得數(shù)據(jù)應按規(guī)定列表 對多重性明確的質(zhì)子 應計算并列出相應偶合常數(shù) 如有文獻數(shù)據(jù)一并比較 6 結(jié)構(gòu)式中每一個C H均應標明序號 核磁共振譜 NMR 分析要求 幻燈片7 4 續(xù) 質(zhì)譜 MS 分析要求1 盡量獲得分子離子峰 當EI法未出現(xiàn)分子離子峰時 可試用其他電離流 如CI FAB FD ESI LD等 2 所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表 并對重要的碎片離子峰的產(chǎn)生進行解釋 提供離子裂解圖 3 對高熔點化合物必要時可采用衍生物化以增加揮發(fā)性 鹽類化合物難獲得分子離子峰 可對相應的有機酸 游離堿進行質(zhì)譜 4 高分辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有力的依據(jù) 幻燈片7 5 單晶X 射線衍射 SXRD 1 測試儀器 單晶X射線四園衍射儀 國際通用 單晶X射線面探儀 國際通用 2 測定波長 CuKa 絕對構(gòu)型測定必用 MoKa3 衍射的Q角范圍 不低于57 CuKa 24 MoKa 幻燈片7 6 4 解析要求 晶體學參數(shù) 結(jié)構(gòu)測定 軟件名 方法 可靠性因子 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 結(jié)構(gòu)圖 分子相對構(gòu)型圖手性化合物的絕對構(gòu)型圖分子立體結(jié)構(gòu)投影圖體視圖晶胞內(nèi)分子排列圖溶劑分子 結(jié)晶水 溶劑 分布圖 單晶X 射線衍射 SXRD 幻燈片7 6 續(xù) 差熱分析 DSC 1 儀器型號參數(shù)設定值 升溫速度 樣品重量 掃描溫度范圍 2 提供完整的差熱分析曲線圖 縱坐標為熱流率 dp dt 橫坐標為溫度 氣體 一般為氮氣流速 40ml min3 多晶型樣品必須進行差熱分析 對固態(tài)樣品做差熱分析以確證其熔點 結(jié)晶水 結(jié)晶溶劑等 幻燈片7 7 熱重分析 TG 1 儀器型號 參數(shù)設定值 升溫速度 樣品重量 溫度范圍 2 固體樣品應作熱重分析 以確證是否含結(jié)晶水 吸附水和結(jié)晶溶劑等 3 供試品與對照品應在同一儀器和相同條件下測定 4 提供完整熱分析曲線圖縱坐標為重量 mg 或重量百分數(shù)橫坐標為溫度 0C 氣體 一般為氮氣流速 40ml min5 在提供完整的熱失重圖譜中 說明吸附水 結(jié)晶水 結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù) 如熱重起始溫度 終止溫度和熱失重量等 幻燈片7 8 結(jié)構(gòu)確證綜合解析綜合利用解析元素分析 波譜數(shù)據(jù)和其它理化分析數(shù)據(jù) 確證化合物的結(jié)構(gòu)及構(gòu)型 各種波譜和理化分析各自特點解決分子結(jié)構(gòu) 和構(gòu)型 中某一個或某一部分問題 各種方法的總和和綜合解決有關(guān)分子結(jié)構(gòu) 和構(gòu)型 的全部問題 清楚確證分子結(jié)構(gòu) 和構(gòu)型 不存在任何的疑問 幻燈片7 9 在No 9結(jié)構(gòu)確證申報資料中存在問題 確證用樣品無來源 無純度 測試條件差 儀器分辨率低 復雜分子中C H歸屬不全 與分子結(jié)構(gòu)吻合不上 測試結(jié)果無對照品對照 亦無文獻依據(jù) 自圓其說 亦無說清楚 結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異?,F(xiàn)象 缺乏分析 無專業(yè)人員合理綜合解析 甚至錯誤解析 對存在多晶型 立體異構(gòu)體化合物無深入細致研究 實例分析存在的問題 幻燈片8 No10和No11質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標準建立按現(xiàn)行版中國藥典質(zhì)量標準格式規(guī)范進行主要研究項目 性狀 鑒別 檢查 含量測定 幻燈片9 原料藥質(zhì)量標準項目1 藥品名8 含量測定2 有機藥物結(jié)構(gòu)式9 類別3 分子式分子量10 劑量4 來源11 注意事項5 性狀12 貯存6 鑒別13 制劑7 檢查14 檢驗用對照品 幻燈片9 1 制劑質(zhì)量標準項目1 藥品名 加酸 堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測定或規(guī)格項的表示而定 2 來源與含量限度3 處方以1000計4 制法5 性狀6 鑒別7 檢查8 含量測定9 類別10 規(guī)格11 貯存12 檢驗用對照品 幻燈片9 2 性狀 藥物特性和質(zhì)量的表征1 外觀 色澤 嗅 味 結(jié)晶形狀 一般穩(wěn)定性情況2 溶解度 采用藥典凡例中分等級方式 溶劑可采用極性不同與工藝相關(guān)的 尤其精制溶劑 3 物理常數(shù) 熔點 范圍3 4 熔矩 2 比旋度 光學活性化合物的固有特性及純度 注意 溫度 濃度對測定影響 藥典規(guī)定 200C 589um吸收系數(shù) 其它 液體藥物 凝點 沸程 相對密度 折光率 粘度等 脂肪或脂肪油等 碘值 酸值 皂化值 羥值等 幻燈片9 3 鑒別 藥物的真?zhèn)味ㄐ? 化學方法 選擇功能團的專屬的化學反應 如 顯色反應 沉淀反應 鹽類的離子反應 或制備衍生物 采用衍生物的特征 2 色譜法 GC和HPLC法 TR值 如 氧氟沙星與左氧氟沙星 TLC Rf值或顏色 如 大環(huán)丙酯類11種抗生素的分離 幻燈片9 4 鑒別 藥物的真?zhèn)味ㄐ?3 光譜法 IR 首選 藥品紅外光譜集標準 原料藥 對照品標準圖 UV法 若專屬性較差時 可采用二個特定波長的吸收比值提高專屬性如 Vb2在267 375 444nm有吸收A375nm A267nm 0 31 0 33A444nm A267nm 0 36 0 39 幻燈片9 4 續(xù) 原料藥質(zhì)標中檢查項 基于有效性 安全性 純度三方面設置 1 無機雜質(zhì) 鹵化物 無機鹽 重金屬 砷鹽 熾灼殘渣 藥典規(guī)定方法 限度 2 有機雜質(zhì) 有關(guān)物質(zhì) 起始原料 中間體 降解物 異構(gòu)體 聚合物 副反應產(chǎn)物等 通常采用色譜法進行半定量或定量 3 殘留溶劑 按1CH分類規(guī)定4 異構(gòu)體 立體異構(gòu)體 光學異構(gòu)體5 無效晶型 多晶型物質(zhì)可用溶點 紅外吸收光譜 X 射線粉末衍射 熱分析等方法控制 6 粒度 難溶性固體制劑和混懸劑 幻燈片9 5 原料藥質(zhì)標中檢查項 7 溶液的顏色 澄清度 溶液的PH值 原料藥固有性質(zhì) 8 干燥失重與水分 注意含結(jié)晶水的藥品水份應有高低限 遇熱易變色或分解 藥品采用卡爾一費休氏水分測定法或減壓干燥法 9 據(jù)研究品種情況 以及工藝和貯藏過程發(fā)生變化 有針對性地設置檢查項目 如 含氟化合物中檢查含氟量 聚合物中檢查平均分子量 甲丙氨脂中檢查氰化物 維生素E中檢查生育酚 鹽酸去氧腎上腺素中檢查酮體等等 10 抗生素類或供注射用原料藥 檢查異常毒性 熱源降壓物質(zhì) 無菌等等 幻燈片9 5 續(xù) 制劑質(zhì)標中的檢查項1 含量均勻度口服固體制劑規(guī)格量小于10mg 主藥含量5 以下 安全范圍小的 2 溶出度 崩解度 釋放度 3 有關(guān)物質(zhì)4 PH值5 不溶性微粒 100ml以上注射液 6 異常毒性 過敏試驗 降壓物質(zhì) 熱源或細菌內(nèi)毒素等 均按中國藥典附錄規(guī)定 7 微生物限度檢查8 有機溶劑殘留量 制劑工藝中采用有毒溶劑應檢查 幻燈片9 5 1 檢查項中主要關(guān)鍵問題之一有關(guān)物質(zhì)檢查 包括異構(gòu)體檢查 1 通常采用HPLC法 藥典要求系統(tǒng)適用性試驗2 檢查方法注意 專屬性 靈敏度專屬性研究 設法獲得已知雜質(zhì)作對照 可在原料藥中加入適量 證明能達分離 如 BP美洛昔康 不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì) 則可用含雜質(zhì)的樣品 未精制或粗品 進行試驗 證明能達分離 原料藥經(jīng)光照 高溫 高濕等影響或經(jīng)酸堿加熱 分解 氧化后的樣品進行試驗 證明能達分離 幻燈片9 5 2 檢查項中主要關(guān)鍵問題之一有關(guān)物質(zhì)檢查 包括異構(gòu)體檢查 檢測限 靈敏度 測定 一般為相當峰高三倍于基線噪音時注入的供試品量雜質(zhì)測定方法 雜質(zhì)對照品法 外標法 加校正因子自身對照法 不加校正因子自身對照法 歸一化法 幻燈片9 5 2 續(xù) 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學研究專屬性研究中存在問題 1 破壞條件太劇烈 主藥峰太低 提供的色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好 甚至主峰消失 失去破壞性試驗意義 一般樣品含量控制在80 90 范圍 歸一化法 主成份含量占絕大部分 已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn)物與樣品長期放置的降解情況較接近 此情況下 分離度 專屬性 要求更具有實際意義 因此具體品種具體模索 初步試驗了解樣品對影響的因素 酸 堿 氧化等條件基本穩(wěn)定情況后 進一步調(diào)整破壞試驗條件 以充分反映出樣品的分離的結(jié)果 幻燈片9 5 2 1 2 遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗 如 影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解 但專屬性研究中 未進行必要進一步研究 檢查方法的可行性就存在問題 3 缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生的雜質(zhì)干擾 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學研究 專屬性研究中存在問題 幻燈片9 5 2 1 續(xù) 有關(guān)物質(zhì)方法學研究靈敏度測定中常見的問題 方法定量限高于規(guī)定的限度如 某沙星類藥物異構(gòu)體檢查中 最小檢出限0 25 折算成定量限0 75 而規(guī)定的異構(gòu)體限度為0 5 又如 某頭孢類藥物 最小檢出量0 3 g 按進樣量10mg ml進樣1ul 折算成最小檢出限為3 而在質(zhì)標中限度要求為0 5 幻燈片9 5 2 2 檢查項中關(guān)鍵問題之二 殘留溶劑檢查1 方法測定要求同有關(guān)物質(zhì)定量要求 GC 外標法 2 方法學研究注意專屬性 靈敏度 準確性 重現(xiàn)性 線性 幻燈片9 5 3 3 據(jù)ICH指導原則又基于國情 對于苯 四氯化碳 1 2 二氯乙烷 1 1 二氯乙烯 1 1 1三氯乙烷此5種一類溶劑應避免使用 若在申報生產(chǎn)時仍無法避免 則用可靠的測定方法訂入質(zhì)標中進行控制 對于氯仿 甲醇等27種二類溶劑 臨床研究期間進行檢測積累數(shù)據(jù) 報生產(chǎn)時將后三步反應中使用此類的溶劑訂入質(zhì)量標準進行控制 對于乙醇 丙酮 乙醚 乙酸乙酯等三類溶劑在a 終產(chǎn)品的重結(jié)晶 b 臨床服用劑量大 長期服用 c 靜脈注射劑在申報生產(chǎn)時酌情訂入質(zhì)量標準中 檢查項中關(guān)鍵問題之二 殘留溶劑檢查 幻燈片9 5 3 續(xù) 檢查項中關(guān)鍵問題之三 晶型檢查目的 1 保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理化學性質(zhì)的穩(wěn)定性 2 提高藥物的生物利用度 增強治療效果 3 保證每批生產(chǎn)藥物間等效性 4 改善藥物粉末的壓片性能5 防止藥物在制備或貯存過程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而影響產(chǎn)品的質(zhì)量 方法 熔點 IR 粉未X 射線衍射 熱分析 偏光顯微鏡 電鏡 幻燈片9 5 4 檢查項中關(guān)鍵問題之三 晶型檢查 1 已上市產(chǎn)品標準或文獻明確某種晶型 仿制時晶型應保持一致 同時研究其控制方法 訂入質(zhì)量標準中 如 那格列奈 對 晶型用粉末 X 射線衍射時 進行控制 吲哚美辛存在 和 三種晶型 其中 和 兩種晶型溶解度 速率不同 而 晶型不穩(wěn)定易轉(zhuǎn)為 和 晶型 晶型毒性大于 晶型 故選 晶型做藥用 USP采用粉末X 射線衍射法控制該晶型 要求與標準圖譜一致 中國藥典尚未規(guī)定 注意 幻燈片9 5 4 續(xù)1 甲苯咪唑在A B C三種晶型中 C型為有效型 A型為無效型 B型尚未證明 不同晶型可相互轉(zhuǎn)化 IR 粉末 X 射線衍射圖及熱分析圖均有明顯的差異 國內(nèi)產(chǎn)品為C晶型 但其中存在混晶 主要為A晶型 中國藥典采用IR方法控制A晶型不得過10 即用基線法求出 供試品中混晶A型在640cm 1波數(shù)處校正吸收度與C晶型在662cm 1波數(shù)處校正吸收度的比值 不得大于含A晶型為10 的對照品在相同條件下測定的比值 檢查項中關(guān)鍵問題之三 晶型檢查 幻燈片9 5 4 續(xù)2 2 無文獻報導 若為難溶性口服固體制劑或混懸液等 應在工藝及質(zhì)控上保證自制品晶型一致性 據(jù)臨床研究結(jié)果 評價該晶型是否可行 3 無效晶型的控制應注意儀器校正 測試品與對照品測定條件的一致性 以減少誤差 4 均一液體制劑用原料藥可不檢查晶型 注意 幻燈片9 5 4 續(xù)3 檢查項中關(guān)鍵問題之三 晶型檢查 檢查項中關(guān)鍵問題之四 溶出度檢查溶出度試驗是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗 1 試驗 轉(zhuǎn)籃法 漿法 小杯法 小規(guī)格 一杯中置1片 溫度 37 0 5 轉(zhuǎn)速 一般100或50rpm介質(zhì) 應以水 稀鹽酸 0 001 0 1mol L 磷酸鹽緩沖液 PH值3 8 為主 盡可能不加或少加分散助溶劑 或有機溶劑 如加應有詳細的篩選資料 溶出 釋放介質(zhì)的體積應符合漏槽條件 幻燈片9 5 5 2 取同一批樣品測定6片的溶出 釋放曲線 以考察溶出 釋放的均一性 至少三批以上樣品的溶出 釋放曲線 以考察批間溶出 釋放的重現(xiàn)性 如是仿制藥 應與被仿制制劑進行溶出 釋放均一性試驗 并比較每個時間點的溶出度數(shù)據(jù)和RSD值 必要時應在不同PH值介質(zhì)中比較 幻燈片9 5 5 1 檢查項中關(guān)鍵問題之四 溶出度檢查 3 溶出或釋放限度規(guī)定 應根據(jù)溶出曲線 樣品實測結(jié)果 并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果 制訂合理的限度 中國藥典規(guī)定如下 溶出度 常釋制劑 一般45 時溶出量應為標示量的70 檢查項中關(guān)鍵問題之四 溶出度檢查 幻燈片9 5 5 2 檢查項中關(guān)鍵問題之四 溶出度檢查 幻燈片9 5 5 2 續(xù)1 釋放度 緩控釋制劑 時間點和釋放度范圍的選擇應能反映制劑的釋放速度和程度特征 釋藥全過程的時間不應低于給藥的間隔時間 且累積釋放率要求達到90 以上 必要時可根據(jù)生物利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究結(jié)果在申報生產(chǎn)時做適當修改 至少三個點 0 5 2小時 不得過30 考察有否突釋 中間點 約50 確定釋藥特性 最后點 大于75 考察釋藥是否完全 腸溶制劑 胃酸中釋放小于10 PH值6 8磷酸緩沖液 或7 5 8 0磷酸緩沖液 結(jié)腸定位制劑 中大部分或全部溶出 4 溶出量測定方法 一般UV法 HPLC 顯色法 如紅霉素衍生物制劑 硫酸顯色法 多肽類 茚三酮顯色法 應進行方法學研究 線性 回收率 溶液穩(wěn)定性 膠囊劑應考察空膠殼的干擾 檢查項中關(guān)鍵問題之四 溶出度檢查 幻燈片9 5 5 2 續(xù)2 含量測定1 首選容量分析法 供試品符合滴定精度要求滴定終點明確空白試驗校正盡量采用中國藥典收載試劑 試液等 2 紫外分光度對照品法 特征吸收波長明確 E值 100 對照品嚴格標準 3 HPLC法或GC法 高純度對照品色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗4 申報資料注意 代表性圖譜顯示專屬性 表明各成份峰及分離度 測定線性 至少5份樣品附回歸方程和回歸曲線 制劑注意輔料的干擾 幻燈片10 質(zhì)量標準的制訂質(zhì)量標準是經(jīng)質(zhì)量研究后 藥學系統(tǒng)評價基礎上的高度概括 是新藥研究的一顆閃亮結(jié)晶 新藥質(zhì)量標準 1 臨床研究用2 生產(chǎn)用3 轉(zhuǎn)為正式的藥品質(zhì)量標準 幻燈片11 質(zhì)量標準的制訂 新藥質(zhì)量標準制訂原則 1 確保質(zhì)量可控性 檢測項目的設定應有針對性 全面性 考慮生產(chǎn) 流通 使用各環(huán)節(jié)的影響因素 如 制劑中的有關(guān)物質(zhì)問題單一光學活性異構(gòu)體鑒別 手性柱 2 檢測方法的確定 應基于準確 靈敏 簡便 快速原則 應有方法學驗證 3 限度的確定 在保證安全 有效的前提下 結(jié)合實際 寬嚴適度 保證藥品在生產(chǎn) 流通 使用中所必須達到的基本要求 幻燈片11 續(xù) 質(zhì)量標準制訂注意問題1 按中國藥典的格式及使用術(shù)語進行規(guī)范化書寫 2 應提供對照品的來源及質(zhì)量標準 如對照品自制 應由初審藥檢部門復核并制訂質(zhì)量標準 3 對于采用市售口服或局部用的原料藥研究注射劑和眼用制劑 均應考慮將該原料藥標準提高 增設雜質(zhì)檢測項目 如 有機溶劑 提高雜質(zhì)限度 并提供精制方法 供注射用原料藥標準應附在制劑標準之后 4 標準的逐步完善 質(zhì)量標準是一個動態(tài)的過程 在不斷的試驗與數(shù)據(jù)的積累基礎上 不斷地進行完善 提高 幻燈片11 1 質(zhì)量標準的起草說明1 起草說明是質(zhì)量標準的注釋 2 密切結(jié)合質(zhì)量研究的結(jié)果 3 結(jié)合生產(chǎn)樣品的實測情況 4 穩(wěn)定性考察結(jié)果 制訂項目和限度注意參照中國藥典格式 語言精練 到位 質(zhì)量標準三期的側(cè)重點 一期保證安全二期保證安全 有效三期安全有效 穩(wěn)定 可控 幻燈片11 2 穩(wěn)定性研究目的 原料藥和制劑在溫度 濕度 光照等的影響條件下 隨時間變化的規(guī)律 為藥品的生產(chǎn) 包裝 貯存 運輸條件提供依據(jù) 同時確定藥品的有效期 方法 影響因素試驗 加速試驗長期穩(wěn)定性試驗 幻燈片12 幻燈片12 1 穩(wěn)定性研究中注意問題1 制劑影響因素試驗歸入資料8中 因存在輔料 工藝的影響 試驗目的是評價處方與工藝 劑型選擇的合理性 指導包裝 貯存條件的選擇 指導加速及長期試驗條件的選擇 考察對包裝條件露置與否 靈活處理 2 當劑型在接近或超過40 時 本身即被破壞 如栓劑 某些乳劑 混懸劑 可直接選30 2 60 5 RH進行加速試驗 對于半透性包裝的制劑 可選用20 2 RH 3 注意影響因素之間的交叉影響 如光照時熱 濕的影響 加熱時濕的影響 4 申報臨床研究時 加速及長期試驗應有6個月的試驗結(jié)果 申報生產(chǎn)時 長期試驗應有12個月的試驗結(jié)果 幻燈片12 2 穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法1 物理穩(wěn)定性 片劑硬度 崩解度改變 包衣脫落 混懸劑粒度的改變 乳劑分層 2 微生物穩(wěn)定性 由細菌 霉菌等微生物使藥品變質(zhì)而引起穩(wěn)定性改變 霉變 腐敗變質(zhì) 滅菌工藝不當 防腐 抑菌劑不合適 幻燈片12 3 3 化學穩(wěn)定性 氧化 水解 光解未除盡殘留溶劑作用 如醇類溶劑與羧酸類藥物發(fā)生酯化反應 穩(wěn)定性試驗的考察項目應以該品的質(zhì)量研究中考察的項目為基礎 針對各品種性質(zhì)特點而設立 既全面又有針對性 如 小規(guī)格制劑的含量均一性可不考察 乳膏分層及均勻性應考察 藥物及輔料溶解性較差 應考察低溫時性狀的變化及如何解決的方法 低溫保存液體制劑 模擬實際使用反復凍融試驗 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的測定方法應與質(zhì)量研究中 質(zhì)量標準中 確定的方法一致 如 質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)檢查為HPLC自身對照法 而穩(wěn)定性研究中 則用面積歸一化法 那么需要二者相關(guān)性考察的依據(jù) 若結(jié)果相關(guān) 相當 則可采用簡便的面積歸一化法 穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法 幻燈片12 3 續(xù) 穩(wěn)定性試驗結(jié)果與結(jié)論1 數(shù)據(jù)列表 有關(guān)物質(zhì)應有具體數(shù)據(jù) 并說明降解產(chǎn)物斑點數(shù)目變化情況 2 附一切有關(guān)圖譜 如含測 有關(guān)物質(zhì)測定 圖譜上應有峰面積積分數(shù)據(jù) 幻燈片12 4 3 經(jīng)數(shù)據(jù)及圖譜分析 得出合理的結(jié)論 指導合理的包裝 貯藏條件 確定有效期 注意積極分析試驗結(jié)果 如 有關(guān)物質(zhì)與含量不吻合 是方法問題還是雜質(zhì)溶解性發(fā)生變化 是否與雜質(zhì)特性有關(guān) 如 雙氯芬酸二乙胺60 時 含量下降10 有關(guān)物質(zhì)不變 經(jīng)分析所采用的TLC法不合理 操作中二乙胺不斷揮發(fā) 建議采用HPLC法 如 原料藥不穩(wěn)定 有無晶型問題或鹽基選擇不當 制劑不穩(wěn)定應考慮處方與工藝 或劑型本身的合理性 如易水解藥物工藝中有否避水 干燥溫度是否合適 遇光分解藥物應考慮包衣 不宜選擇液體制劑等等 穩(wěn)定性試驗結(jié)果與結(jié)論 幻燈片12 4 續(xù) 參考書目1 現(xiàn)行版中國藥典 USP BP EP JP2 國家藥品標準工作手冊3 化學藥品原料藥制備工藝指導原則4 化學藥品結(jié)構(gòu)確證研究指導原則5 化學藥品原料藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標準指導原則6 化學藥品制劑處方和制備工藝研究指導原則7 化學藥品制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制定指導原則8 化學藥品穩(wěn)定性研究指導原則9 溶出 釋放 度試驗指導原則10 ICH有關(guān)質(zhì)量研究的要求 幻燈片13 謝謝大家- 1.請仔細閱讀文檔,確保文檔完整性,對于不預覽、不比對內(nèi)容而直接下載帶來的問題本站不予受理。
- 2.下載的文檔,不會出現(xiàn)我們的網(wǎng)址水印。
- 3、該文檔所得收入(下載+內(nèi)容+預覽)歸上傳者、原創(chuàng)作者;如果您是本文檔原作者,請點此認領(lǐng)!既往收益都歸您。
下載文檔到電腦,查找使用更方便
14.9 積分
下載 |
- 配套講稿:
如PPT文件的首頁顯示word圖標,表示該PPT已包含配套word講稿。雙擊word圖標可打開word文檔。
- 特殊限制:
部分文檔作品中含有的國旗、國徽等圖片,僅作為作品整體效果示例展示,禁止商用。設計者僅對作品中獨創(chuàng)性部分享有著作權(quán)。
- 關(guān) 鍵 詞:
- 化學藥品 藥學 研究 技術(shù) 要求 常見問題 分析
鏈接地址:http://www.szxfmmzy.com/p-5364336.html